吳 娟

·論著·

孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、免疫功能及炎性因子的影響研究

吳 娟

肺疾病，慢性阻塞性；免疫調(diào)節(jié)；炎癥趨化因子類；孟魯斯特；噻托溴銨

吳娟.孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、免疫功能及炎性因子的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(12)：49-54.[www.syxnf.net]

WU J.Influence of montelukast combined with tiotropium bromide on pulmonary function，immune function and inflammatory cytokines of patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(12)：49-54.

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于老年人；COPD發(fā)病率、病死率均較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全[1-2]。COPD本質(zhì)上是氣道、肺實質(zhì)和肺血管慢性炎性反應(yīng)，臨床以抗炎治療為主。吸入性糖皮質(zhì)激素是治療COPD的常用抗炎藥物，但易導(dǎo)致口腔真菌感染及肺炎等[3]。阮軍等[4]研究表明，支氣管擴(kuò)張劑可選擇性激動支氣管平滑肌上的β2受體而松弛平滑肌，繼而緩解支氣管痙攣及咳嗽、哮喘癥狀，但其整體治療效果并不十分理想。有研究表明，孟魯司特對半胱氨酰白三烯受體1(CysLT1)有高度的親和性和選擇性，可抑制白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)、白三烯E4(LTE4)與CysLT1受體的結(jié)合，且無任何受體激動活性，有利于維持COPD患者相關(guān)炎性因子平衡[5]。噻托溴銨作為長效支氣管擴(kuò)張劑，可有效減輕COPD患者呼吸困難等臨床癥狀，改善患者肺功能并提高患者生活質(zhì)量[6]。本研究旨在探討孟魯斯特聯(lián)合噻托溴銨對COPD患者肺功能、免疫功能及炎性因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)年齡30～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有精神疾病或存在認(rèn)知障礙患者；(2)存在肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷患者；(3)對本研究所用藥物過敏患者；(4)近3個月內(nèi)曾接受過糖皮質(zhì)激素類藥物治療患者；(5)既往有肺切除術(shù)史患者；(6)無法配合完成本研究患者。

1.2 一般資料 選取廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院2012年5月—2015年5月收治的COPD患者160例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、A組、B組和C組，每組40例。對照組中男29例，女11例；年齡30～74歲，平均年齡(59.5±10.6)歲。A組中男29例，女11例；年齡32～74歲，平均年齡(60.2±10.1)歲。B組中男28例，女12例；年齡31～73歲，平均年齡(58.7±10.9)歲。C組中男27例，女13例；年齡33～75歲，平均年齡(59.3±11.2)歲。4組患者性別(χ2=0.331)、年齡(F=1.92)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 對照組患者給予常規(guī)治療，即予以抗生素治療，哮喘嚴(yán)重患者在低流量持續(xù)吸氧同時給予止咳藥〔按需給予硫酸沙丁胺醇(Glaxo Wellcome S.A生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20110040)霧化吸入治療，0.1～0.2 mg/次，1次/6 h，治療15 d后若患者肺部哮鳴音仍未減輕、肺功能未見明顯改善則酌情重復(fù)吸入硫酸沙丁胺醇0.1 mg/次，1次/4 h，但重復(fù)吸入次數(shù)要≤8次/d〕。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A組患者給予孟魯司特片(Merck Sharp Dohme Ltd生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20070058)口服，10 mg/次，1次/d；B組患者給予噻托溴銨霧化吸入(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H200902279)，18 μg/次，1次/d；C組患者給予孟魯司特片口服聯(lián)合噻托溴銨霧化吸入，用法、用量與A、B組相同。4組患者均連續(xù)治療3個月。

2 結(jié)果

2.1 肺功能指標(biāo) 治療前4組患者FEV1%和FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后4組患者FEV1%和FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中A、B、C組患者FEV1%和FEV1/FVC高于對照組，C組患者FEV1%和FEV1/FVC高于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A、B、C組患者治療后FEV1%和FEV1/FVC高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組患者治療前后FEV1%和FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 6分鐘步行距離和Borg評分 治療前4組患者6分鐘步行距離和Borg評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后4組患者6分鐘步行距離和Borg評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中A、B、C組患者6分鐘步行距離長于對照組，Borg評分低于對照組，C組患者6分鐘步行距離長于A、B組，Borg評分低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A、B、C組患者治療后6分鐘步行距離長于治療前，Borg評分低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組患者治療前后6分鐘步行距離和Borg評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4 血清炎性因子水平 治療前4組患者血清IL-6、CRP和APN水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后4組患者血清IL-6、CRP和APN水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中A、B、C組患者血清IL-6、CRP、APN水平低于對照組，C組患者血清IL-6、CRP、APN水平低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4組患者治療后血清IL-6、CRP、APN水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表1 4組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：FEV1%=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值；與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05

表2 4組患者治療前后6分鐘步行距離和Borg評分比較

注：Borg=伯格呼吸困難評分量表；與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05

表3 4組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05

Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines levels among the four groups before and after treatment

組別例數(shù)IL-6(ng/L)治療前治療后差值t值P值對照組406.32±1.075.64±0.870.40±0.113.120.00A組406.32±0.685.10±1.08a0.97±0.246.050.00B組406.21±0.745.22±1.03a0.83±0.214.940.00C組406.43±0.624.10±1.12abc1.58±0.4111.670.00F值2.106.34P值0.640.00組別CRP(mg/L)治療前治療后差值t值P值對照組6.95±0.965.61±1.020.94±0.216.050.00A組6.99±0.994.46±0.69a1.92±0.4613.260.00B組7.05±0.874.88±0.92a2.01±0.5210.840.00C組7.12±0.883.58±0.81abc3.07±0.7718.720.00F值1.947.01P值0.830.00組別APN(mg/L)治療前治療后差值t值P值對照組9.85±0.598.89±1.020.63±0.145.150.00A組9.79±0.648.51±1.09a1.13±0.306.410.00B組9.84±0.578.59±1.10a1.06±0.286.380.00C組9.82±0.627.81±1.12abc1.52±0.439.930.00F值1.796.24P值0.870.00

注：IL-6=白介素6，CRP=C反應(yīng)蛋白，APN=脂聯(lián)素。與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B 組比較，cP<0.05

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，B組患者出現(xiàn)口干2例，C組患者出現(xiàn)口干4例，均能耐受；4組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

COPD為呼吸系統(tǒng)常見病之一，好發(fā)于中老年人群，其主要發(fā)病機(jī)制為多種炎性因子引起氣道變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致慢性氣道炎癥[9]，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的氣道呼吸氣流受限。目前，臨床多采用β2-受體激動劑或特異性抗膽堿藥物治療COPD，其可有效擴(kuò)張支氣管并緩解哮喘等臨床癥狀。本研究旨在探討孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨對COPD患者肺功能、免疫功能及炎性因子的影響，為臨床有效治療COPD提供參考。

孟魯司特屬白三烯受體拮抗劑，可有效阻斷白三烯的生物學(xué)效應(yīng)，抑制氣道炎性細(xì)胞增殖及聚集，促進(jìn)白細(xì)胞凋亡，可有效改善COPD患者肺功能并降低COPD急性發(fā)作頻率[10]。噻托溴銨是一種支氣管擴(kuò)張劑，可選擇性阻斷COPD患者氣道平滑肌M受體，且作用時間可長達(dá)24 h，具有擴(kuò)張支氣管作用。此外，噻托溴銨不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險較低，安全性較高，多數(shù)患者可堅持規(guī)律使用[11]。

白三烯B4(LTB4)為強(qiáng)效炎性遞質(zhì)，是由淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞分泌的趨化因子之一。王曉晟等[12]研究表明，LTB4參與了氣道炎性細(xì)胞聚集、活化，與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其可通過促進(jìn)相關(guān)腺體分泌和支氣管平滑肌收縮、增加血管通透性而加重炎性反應(yīng)。孟魯司特具有類似毒蕈堿受體亞型M1～M5的親和力，可通過抑制支氣管平滑肌M3受體而發(fā)揮擴(kuò)張支氣管作用，且其對CysLT1受體具有高度親和性和選擇性，可對白三烯受體產(chǎn)生拮抗作用，有利于抑制氣道炎性細(xì)胞增殖并促進(jìn)白細(xì)胞凋亡。TSOUMAKIDOU等[13]研究表明，Th1/Th2細(xì)胞失衡與COPD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。IL-6主要由Th2細(xì)胞分泌產(chǎn)生，參與體液免疫細(xì)胞的增殖、分化，與COPD患者氣流受限密切相關(guān)[14]，因此臨床常將IL-6作為衡量COPD患者Th1/Th2細(xì)胞是否失衡的主要指標(biāo)[15]。CRP是一種炎性反應(yīng)急性時相蛋白，是反映COPD患者炎性反應(yīng)的主要指標(biāo)。APN為脂肪細(xì)胞分泌的蛋白，主要參與機(jī)體糖代謝與脂代謝。ORABY等[16]研究表明，COPD患者常出現(xiàn)氣流受限、體質(zhì)指數(shù)降低和骨骼肌耗損現(xiàn)象，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)活動受限等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

FEV1%是綜合評估患者肺通氣功能、氣道阻塞程度、氣道反應(yīng)及肺功能的主要指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后A、B、C組患者FEV1%和FEV1/FVC高于對照組、治療前，6分鐘步行距離長于對照組、治療前，Borg評分低于對照組、治療前；C組患者FEV1%和FEV1/FVC高于A、B組，6分鐘步行距離長于A、B組，Borg評分低于A、B組，表明孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨可有效改善COPD患者肺功能，緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)患者康復(fù)，與糜曉光[18]研究結(jié)果一致。孟魯司特與噻托溴銨的藥理作用機(jī)制不同，兩種藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用，可有效改善COPD患者肺功能、免疫功能并降低血清炎性因子水平。本研究結(jié)果還顯示，4組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨治療COPD的安全性較高。

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨可有效改善COPD患者肺功能和免疫功能，減輕患者炎性反應(yīng)，且安全性較高，有利于促進(jìn)患者康復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，仍需在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探討。

本文無利益沖突。

[1]李強(qiáng)，鄒小新，饒常紅，等.孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病療效的研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(19)：2278-2280.

[2]席與斌，郭小芙，吳允孚，等.噻托溴銨聯(lián)合孟魯司特治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發(fā)呼吸衰竭的療效觀察[J].中國血液流變學(xué)雜志，2014，24(3)：398-399，424.

[3]簡錦妮，李芳.噻托溴銨聯(lián)合孟魯司特對COPD急性發(fā)作期夜間呼吸困難的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(14)：2695-2696.

[4]阮軍，吳友茹，繆李麗，等.NIPPV治療AECOPD伴Ⅱ型呼吸衰竭的Meta分析[J].四川醫(yī)學(xué)，2015，36(7)：981-986.

[5]袁北芳，任立紅.維生素D及其受體的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展[J].國際免疫學(xué)雜志，2014，37(1)：52-56.

[6]杜舒婷， 邢彬，丁連明，等.肺康復(fù)運動聯(lián)合舒利迭與噻托溴銨對中重度慢性阻塞性肺疾病患者癥狀、運動耐力和肺功能的影響[J].中國運動醫(yī)學(xué)雜志，2014，33(2)：104-108.

[7]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36(4)：255-264.

[8]RINALDI M，LEHOUCK A，HEULENS N，et al.Antielastin B-cell and T-cell immunity in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，2012，67(8)：694-700.

[9]STRICKLAND S L，RUBIN B K，DRESCHER G S，et al.AARC clinical practice guideline：effectiveness of nonpharmacologic airway clearance therapies in hospitalized patients[J].Respir Care，2013，58(12)：2187-2193.

[10]ZUHLKE IE， KANNIESS F， RICHTER K， et al.Montelukast attenuates the airway response to hypertonic saline in moderate-to-severe COPD.[J].Eur Respir J， 2003， 22(6)：926-930.

[11]INCORVAIA C， RIARIOSFORZA G G， PRAVETTONI C，et al.Impairment of small airways in COPD patients with frequent exacerbations and effects of treatment with tiotropium.[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2007， 3(1)：123-126.

[12]王曉晟，李敏，康筱玲，等.慢性阻塞性肺疾病患者肺功能分組的臨床特征和治療反應(yīng)比較[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38(12)：901-906.

[13]TSOUMAKIDOU M，BOULOUKAKI I，THIMAKI K，et al.Innate immunity proteins in chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Exp Lung Res，2010，36(6)：373-380.

[14]AL-MARAMHY H，ABDELRAHMAN A I，SAWALHI S.Resistin is not an appropriate biochemical marker to predict severity of acute pancreatitis：a case-controlled study[J].World J Gastroenterol，2014，20(41)：15351-15357.

[15]KELLY E，OWEN C A，PINTO-PLATA V，et al.The role of systemic inflammatory biomarkers to predict mortality in chronic obstructive pulmonary disease[J].Expert Rev Respir Med，2013，7(1)：57-64.

[16]ORABY S S，AHMED E S，F(xiàn)ARAG T S，et al.Adiponectin as inflammatory biomarker of chronic obstructive pulmonary disease[J].Egy J Chest Dis Tuber，2014，63(3)：583-587.

[17]張淼，陶洪臣，李月球，等.慢性阻塞性肺疾病患者體內(nèi)游離免疫球蛋白輕鏈的表達(dá)及其意義[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36(12)：945-949.

[18]糜曉光.孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨對穩(wěn)定期COPD患者肺功能與呼吸困難癥狀的影響[J].中國實用醫(yī)刊，2015，10(20)：20-22.

(本文編輯：李越娜)

Influence of Montelukast Combined with Tiotropium Bromide on Pulmonary Function，Immune Function and Inflammatory Cytokines of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

WUJuan.

NanxiMountainHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion，Guilin541002，China

Objective To explore the influence of montelukast combined with tiotropium bromide on pulmonary function，immune function and inflammatory cytokines of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods A total of 160 patients with COPD were selected in Nanxi Mountain Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from May 2012 to May 2015，and they were divided into control group，A group，B group and C group，each of 40 cases.Patients of control group received conventional treatment，patients of A group received oral montelukast tablets，patients of B group received aerosol inhalation of tiotropium bromide，while patients of C group received oral montelukast tablets combined with aerosol inhalation of tiotropium bromide；all of the four groups continuously treated for 3 months.Index of pulmonary function(including FEV1% and FEV1/FVC)，6-minute walking distance，Borg score，T-lymphocyte subsets(CD+3cell percentage，CD+4cell percentage，CD+8cell percentage and CD+4/CD+8cell ratio)and serum inflammatory cytokines(including IL-6，CRP and APN)levels before and after treatment were compared among the four groups，incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results No statistically significant differences of FEV1% or FEV1/FVC was found among the four groups before treatment(P>0.05)；after treatment，F(xiàn)EV1% and FEV1/FVC of A group，B group and C group were statistically significantly higher than those of control group and those before treatment，F(xiàn)EV1% and FEV1/FVC of C group were statistically significantly higher than those of A group and B group(P<0.05)，while no statistically significant differences of FEV1% or FEV1/FVC of control group was found compared with those before treatment(P>0.05).No statistically significant differences of 6-minute walking distance or Borg score was found among the four groups before treatment(P>0.05)；after treatment，6-minute walking distance of A group，B group and C group was statistically significantly longer than that of control group and that before treatment，Borg score of A group，B group and C group was statistically significantly lower than that of control group and that before treatment，6-minute walking distance of C group was statistically significantly longer than that of A group and B group，respectively，Borg score of C group was statistically significantly lower than that of A group and B group，respectively(P<0.05)，while no statistically significant differences of 6-minute walking distance or Borg score of control group was found compared with those before treatment(P>0.05).No statistically significant differences of CD+3cell percentage，CD+4cell percentage，CD+8cell percentage or CD+4/CD+8cell ratio was found among the four groups before treatment(P>0.05)；after treatment，CD+3cell percentage，CD+4cell percentage，CD+8cell percentage and CD+4/CD+8cell ratio of A group，B group and C group were statistically significantly higher than those of control group and those before treatment，CD+3cell percentage，CD+4cell percentage，CD+8cell percentage and CD+4/CD+8cell ratio of C group were statistically significantly higher than those of A group and B group(P<0.05)，while no statistically significant differences of CD+3cell percentage，CD+4cell percentage，CD+8cell percentage or CD+4/CD+8cell ratio of control group was found compared with those before treatment(P>0.05).No statistically significant differences of serum level of IL-6，CRP or APN was found among the four groups before treatment(P>0.05)；after treatment，serum levels of IL-6,CRP and APN of A group，B group and C group were statistically significantly lower than those of control group and those before treatment，serum levels of IL-6,CRP and APN of C group were statistically significantly lower than those of A group and B group，serum levels of IL-6,CRP and APN of control group were statistically significantly higher than those before treatment(P<0.05).No one of the four groups occurred any serious adverse reactions during the treatment.Conclusion Montelukast combined with tiotropium bromide can effectively improve the pulmonary function and immune function，relive the inflammatory reaction of patients with COPD，is safe and helpful to promote the recovery.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Immunomodulation；Chemokines；Montelukast；Tiotropium bromide

541002廣西壯族自治區(qū)桂林市，廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.12.013

2016-08-23；

2016-11-13)