陳俊澤曾雁冰方 亞△

疫苗經(jīng)濟學評價中的數(shù)學模型研究進展*

陳俊澤1，2曾雁冰1，2方 亞1，2△

疫苗的使用不僅有效地控制甚至消滅了疾病，同時也避免了因為發(fā)病導致的經(jīng)濟損失和社會危害，一直以來被認為是最具成本－效益的公共衛(wèi)生干預措施之一［1－2］。自20世紀70年代起，世界范圍內(nèi)逐步開展了疫苗的經(jīng)濟學評價研究，旨在以最有效的資源配置實現(xiàn)最大化的人群健康收益［3］。疫苗的經(jīng)濟學評價綜合考慮了生物學、臨床、流行病學以及經(jīng)濟因素，因此往往依賴于使用模型方法［4－5］。此外，由于疫苗的保護效果（帶來的效益）通常延續(xù)數(shù)年，借助模型方法也可進一步評價實施疫苗干預的長期成本及人群發(fā)病率、死亡率的改變［6］，進而可得出疫苗接種的長期成本－效益。

疫苗經(jīng)濟學評價中所使用的模型可分為數(shù)學模型及非數(shù)學模型［5］，且以前者多見［7］。因此本文主要針對數(shù)學模型進行討論。依照最普遍的分類方式［7－9］，即依據(jù)模型中病原的感染力是否與疾病的發(fā)病率有關，模型可分為靜態(tài)和動態(tài)兩類；進一步地，根據(jù)是否引入機會事件（即模型中隨機性過程的考慮），又可將靜態(tài)、動態(tài)模型分為隨機性或確定性模型。本文試以靜態(tài)/動態(tài)、隨機性/確定性兩個維度了解疫苗經(jīng)濟學評價的數(shù)學模型研究進展。

靜態(tài)模型

靜態(tài)模型可以追蹤模擬易感隊列在整個發(fā)病過程中所經(jīng)歷的倉室，它是一類典型的線性概率模型。隊列中的個體按照事先確定的概率從一個倉室進入另一個倉室，并且轉(zhuǎn)歸（不同疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移）概率通常不隨時間改變。靜態(tài)模型表達直觀，易于建立和調(diào)試，計算簡便，常見的包括決策樹（決策分析）模型、馬爾科夫模型以及決策樹－馬爾科夫模型。

1．決策樹模型

大體上，只要研究個體間相互獨立（不考慮個體間的交互作用），即可采用決策樹來模擬決策問題［10］。決策樹模型內(nèi)研究個體所有可能的轉(zhuǎn)歸路徑均在“樹枝”中予以展現(xiàn)，并標示了相應的轉(zhuǎn)歸概率及結(jié)局事件［11］。以模擬隊列為研究對象時，每一枝上顯示的概率代表了有多大比例的個體將轉(zhuǎn)歸至該決策枝指向的結(jié)果事件，對應的成本及效益（或效果）也將隨之確定，所有終末決策枝指示的概率總和為1，最后再依照各枝概率進行加權處理，便可得出每個策略的總成本及總效益。近年來，學者們［12－17］使用決策樹模型對Hib（流感嗜血桿菌）疫苗、PCV（肺炎鏈球菌）疫苗、輪狀病毒疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗等進行了經(jīng)濟學評價。

例如，2013年Rogier［14］研究了PCV疫苗的兩種接種策略（接種13價、10價PCV疫苗）。在模擬所有可能的轉(zhuǎn)歸路徑后，依照事先確定的概率（既往監(jiān)測數(shù)據(jù)）依次代入干預成本、因疾病導致的康復、后遺癥及死亡負擔等，結(jié)果顯示，在瑞典、丹麥兩國13價PCV疫苗相較10價PCV疫苗分別能多帶來2.9億瑞典克朗及2.8億丹麥克朗的收益。

2．馬爾科夫模型

馬爾科夫模型依據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸的獨立性，將疾病的發(fā)展過程分為不同的倉室（馬爾科夫鏈），并設定不同倉室間的轉(zhuǎn)移概率，在離散的時間區(qū)間內(nèi)模擬疾病的自然史，稱為“馬爾科夫周期”；隨后通過設定循環(huán)周期數(shù)并代入所需計算的參數(shù)（干預成本、醫(yī)療成本、健康事件結(jié)局等），便能夠評價干預措施的長期效益［6］，可視作將重復發(fā)生的事件引入時間依賴的決策樹模型［18］，即增加了倉室的循環(huán)轉(zhuǎn)移。2014年Salah［19］構建馬爾科夫模型評價了阿曼兒童輪狀病毒疫苗的接種策略，模型中輪狀病毒感染倉室分為了未感染、一次感染、一次感染恢復、二次感染、二次感染恢復，其中箭頭以相應概率指示狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移，而未感染、一次感染恢復、二次感染恢復又各以特定概率維持在該狀態(tài)（重復的結(jié)果事件）。隨后分別帶入兩種策略的成本及效益參數(shù)（干預成本、直接醫(yī)療支出等），以6個月為一個周期，共模擬5年。結(jié)果顯示，接種疫苗使得直接醫(yī)療支出降低了近292萬美元。馬爾科夫模型的應用范圍較廣，學者們已使用馬爾科夫模型評價了流感、腮腺炎、PCV、腦膜炎球菌B、HPV（人類乳頭瘤病毒）等疫苗［20－27］。

3．決策樹－馬爾科夫模型

決策樹－馬爾科夫模型是決策樹與馬爾科夫模型的聯(lián)合使用，它結(jié)合了兩種方法的特點，首先構建出不同干預策略的決策樹，進而導致結(jié)局（發(fā)病率）差異，隨后以馬爾科夫模型模擬疾病的轉(zhuǎn)歸，便可在病程較為復雜的疾病中比較各干預策略的成本－效益優(yōu)劣。2015年Yin［28］構建了中國新生兒乙肝疫苗接種策略（3劑次5μg、3劑次10μg乙肝疫苗）的決策樹模型，并以馬爾科夫模型模擬了乙肝的感染轉(zhuǎn)歸過程，結(jié)果顯示，3劑次10μg接種策略成本－效益更高，應當取代現(xiàn)行的3劑次5μg接種方式。

針對上述3種靜態(tài)模型，通常情況下，如果模擬時間短暫且死亡率不因干預策略不同而異，則宜采用決策樹模型，否則需考慮采用馬爾科夫模型；若涉及多個干預策略的比較，且疾病的轉(zhuǎn)歸過程又較為復雜，則宜選用決策樹－馬爾科夫模型。

動態(tài)模型

動態(tài)模型是一類非線性模型，所模擬研究對象受感染的概率依照該個體與其他個體的接觸方式而異，即個體間的交互作用［7］，不同健康狀態(tài)（倉室）間的轉(zhuǎn)化可表示為時間的函數(shù)。與靜態(tài)模型相比，動態(tài)模型的構建通常更為復雜，它需要更多的流行病學資料，當干預措施能夠明顯改變病原感染力時（如群體免疫效應），采用動態(tài)模型較為合適［8］。動態(tài)模型主要包括微分方程與離散差分方程，兩者區(qū)別在于方程中的時間模擬階段，即離散差分方程是離散的，而微分方程為連續(xù)的。其中，常微分或偏微分方程應用居多，它能夠在疾病進程的模擬中考慮疾病傳播的整個階段（包括二次傳播）［29］；在常微分方程中，模型中的參數(shù)值僅依賴于時間變化，而在偏微分方程中，參數(shù)值除了依賴時間變化，還依賴于其他的重要變量（如年齡），因此偏微分方程較常微分方程復雜，也涵蓋了更多的效用；在微分方程中，每個時間點倉室內(nèi)包含個體數(shù)都以微分式展現(xiàn)。近5年，使用動態(tài)模型所研究的疫苗主要集中在HPV［30－39］，以及一些呼吸道傳播疾病如流感［40］、水痘－單純皰疹［41－42］等。

2012年Anna［43］使用常微分方程評價歐洲流感疫苗接種策略，將模型倉室分為易感、感染但無傳染性、感染且具傳染性、恢復、免疫、死亡，研究對象按年齡區(qū)間分組，其社會交往活躍程度（交互作用）也被納入。Anna比較了各國不同人群的接種策略后，發(fā)現(xiàn)在流感季到來之前的預防接種均具有成本－效益，但最優(yōu)策略依各國情況及疾病流行特點而有所差異，如流感爆發(fā)初期且人群無預先免疫，在德國對老年人群接種成本－效益最高，在荷蘭及英國則對高危傳播人群（活躍社會交往型）接種成本－效益最高。

2012年Stephen［33］使用偏微分方程評價了加拿大HPV疫苗接種策略，模型中同時考慮了男性與女性（僅女性接種疫苗，男性為傳播媒介），女性倉室分為易感、感染、自然免疫、接種HPV疫苗免疫、CIN（宮頸上皮內(nèi)瘤變）1期、CIN2/3期、鱗狀上皮癌，男性倉室則分為易感、感染、自然免疫。通過對男性及女性隊列分別模擬，表明在接種2價HPV疫苗基礎上追加接種具有成本－效益。類似地，2013年Marc［44］比較了2價及4價HPV疫苗的成本－效益，結(jié)果顯示，若2價及4價疫苗價格相等，則4價HPV疫苗更有優(yōu)勢，但根據(jù)其現(xiàn)行定價，仍是2價HPV疫苗更具成本－效益。2015年Jit［39］比較了2劑次及3劑次的HPV疫苗接種策略，顯示2劑次接種策略更具成本－效益，但考慮長期保護效力仍不明確，需對接種人群隨訪監(jiān)測。

隨機性/確定性模型

在模型構建中是否引入“機會事件”（隨機性）是需要考慮的一個重要方面［11］。隨機性通常與不確定性導致的機會結(jié)局聯(lián)系在一起，即依照“機會”模擬事件的發(fā)生，則為隨機性模型；相反，事件的發(fā)生依照模型的初始狀態(tài)及參數(shù)值而定，遵循預先設置的路徑，則為確定性模型［45］。靜態(tài)模型或動態(tài)模型又都可以分為隨機性或確定性［46］。例如，在靜態(tài)模型中可引入蒙特卡洛模擬，通過對個體臨床路徑的追蹤，可以解決多個不確定參數(shù)間的互相影響，更加真實地刻畫疾病進展的隨機性［47］，以此來解決個體隨機性的問題；又如，在動態(tài)模型中引入對個體的抽樣環(huán)節(jié)（有別于以人群為基礎的隊列模擬），便形成了個體水平的隨機動態(tài)模型，當模擬小范圍人群的感染時，由于這種傳播高度依賴機會事件（受感染概率因人而異），隨機動態(tài)模型就顯得很貼切［7］。就動態(tài)模型而言，通常確定性模型建立較為困難（參數(shù)的不確定性導致，如不同亞型病原所致不同轉(zhuǎn)移概率），故隨機性模型更常見。

2013年Wantanee［48］建立了泰國PCV疫苗接種策略（不接種、接種10價PCV疫苗、接種13價PCV疫苗）的決策樹－馬爾科夫模型，并引入蒙特卡洛模擬，通過1000次迭代來計算總成本、總健康結(jié)局、總增量效益的分布區(qū)間，得出了較為穩(wěn)健的結(jié)果，顯示以現(xiàn)有價格，10價、13價PCV疫苗在泰國均不具備成本－效益。

2013年Kim［40］為評價美國流感疫苗的接種策略，以歷史數(shù)據(jù)為基礎建立了流感傳播的動態(tài)模型，并引入隨機化過程，將增殖數(shù)（reproductive number，平均每個一次感染所致的二次感染數(shù)）、每次感染的時間間隔設置為隨機變量，模擬了流感傳播的機會事件，顯示在美國接種流感疫苗將有效降低流感帶來的社會經(jīng)濟負擔。

小結(jié)與展望

數(shù)學模型在疫苗經(jīng)濟學評價研究中的使用越來越廣泛，不論是靜態(tài)、動態(tài)模型或隨機、確定性模型，都公式化地表達了疾病及干預措施特點，通過模擬長期干預措施成本－效益，可為最終的干預決策提供科學依據(jù)。

就評價的疫苗種類而言，所報道的研究基本覆蓋了已上市的疫苗。10年前，學界的研究熱點較多集中于水痘、流感、甲肝、乙肝及PCV等疫苗［7］，而從近5年所報道各類疫苗經(jīng)濟學評價的文獻量來看，目前學界的研究熱點主要集中在HPV、PCV、水痘、輪狀病毒等疫苗。研究焦點的改變也帶來了模型方法使用的新趨勢，盡管各研究中模型方法的選取仍以靜態(tài)模型為主，但隨著學界對HPV疫苗研究的逐步增多，且動態(tài)模型能夠更好模擬HPV病毒傳播及疾病轉(zhuǎn)歸的復雜性，因此使用動態(tài)模型的研究也隨之增多［49］。

就靜態(tài)模型與動態(tài)模型的具體應用而言，一方面靜態(tài)模型應用更廣泛，大多數(shù)研究采用的靜態(tài)模型（如馬爾科夫模型）結(jié)構相似，只在一些具體參數(shù)上因各疾病或研究人群設定而異；另一方面，動態(tài)模型也在不斷發(fā)展完善，模型結(jié)構更加精細。靜態(tài)模型與動態(tài)模型的一個重要差異是群體免疫效應的納入，即疫苗帶來的間接效益。受靜態(tài)模型的理論基礎所限，研究個體間的交互作用往往被忽略，因此群體免疫效應無法計算，得出的效益值比真實情況偏低，僅得出疫苗產(chǎn)生的直接效益［8］。近年來雖有學者將動態(tài)模型中群體免疫效應模擬值或觀察性研究結(jié)果（發(fā)病率降低的監(jiān)測值）引入靜態(tài)模型計算群體免疫效應，如David［13］將歷史監(jiān)測數(shù)值代入模型以計算研究隊列的群體免疫效應，但根據(jù)Jit［8］觀點，此法仍然存在很大的不確定性，故應慎重使用。當疫苗覆蓋率較高時，群體免疫效應往往可以忽略不計，此時靜態(tài)模型與動態(tài)模型的計算結(jié)果較接近，選取靜態(tài)模型簡便易行；而如HPV、流感等病毒傳播過程復雜，受感染概率與個體的行為模式高度相關（個體間的交互作用），群體免疫效應無法忽略，選用動態(tài)模型則更合理。動態(tài)模型雖較貼合真實情況，但往往受制于有限的數(shù)據(jù)導致可行性不強。因此，盡管動態(tài)模型的使用頻率在增加，但總體上動態(tài)模型的使用比例仍偏低。

在靜態(tài)或動態(tài)模型中引入隨機化過程，盡管增加了模型的復雜程度，卻能更好地反映數(shù)據(jù)的變異性及不確定性對結(jié)果的影響［50－54］，提高了評價結(jié)果的穩(wěn)健性，使得對個體疾病發(fā)展的擬合更加可靠，同時也避免了過多倉室設置導致計算過程的復雜性甚至不可操作性。隨機性越來越得到學者們的關注，大部分的動態(tài)模型中都包含了隨機化過程，在靜態(tài)模型（決策樹、馬爾科夫模型）中引入蒙特卡洛模擬（隨機性）也逐步增多。在實際應用中，學者需根據(jù)研究假設綜合考慮流行病學及生物學資料再決定是否引入隨機性。

此外，依照模擬過程中是否有新的研究對象進入或原有研究對象退出隊列，又可分為開放或封閉模型，通常地，動態(tài)模型為開放模型而靜態(tài)模型為封閉模型；同時，研究個體若被視為研究整體的一部分，個體的轉(zhuǎn)歸依照群體的平均水平而定，則稱為人群基礎的模型，相反，如研究個體的轉(zhuǎn)歸依賴其自身特點（即每個研究個體依次轉(zhuǎn)歸），則又稱為個體基礎的模型，靜態(tài)/動態(tài)、隨機/確定性模型都可基于這兩種方式。由于篇幅所限，本文未對這兩種分類方式做更深入討論，但在模型構建中，學者仍需對這兩個方面有所把握取舍，平衡好模型的復雜性（擬合真實程度）與簡潔性（可操作性），盡可能充分地利用可及數(shù)據(jù)，構建恰當?shù)哪Ｐ?，從而得出科學的評價結(jié)果，提供合理的干預決策依據(jù)。

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［53］Halpern EF，Weinstein MC，Hunink M，et al．Representing both firstand second-order uncertainties by Monte Carlo simulation for groups of patients．Medical Decision Making，2000，20（3）：314-322．

［54］Weinstein MC．Recent developments in decision-analytic modelling for econom ic evaluation．Pharmacoeconom ics，2006，24（11）：1043-1053．

（責任編輯：郭海強）

·書訊·

陸守曾、陳峰教授主編的《醫(yī)學統(tǒng)計學》（第三版）出版

由陸守曾、陳峰教授主編的《醫(yī)學統(tǒng)計學》（第三版）于2016年3月由中國統(tǒng)計出版社出版。

本書編寫嚴肅，理論嚴謹，概念深刻，結(jié)構合理。并具有如下特色：

（1）注重統(tǒng)計學思維的培養(yǎng)，全書以數(shù)理統(tǒng)計邏輯與解決實際問題密切結(jié)合為主線，始終貫穿“醫(yī)學實際問題？研究指標？變異和分布？抽樣誤差？統(tǒng)計推斷？對醫(yī)學實際問題的解釋”這一思路。

（2）注重基本概念、基本思想的闡述。不回避復雜的理論和抽象的概念，通過計算機模擬結(jié)果等手段驗證、解釋數(shù)理統(tǒng)計學中的重要定理，使抽象的概念具體化、形象化，復雜的理論簡單化、生動化。使讀者知其然，亦知其所以然。

（3）強調(diào)研究設計在醫(yī)學研究中的作用和地位，分別闡述“研究設計總論、實驗設計、臨床試驗設計、現(xiàn)場調(diào)查設計”等四個部分。

（4）強調(diào)以醫(yī)學研究中實際問題為本，采用數(shù)理統(tǒng)計方法以及其他分析方法為手段，分析有關數(shù)據(jù)資料，并歸結(jié)于對醫(yī)學研究結(jié)果的推斷。并提供統(tǒng)計資料綜合分析之實例，培養(yǎng)讀者綜合分析問題、綜合運用統(tǒng)計分析方法解決實際問題的能力。

本書曾被評為普通高等教育“十一五”國家級規(guī)劃教材、全國統(tǒng)計“十二五”規(guī)劃教材。

福建省自然科學基金（2014J05097）；浙江省麻疹疫苗的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價項目（XDHT2015538A）

1．廈門大學公共衛(wèi)生學院（361102）

2．衛(wèi)生技術評估福建省高校重點實驗室

△通信作者：方亞，Email：fangya＠xmu．edu．cn