路佳放，姜隕.上海達(dá)沃醫(yī)藥科技有限公司，上海　00000；.上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，上海　00000

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制藥企業(yè)計算機(jī)系統(tǒng)驗證方法

路佳放1，姜隕2
1.上海達(dá)沃醫(yī)藥科技有限公司，上海200000；2.上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，上海200000

［摘要］藥品生產(chǎn)廠家在工業(yè)4.0、中國制造2025的影響下，逐步開始嘗試實施自動化系統(tǒng)，但制藥企業(yè)實施自動化系統(tǒng)有其特殊性，系統(tǒng)不但要滿足用戶所需要的功能，并且需要對系統(tǒng)實施計算機(jī)化系統(tǒng)驗證，目前計算機(jī)系統(tǒng)驗證在國內(nèi)藥企來說都沒有太多經(jīng)驗，本文將介紹如何運用將系統(tǒng)實施與驗證結(jié)合的方法，來進(jìn)行計算機(jī)系統(tǒng)驗證.

［關(guān)鍵詞］EMS系統(tǒng)；計算機(jī)化系統(tǒng)驗證；CSV；GAMP5

中國GMP附錄二《計算機(jī)化系統(tǒng)》自2015年12月1日頒布以來，不但給制藥企業(yè)使用自動化系統(tǒng)提供法規(guī)依據(jù)，而且加大了制藥企業(yè)使用自控系統(tǒng)的決心，目前有一些制藥企業(yè)已經(jīng)在使用EMS系統(tǒng)來實現(xiàn)生產(chǎn)潔凈區(qū)的溫濕度、壓差、塵埃粒子等的在線監(jiān)控和記錄，但在實施EMS系統(tǒng)時，制藥企業(yè)就必須要考慮到計算機(jī)系統(tǒng)驗證問題，那么該文就以EMS系統(tǒng)為例，介紹如何采用目前國際通用的GAMP5所建議的方法，來實施EMS系統(tǒng)驗證.

1　EMS（environmental m onitoring system）系統(tǒng)介紹

EMS（環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)），由現(xiàn)場儀表、軟件與硬件組成，用來對制藥企業(yè)的關(guān)鍵區(qū)域的溫濕度、在線粒子及微生物進(jìn)行參數(shù)監(jiān)控、顯示報警警告、提供診斷，以及生成和打印報表.

2　 EMS系統(tǒng)驗證

目前，各國的法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)紛紛頒布了對計算機(jī)化系統(tǒng)的管理規(guī)范，如美國FDA的21CFR Part11（電子記錄和電子簽名），EU GMP的Annex11（計算機(jī)化系統(tǒng)），這些法規(guī)規(guī)定制藥行業(yè)的生產(chǎn)、質(zhì)量、儲存、流通的各個環(huán)節(jié)所使用的計算機(jī)化系統(tǒng)必須符合上述法規(guī)要求.而目前整個行業(yè)對計算機(jī)系統(tǒng)驗證所使用的方法均參考國際藥物工程協(xié)會（ISPE）所制定的GAMP5（良好自動化生產(chǎn)實踐指南），而EMS系統(tǒng)也是屬于計算機(jī)化系統(tǒng)中典型的一類.

3　EMS系統(tǒng)驗證流程

3.1用戶需求規(guī)范（URS）

用戶需求（URS）是從用戶的角度描述系統(tǒng)的需求.它應(yīng)當(dāng)根據(jù)系統(tǒng)的工藝需求，描述系統(tǒng)所需具備的功能、控制的參數(shù)、數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)輸出、數(shù)據(jù)備份、數(shù)據(jù)還原、權(quán)限控制、電子簽名等各項要求，確保系統(tǒng)的項功能滿足法規(guī)要求及符合預(yù)定用途.用戶需求（URS）是驗證活動的起點，也是驗證活動的終點.將通過需求追溯矩陣（RTM）確認(rèn)每一條用戶需求被滿足.

3.2驗證計劃VP

驗證計劃中需要介紹系統(tǒng)概述、人員職責(zé)、風(fēng)險評估和確認(rèn)的方法和交付物等，是驗證綱領(lǐng)性文件.

3.3功能規(guī)范FS

功能規(guī)范（FS）是用于描述計算機(jī)化系統(tǒng)組成和功能是如何滿足用戶需求（URS）和GMP的要求.

3.4硬件設(shè)計規(guī)范（HDS）

硬件設(shè)計規(guī)范（HDS）主要定義系統(tǒng)的硬件組成、系統(tǒng)組織結(jié)構(gòu)和接口.它是對功能規(guī)范（FS）進(jìn)一步的描述，為系統(tǒng)的建造提供參考標(biāo)準(zhǔn).

3.5軟件設(shè)計規(guī)范（SDS）

軟件設(shè)計包括兩個層面，高級層面定義了軟件的模塊（分系統(tǒng)）組成完成的軟件系統(tǒng)，模塊和外部系統(tǒng)內(nèi)接口.次級層面描述各個軟件模塊的操作.

3.6風(fēng)險評估（RA）

在風(fēng)險評估階段，需要進(jìn)行GXP評估、系統(tǒng)影響性評估、系統(tǒng)復(fù)雜性評估以及功能風(fēng)險評估. GXP評估是通過判斷系統(tǒng)是否影響產(chǎn)品質(zhì)量、病人的安全或數(shù)據(jù)完整性，若系統(tǒng)判斷為是，那么該系統(tǒng)則需要GXP合規(guī).系統(tǒng)通過系統(tǒng)影響性評估（SIA）來判斷系統(tǒng)屬于直接影響系統(tǒng)、還是間接影響系統(tǒng)，還是無影響系統(tǒng)（評估方法見GAMP5附錄M3頁），直接影像系統(tǒng)需要考慮系統(tǒng)的驗證，而間接或者無影響系統(tǒng)則只需要簡單測試或者不測試.系統(tǒng)復(fù)雜性評估是對系統(tǒng)的軟硬件進(jìn)行分類，分類方法見GAMP5的附錄M4，經(jīng)過系統(tǒng)復(fù)雜性評估后，可決定系統(tǒng)的驗證生命周期，具體操作方式可參見GAMP5的附錄M3，一旦系統(tǒng)軟件被判斷為GAMP5的第4、5類，那么則需要更進(jìn)一步的功能風(fēng)險評估，功能風(fēng)險評估的方法可參見GAMP5附錄M3，根據(jù)功能風(fēng)險的高、中、低來決定后續(xù)測試的復(fù)雜程度.

3.7設(shè)計確認(rèn)（DQ）

設(shè)計確認(rèn)是用文件的方式來驗證該系統(tǒng)的擬議設(shè)計適合其預(yù)期使用目的.主題專家應(yīng)對每個設(shè)計文件進(jìn)行設(shè)計審核和批準(zhǔn).在相關(guān)的設(shè)計文件獲得批準(zhǔn)后，再繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的相關(guān)確認(rèn)活動.設(shè)計確認(rèn)應(yīng)驗證已經(jīng)達(dá)到了規(guī)范階段（該文第3.3～3.5節(jié)）的可交付成果的要求并且這些可交付成果已經(jīng)獲得批準(zhǔn).

3.8系統(tǒng)建造

系統(tǒng)建造由系統(tǒng)供應(yīng)商完成，不屬于本文所講的計算機(jī)系統(tǒng)驗證范疇，但仍屬于整個EMS系統(tǒng)工程的一部分.

3.9工廠驗收驗收測試（FAT）

系統(tǒng)在供應(yīng)商處進(jìn)行軟件組態(tài)和硬件安裝，安裝完畢后進(jìn)行工廠驗收測試，工廠驗收測試的目的是用來確認(rèn)應(yīng)用軟件和硬件能夠按照FS規(guī)定的執(zhí)行.在FAT測試執(zhí)行之前必須有已經(jīng)過批準(zhǔn)測試方案.

3.10現(xiàn)場驗收測試（SAT）

現(xiàn)場驗收測試確認(rèn)發(fā)貨到現(xiàn)場后的安裝，上電，系統(tǒng)的功能是正常的，并能達(dá)到業(yè)主在工廠驗收測試時接受的功能.此外還要包含那些沒有測試的接口/集成測試的子系統(tǒng).

3.11安裝確認(rèn)（IQ）

安裝確認(rèn)是用文件的方式來證明該系統(tǒng)是按照工程和供應(yīng)商的規(guī)范安裝的.安裝確認(rèn)通常包括，但不限于：系統(tǒng)組件標(biāo)識，包括硬件、軟件和文檔.外部連接，如電源、網(wǎng)絡(luò)、公用設(shè)備（在適用情況下）.環(huán)境條件確認(rèn)（在適用情況下）.通電測試.

進(jìn)行的組件安裝確認(rèn)方案，并且應(yīng)追蹤相關(guān)的安裝確認(rèn)狀態(tài).在對每個組件進(jìn)行安裝確認(rèn)時，將使用適用于每個組件類型的組件安裝確認(rèn)方案模板.安裝確認(rèn)計劃應(yīng)在獲得預(yù)先批準(zhǔn)后執(zhí)行.相關(guān)的安裝確認(rèn)方案執(zhí)行后獲得批準(zhǔn)后，就可對組件/過程域進(jìn)行運行確認(rèn).安裝確認(rèn)計劃執(zhí)行后獲得批準(zhǔn)也就標(biāo)志著安裝確認(rèn)結(jié)束.

3.12運行確認(rèn)（OQ）

運行確認(rèn)是以文件的方式來驗證在選定的環(huán)境下在整個預(yù)期運行范圍內(nèi)該系統(tǒng)能夠按照運行規(guī)范的要求正常運行.運行確認(rèn)通常驗證系統(tǒng)是否按照GxP規(guī)定的功能正常地運行（按照功能風(fēng)險評估），包括但不限于：常見關(guān)鍵功能、安全、電子記錄和電子簽名、時間同步（如適用）、備份/恢復(fù)測試（如適用）（在系統(tǒng)交付使用之前完成）、數(shù)據(jù)存檔/恢復(fù)測試（如適用）（在系統(tǒng)交付使用之前完成）、工藝區(qū)域特定的關(guān)鍵功能測試（例如畫面、歷史）、在適用的情況下應(yīng)測試每個功能的操作限度在適用的情況下應(yīng)測超出試臨界值、在適用的情況下應(yīng)測試相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的過程操作邊界.

3.13性能確認(rèn)（PQ）

EMS的驗證，通常來說需要根據(jù)URS來定. PQ的實施，主要是針對性能來的，而性能并不是指EMS系統(tǒng)本身的性能，而是指工藝或受控對象的性能，了解了這個，才是實施PQ的前提.對于EMS來說，是拿一定時間的環(huán)境運行特性來做PQ，來說明環(huán)境狀態(tài)是好的.從這一點就可以看出，EMS的PQ不是對自身控制系統(tǒng)的確認(rèn).

3.14需求追溯矩陣（RTM）

需求追溯矩陣（RTM）主要用于追溯需求在設(shè)計與開發(fā)階段、確認(rèn)階段實現(xiàn)情況.通過追溯矩陣檢查需求是否通過適當(dāng)?shù)呐渲没蛟O(shè)計得到滿足，測試或驗證活動是否可以追溯至用戶需求.

3.15驗證報告

驗證報告將總結(jié)對各項驗證活動執(zhí)行結(jié)果總結(jié)，回顧各項風(fēng)險措施是否已經(jīng)正確執(zhí)行，偏差、變更情況是否已正確處理并且關(guān)閉，驗證的結(jié)論等.

4　結(jié)語

采用GAMP5的方法來對EMS系統(tǒng)進(jìn)行驗證，不但滿足各個國家現(xiàn)行的法規(guī)要求，并且充分利用供應(yīng)商的知識和經(jīng)驗，避免重復(fù)勞動，縮短工程工期.

［參考文獻(xiàn)］

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［中圖分類號］R426

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1672-5654（2016）02（c）-0130-02

DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.06.130

［作者簡介］路佳放（1984-），男，吉林長春人，本科，助理工程師，主要從事制藥企業(yè)自動化和信息化工作.

收稿日期：（2015-11-26）

Com puter System Validation Method in Pharmaceutical Com panies

LU Jia-fang1，JIANG Yun2
1.DAWO Pharmaceutical Science & Technology co.，ltd.Shanghai，200000 China；2.Shanghai Desano Bio-pharmaceutical co.，LTD.Sshanghai，20000 China

［Abstract］Thedrug manufacturer in industrial 4.0，China manufacturing 2025，and gradually began to try to implement automation system，but pharmaceutical companies implementation of automation system has its particularity，system is not only to meet user needs the function，and the need for the implementation of computerized system validation of the system，at present the computer system validation in thedomestic pharmaceutical companies are not too much experience. This paper introduces how to use the method of system implementation and validation in combination with，to verify the computer system. ［Key words］EMS system；Computerized system validation；CSV；GAMP5