閆鼎鼎　樓寒梅浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，浙江杭州　310022

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放射性腸炎的內(nèi)科防治新進(jìn)展

閆鼎鼎樓寒梅▲
浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，浙江杭州310022

［摘要］放射性腸炎是盆腹腔及腹膜后惡性腫瘤經(jīng)過(guò)放射治療后引起的腸道并發(fā)癥，可累及腸道任何節(jié)段包括小腸、結(jié)腸和直腸。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液血便，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔、腸瘺等。該病以預(yù)防為主，一旦出現(xiàn)癥狀，治療方法包括藥物、高壓氧、內(nèi)鏡及手術(shù)等，但仍缺乏統(tǒng)一的策略。本文就放射性腸炎的內(nèi)科防治新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］放射性腸炎；內(nèi)科；預(yù)防；治療；進(jìn)展

▲通訊作者

隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，放療已成為諸多惡性腫瘤綜合治療的重要方法，近年來(lái)放射性損傷的發(fā)生率也逐漸升高。放射性腸炎（radiation enteritis，RE）是盆腹腔及腹膜后惡性腫瘤，尤其是婦科腫瘤及前列腺腫瘤放療后的常見(jiàn)損傷，可發(fā)生于腸道任何節(jié)段，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液血便，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔、腸瘺等。有研究證實(shí)，根據(jù)腫瘤及放療的方式不同，其發(fā)病率約在8%～13%，Kalaiselvan等［1］的最新臨床統(tǒng)計(jì)表明，接受過(guò)盆腔腫瘤放療的患者，其放射性腸炎的發(fā)生率可高達(dá)20%。放療中如何預(yù)防放射性腸炎的發(fā)生是臨床上的重點(diǎn)，一旦出現(xiàn)癥狀，目前仍缺乏統(tǒng)一的策略，主要以對(duì)癥支持治療為主，必要時(shí)可采用手術(shù)治療?，F(xiàn)就對(duì)放射性腸炎的內(nèi)科預(yù)防和治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　放射治療的預(yù)防

1.1放療技術(shù)

隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，近幾年在三維適形放療（3D-CRT）的基礎(chǔ)上，調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）逐漸發(fā)展，無(wú)論在靶區(qū)適形度還是在正常組織的保護(hù)中均較三維適形放療有明顯優(yōu)勢(shì)，該技術(shù)能最大程度地保護(hù)正常器官，提高放療療效，減輕放療損傷。Liu等［2］的研究結(jié)果表明，IMRT比3D-CRT更能明顯降低小腸的最大照射劑量，同時(shí)能夠降低2度放射性腸炎的發(fā)生率，并認(rèn)為IMRT有更好的靶區(qū)覆蓋率及危及器官的保護(hù)性。在英國(guó)，81%的醫(yī)療中心都采用了IMRT技術(shù)。鑒于放療損傷的慢性反應(yīng)需在放療后較長(zhǎng)時(shí)間才出現(xiàn)，故有學(xué)者認(rèn)為IMRT的影響需有待長(zhǎng)期觀察。

1.2放療體位

盆腹腔放療時(shí)腸道損傷的發(fā)生率與腸道接受不同劑量的受照射體積密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為患者在放療時(shí)的體位改變能直接影響受輻射腸道體積的大小，進(jìn)而有可能影響腸道急性放射反應(yīng)及晚期放射性損傷的發(fā)生率。Wiesendanger-Wittmer等［3］對(duì)46篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，在盆腔放療中，患者取俯臥位的小腸受輻射劑量的體積明顯小于仰臥位，但如在3D-CRT和IMRT中通過(guò)使用有Belly-board固定裝置的俯臥位則能使小腸受輻射劑量的體積進(jìn)一步減小，其認(rèn)為這是減少腸道放射性損傷的有效方法。應(yīng)用特殊的放療固定裝置及改變放療體位來(lái)減少腸道受照射體積可以作為一項(xiàng)減輕腸道放療損傷的有效措施。

1.3放療時(shí)辰

動(dòng)物研究表明，當(dāng)大鼠在1 d里的不同時(shí)辰接受放療，其腸道隱窩的凋亡細(xì)胞數(shù)量也會(huì)呈現(xiàn)一定的晝夜變化規(guī)律。基于這樣的研究基礎(chǔ)，有學(xué)者提出時(shí)辰放療的概念，即選擇最佳時(shí)間放療來(lái)減少放射損傷。Shukla等［4］的隨機(jī)對(duì)照研究中，229例接受盆腔放療的患者隨機(jī)分成兩組，一組在日間8～10點(diǎn)期間放療，另一組在晚間6～8點(diǎn)放療，結(jié)果表明，日間放療組患者的腸道黏膜炎及3～4度腹瀉的嚴(yán)重度較夜間放療組顯著性加重，兩組的治療反應(yīng)無(wú)明顯差異。這項(xiàng)研究結(jié)果提出放療的晝夜規(guī)律能直接影響小腸的黏膜反應(yīng)，其認(rèn)為可以通過(guò)放療時(shí)間上的調(diào)整來(lái)減少腸道的放射損傷。但實(shí)際上，嚴(yán)格的放療時(shí)間段限制在大型的放療中心較難完全實(shí)現(xiàn)。

2　藥物的預(yù)防和治療

2.1腸道益生菌制劑

益生菌是一種活菌制劑，直接或間接作用于腸上皮，能改善腸道菌群，增強(qiáng)腸道屏障功能及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，緩解腹瀉等癥狀。有研究者認(rèn)為腸道的菌群失調(diào)可能是放射性腸病的發(fā)病因素之一，故近幾年有不少學(xué)者對(duì)于益生菌作為腸道保護(hù)劑作了較多研究。Visich等［5］學(xué)者的隨機(jī)對(duì)照研究表明，放療期間預(yù)防性使用口服益生菌能有效降低放射性腸炎及腹瀉的發(fā)生率。Spyropoulos等［6］的動(dòng)物試驗(yàn)從病理生理的機(jī)制上證實(shí)了益生菌的使用可以減輕放射性腹瀉的嚴(yán)重性。Demers等［7］的大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明，在放療開(kāi)始之前開(kāi)始預(yù)防性口服益生菌能有效地減少患者放療期間腹瀉的發(fā)生。腸道益生菌服用簡(jiǎn)單，在放射性腸炎預(yù)防及治療方面具有良好前景。

2.2放射防護(hù)劑

氨磷汀是目前較受關(guān)注的放射防護(hù)劑，它是有機(jī)硫代磷酸化合物，在體內(nèi)脫磷酸化轉(zhuǎn)變成代謝產(chǎn)物WR-1065，其可以清除放化療引起的氧自由基從而起到保護(hù)作用。因氨磷汀在正常組織細(xì)胞中濃度較腫瘤細(xì)胞中高，故可以達(dá)到保護(hù)正常組織作用而不影響療效。Caloglu等［8］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，放療前預(yù)防性給予氨磷汀組的大鼠的小腸急性損傷顯著低于單純放療組，其認(rèn)為氨磷汀能有效減輕放療后的急性腸道損傷。Katsanos等［9］的隨機(jī)對(duì)照研究表明，放療前皮下注射氨磷汀能有效降低急性放射性結(jié)腸炎的發(fā)生，其認(rèn)為在放療中預(yù)防性使用氨磷汀能保護(hù)急性腸黏膜的放療損傷。Koukourakis等［10］的前瞻性研究中共354例患者，分組在放療前給予皮下注射0、500、750、1000 mg氨磷汀，比較其放療副反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)越高劑量氨磷汀組的患者腹瀉及直腸炎發(fā)生率越低，其認(rèn)為高劑量的氨磷汀是可耐受的，且能明顯緩解盆腔放療副反應(yīng)。氨磷汀靜脈及皮下使用時(shí)常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、乏力、短暫性低血壓、局部皮膚紅斑及瘙癢，發(fā)生率約為5.5%～27.8%［9］。Fuccio等［11］認(rèn)為氨磷汀經(jīng)直腸給藥既有效又可明顯減少副反應(yīng)的發(fā)生，尚無(wú)系統(tǒng)性不良反應(yīng)的報(bào)道，認(rèn)為經(jīng)直腸給藥更安全。氨磷汀對(duì)急性放射性腸炎的預(yù)防作用已比較明確，但對(duì)于慢性放射性腸炎的效果目前尚不明確，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

2.3氨基水楊酸類(lèi)藥物

氨基水楊酸鹽是一種富含5-氨基水楊酸（5-ASA）的化合物，其中5-ASA在腸道內(nèi)發(fā)揮局部黏膜抗炎作用。近年來(lái)氨基水楊酸鹽類(lèi)藥物在急性放射性腸炎治療中的作用逐步被研究，常見(jiàn)的有以下兩種：①柳氮磺胺吡啶：經(jīng)機(jī)體吸收后在腸微生物作用下分解成5-ASA和磺胺吡啶。多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)放療期間口服柳氮磺胺吡啶能減少急性放射性腸炎的發(fā)生。故目前國(guó)際社會(huì)口腔腫瘤學(xué)（MASCC）組織建議患者在接受盆腔放療期間給予口服柳氮磺胺吡啶每日2次能降低放射性腸炎的發(fā)生率及嚴(yán)重性［12］。②巴柳氮：經(jīng)口服后在結(jié)腸微生物的作用下釋放出5-ASA和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。Jahraus等［13］的研究中，前列腺癌的患者在放療前5 d至放療結(jié)束后2周期間分別每日口服巴柳氮，結(jié)果表明，巴柳氮組的直腸炎發(fā)生率顯著低于安慰劑組，認(rèn)為巴柳氮能有效降低放療患者的直腸乙狀結(jié)腸炎的發(fā)生率。上述兩種藥物對(duì)急性放射性腸道損傷均有預(yù)防作用，但是否對(duì)慢性放射性腸炎有效尚缺乏相關(guān)研究。另一種藥物美沙拉嗪含有氨基水楊酸鹽類(lèi)藥物成分中的活性物質(zhì)5-ASA，但多項(xiàng)研究表明美沙拉嗪在放療中不僅不會(huì)起到預(yù)防放射性腸道損傷的作用，反而會(huì)引起更嚴(yán)重的副反應(yīng)，故目前美沙拉嗪禁止用作放療保護(hù)劑［11］。

2.4腸黏膜保護(hù)劑

腸黏膜保護(hù)劑有多種。蒙脫石散制劑是從天然蒙脫石中提取，常被用于腸道疾病。Hu等［14］研究表明，蒙脫石散能促進(jìn)腸道黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)，減輕放療引起的腸上皮細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)腸道菌群，提高腸道局部免疫和止血作用。另一種藥物為硫糖鋁，其機(jī)制是在腸道黏膜表面形成一層保護(hù)膜，促進(jìn)腸道黏膜血管生成從而促進(jìn)腸道黏膜愈合。但Hovdenak等［15］的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，51例接受盆腔放療的患者隨機(jī)分成2組，一組在放療期間每日口服硫糖鋁，另一組口服安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫糖鋁組的患者放射性腹瀉較安慰組顯著增加，以至于該組試驗(yàn)不得不停止，并認(rèn)為放療期間使用硫糖鋁不但不能預(yù)防放射性腸炎，反而會(huì)使腸道反應(yīng)加重。此后雖然有諸多學(xué)者對(duì)硫糖鋁進(jìn)行大量的臨床研究，但臨床研究結(jié)果并不都支持其對(duì)放射性損傷存在預(yù)防保護(hù)效應(yīng)，故在放療的預(yù)防性保護(hù)藥物中硫糖鋁未被列入最新的臨床應(yīng)用指南中［12，16］。

2.5谷氨酰胺

谷氨酰胺是腸道黏膜細(xì)胞代謝必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是腸道上皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化的重要能源物質(zhì)，能維持腸道黏膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性。當(dāng)體內(nèi)缺乏谷氨酰胺時(shí)，會(huì)使腸道黏膜萎縮、通透性增加、腸道免疫功能受損。但Vidal-Casariego等［17］近期的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明谷氨酰胺在放療期間的預(yù)防性使用并不能有效減少腹瀉的發(fā)生，不能有效預(yù)防急性放射性腸炎的發(fā)生。該研究者的另一篇報(bào)道［18］認(rèn)為谷氨酰胺對(duì)于放療結(jié)束后的慢性放射性腸炎也無(wú)明顯預(yù)防作用。因此谷氨酰胺對(duì)放射性腸炎的預(yù)防及治療效果尚缺乏證據(jù)，還有待進(jìn)一步研究。

2.6生長(zhǎng)抑素

在放射性腸炎的應(yīng)用中，生長(zhǎng)抑素通過(guò)減少消化液的分泌和丟失，保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減輕腸道的負(fù)荷，減輕了局部炎癥反應(yīng)，加快組織的愈合，對(duì)放射性腸炎引起的出血、腸瘺、腹瀉、腸梗阻亦有明顯的效果。Onal等［19］的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)使用奧曲肽能有效減輕大鼠的放射性腸損傷。近期Sun等［20］對(duì)8個(gè)相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素對(duì)于放療引起的腹瀉的有效性顯著高于安慰劑，同時(shí)認(rèn)為生長(zhǎng)抑素對(duì)于放療性腸炎來(lái)說(shuō)，治療效果優(yōu)于預(yù)防效果。

2.7黃連素

黃連素的有效成分為小檗堿，大量臨床研究證明黃連素能抑制多種病原微生物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其還具有拮抗平滑肌細(xì)胞通道的作用，通過(guò)抑制鈣內(nèi)流，松弛腸道平滑肌，起到緩解腹痛的作用。近年來(lái)有學(xué)者對(duì)黃連素在放射性腸炎中進(jìn)行了相關(guān)研究。Li等［21］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將進(jìn)行腹部放療的大鼠隨機(jī)分組后分別在放療期間給予服用黃連素或蒸餾水，結(jié)果表明，黃連素組大鼠的腸道損傷明顯減輕，死亡率降低，認(rèn)為黃連素能有效減輕放療期間的腸道損傷。隨后該學(xué)者又進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗(yàn)［22］，42例宮頸癌患者隨機(jī)分為兩組，放療期間分別給予黃連素及安慰劑，結(jié)果表明，黃連素組患者的放射性腸炎明顯減輕，其認(rèn)為腹部放療期間預(yù)防性使用黃連素能降低放射性腸炎的發(fā)生。

3　營(yíng)養(yǎng)支持治療

營(yíng)養(yǎng)支持在放射性腸炎的治療中非常重要，可分為腸外營(yíng)養(yǎng)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、消化道出血、腸梗阻、腸瘺等癥狀時(shí)，往往需要禁食和充足的腸外營(yíng)養(yǎng)支持，這有利于腸道恢復(fù)，同時(shí)能提供患者必需的能量需要。但長(zhǎng)期禁食及腸外營(yíng)養(yǎng)也存在一定的弊端，可使腸道黏膜萎縮從而破壞腸道黏膜屏障功能［23］，同時(shí)還可引起肝功能障礙。所以當(dāng)患者腸道癥狀得到改善后應(yīng)及時(shí)向腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)渡，有利于腸道盡早恢復(fù)生理功能。在放射性腸炎合并腸梗阻的患者中，蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良非常普遍，改善該類(lèi)患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況，是降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)，圍手術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)于減輕放射性腸炎術(shù)后的并發(fā)癥及提高手術(shù)的成功率起著極其重要的作用［24］。但Bossola等［25］學(xué)者認(rèn)為富含精氨酸、谷氨酰胺、omega-3脂肪酸等特殊營(yíng)養(yǎng)成分的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是否會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng)仍不明確，尚需要更進(jìn)一步的研究。

4　高壓氧治療

高壓氧對(duì)放射性腸道損傷有較好的療效，作用機(jī)制是刺激局部放射損傷區(qū)域的血管生成，增加該部位腸道的供氧，從而促進(jìn)損傷組織恢復(fù)。近期Oua?ssi等［26］的研究中，盆腔放療后腸道損傷的患者經(jīng)高壓氧治療后，里急后重、直腸出血及潰瘍等臨床癥狀均得到明顯改善。Tahir等［27］的一項(xiàng)高壓氧治療慢性放射性損傷的研究中，其中59例放射性直腸炎患者接受高壓氧治療后的有效率為95%，其認(rèn)為高壓氧是治療慢性放射性損傷的有效方法。高壓氧治療相對(duì)安全，常見(jiàn)的副反應(yīng)為耳氣壓傷、焦慮、臨時(shí)近視，是非常有前景的治療方法，但該項(xiàng)目治療周期較長(zhǎng)，約6～8周，費(fèi)用較高，且需至專(zhuān)業(yè)治療機(jī)構(gòu)，這在一定程度上限制了該方法的普及。Laterza等［28］學(xué)者認(rèn)為高壓氧治療可以作為慢性放射性腸炎經(jīng)藥物治療或內(nèi)鏡治療失敗后可考慮選擇的有效治療方法。

5　干細(xì)胞移植

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一種成體干細(xì)胞，有強(qiáng)大的自我復(fù)制能力和多向分化潛能，同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)功能。近年來(lái)已有學(xué)者報(bào)道移植自體或異體的間充質(zhì)干細(xì)胞用來(lái)治療炎癥性腸病安全有效［29］。近期Voswinkel等［30］學(xué)者認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞有潛在的組織修復(fù)能力，同時(shí)可抑制炎癥和纖維化，它能加速腸道功能恢復(fù)，抑制全身炎癥反應(yīng)，其研究中3例放射性腸炎患者在應(yīng)用MSCs后，疼痛、腹瀉、腸道出血、瘺管等癥狀均得到明顯改善。MSCs能提高損傷腸管的再生和增殖能力，用于治療放射性腸炎有很好的前景，是將來(lái)研究的熱點(diǎn)。

6　結(jié)語(yǔ)

放射性腸炎的發(fā)病率近年來(lái)呈現(xiàn)逐步上升趨勢(shì)，一旦出現(xiàn)癥狀，則嚴(yán)重影響患者的腫瘤治療進(jìn)度及生活質(zhì)量。近年來(lái)，對(duì)該病的預(yù)防措施逐漸得到重視，在放療技術(shù)方面，通過(guò)IMRT的推廣及放療裝置體位的改變能有效地減輕腸道輻射損傷，同時(shí)在放療期間預(yù)防性使用相應(yīng)藥物來(lái)保護(hù)腸道損傷也取得一定的效果。但對(duì)于該病的治療，目前無(wú)統(tǒng)一策略，仍采取綜合治療為主。故如何規(guī)范化治療、如何降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生有待于今后更進(jìn)一步探索。

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Progress in medical prevention and treatment of radiation enteritis

YAN Dingding LOU Hanmei
Department of Gynecologic Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China

［Abstract］Radiation enteritis is an intestinal complication，induced by radiotherapy for abdominal cavity，pelvic or retroperitoneal malignant tumors，which may involve any segment of the intestinal including the small intestine，colon and rectum. The main clinical manifestations are abdominal pain，diarrhea，mucous bloody stool. Severe cases appear intestinal obstruction，perforation and fistula. Prevention is the main measures，once symptoms appear，the treatment mainly relies on drug，hyperbaric oxygen，endoscopy and surgery. But there have been no standardized therapeutic strategies. Here is to make a review of the progress of medical prevention and treatment of radiation enteritis.

［Key words］Radiation enteritis；Medical；Prevention；Treatment；Progress

［中圖分類(lèi)號(hào)］R818

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）10-0164-05

［基金項(xiàng)目］浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016KYA036）

收稿日期：（2015-12-30）