黃　驥　涂新華　郝　超

江西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，江西南昌330029

新輔助化療并術(shù)中125I植入治療Ⅲ期膀胱癌的臨床分析

黃驥涂新華郝超

江西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，江西南昌330029

目的探討新輔助化療并術(shù)中125I植入治療Ⅲ期膀胱癌的短期療效與安全性。方法42例初治Ⅲ期膀胱癌患者隨機(jī)分為研究組（19例）和對(duì)照組（23例），研究組患者接受GC方案靜脈化療1個(gè)周期，15 d后進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，并對(duì)殘余及可疑病灶植入放射性125I粒子，對(duì)照組的23例患者僅接受1個(gè)周期GC方案靜脈化療及根治性膀胱切除術(shù)治療。結(jié)果隨訪期內(nèi)（6～12個(gè)月）兩組均無(wú)患者死亡。研究組無(wú)患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)率0%（0/19），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者（0/19）；對(duì)照組6例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)率26.0%（6/23），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8.7%（2/23），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組不良事件的發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。結(jié)論新輔助化療并術(shù)中125I植入治療Ⅲ期膀胱癌是一種安全、有效的治療方式，具有良好的短期療效。

膀胱腫瘤曰125I粒子曰安全性曰毒性

［Abstract］Objective To investigate the short-term effect and safety of neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative125I implantation in the treatment of bladder cancer of stageⅢ.Methods A total of 42 initially treated patients with bladder cancer of stageⅢwere randomly divided into study group（19 cases）and control group（23 cases）. Intravenous chemotherapy with GC scheme for 1 period was given to the patients of study group and radical cystectomy was performed after 15 days and125I particles were implanted into the residual and suspected lesions.Intravenous chemotherapy with GC scheme for 1 period and radical cystectomy was given to the 23 patients of control group.Results No death of the patients was presented during the follow-up period（6-12 months）.The rate of local recurrence and tumor recurrence of the patients form study group was 0%（0/19）and no distant metastasis（0/19）；while local recurrence and tumor recurrence were presented in 6 patients of the control group with the rate of 26.0%（6/23）and the distant metastatic rate was 8.7%（2/23）.The differences was statistically significant（both P＜0.05）.The incidence rate of adverse events of both group was similar（P＞0.05）.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative125I implantation is a safe and effective way of treating bladder cancer of stageⅢ，with good short-term effects.

［Key words］Bladder cancer；125I particle；Safety；Toxicity

膀胱癌是我國(guó)泌尿外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率高居男性惡性腫瘤第四位［1］。Ⅲ期膀胱癌手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，加之術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。研究表明［2］，鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療后行根治性膀胱切除術(shù)可降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)中位生存期。然而僅有少數(shù)患者可耐受3～4個(gè)周期靜脈化療毒副反應(yīng)，且術(shù)前長(zhǎng)程化療可能會(huì)延誤手術(shù)實(shí)施，因此探索新的治療方案十分關(guān)鍵。近年來(lái)，125I粒子植入治療已在前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌等腫瘤中取得確切療效，但應(yīng)用于膀胱癌的報(bào)道甚少。本研究旨在對(duì)比術(shù)前化療聯(lián)合術(shù)中125I植入并手術(shù)治療與術(shù)前化療并手術(shù)治療的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月～2015年6月在我院接受治療的42例初治Ⅲ期膀胱癌患者，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，其中研究組19例患者接受GC方案靜脈化療1個(gè)周期，15 d后進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，并對(duì)可疑病灶植入放射性125I粒子，對(duì)照組23例患者僅接受1個(gè)周期GC方案靜脈化療及根治性膀胱切除術(shù)治療。42例患者中，男33例，女9例，平均年齡63歲；其中T3aN0M0期4例，T3bN0M0期30例，T4aN0M0期8例。全部病例均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，研究組尿路上皮癌18例，腺癌1例；對(duì)照組尿路上皮癌22例，腺癌1例；研究組和對(duì)照組性別、年齡等基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）住院患者年齡≥18歲；（2）組織學(xué)或病理學(xué)確診為膀胱癌，采用AJCC2010年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)明確為Ⅲ期初治患者；（3）入組前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)化療、放療和手術(shù)；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月；（5）器官功能基本正常，即符合以下標(biāo)準(zhǔn)：WBC≥4.0×109/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥100 g/L。血清膽紅素≤1.5倍正常值高限，AST、ALT≤2.0倍正常值高限，肌酐≤1.5倍正常值高限。心電圖大致正常；（6）如果存在受孕可能則需要進(jìn)行有效避孕，生育期女性尿妊娠試驗(yàn)為陰性。

1.3材料與方法

1.3.1材料125I粒子、放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）及輪盤(pán)式植入器均由北京原博生物技術(shù)有限公司提供，125I粒子源長(zhǎng)0.45 cm，外徑0.08 cm，活度14.8～29.6 MBq/粒，125I粒子裝槍后經(jīng)高壓蒸汽消毒或直接用2%的戊二醛浸泡消毒。

1.3.2植入方法術(shù)前根據(jù)CT及TPS系統(tǒng)計(jì)算出植入粒子的數(shù)量，最大限度切除腫瘤的同時(shí)，術(shù)中直視下將125I粒子植入腫瘤殘端、周?chē)址覆课患翱梢刹≡睿捎猛庵芫o密、中心稀疏的植入原則，粒子橫向間距1.0～1.5 cm，縱向間距0.5～1.0 cm。如侵犯大血管則采用縫扎法，并嚴(yán)格控制粒子劑量。

1.3.3分組研究組患者接受GC方案靜脈化療1個(gè)周期，15 d后進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，并對(duì)可疑病灶植入放射性125I粒子；對(duì)照組患者僅接受1個(gè)周期GC方案靜脈化療及根治性膀胱切除術(shù)治療。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照NCCN膀胱癌2015v2評(píng)價(jià)術(shù)后疾病控制率（即術(shù)后腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率）［3］，并擬定隨訪策略：術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查，內(nèi)容包括：臨床癥狀、尿細(xì)胞學(xué)檢查、胸腹部CT、盆腔MRI、上尿路造影。若腫瘤切除后局部復(fù)發(fā)或植入后殘余腫瘤繼續(xù)增大，判斷為復(fù)發(fā)；出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，判斷為轉(zhuǎn)移。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE 3.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1研究組125I粒子植入情況

研究組19例患者共植入125I粒子數(shù)為380粒。平均每人植入20粒，最多30粒，最少10粒，所有患者均為一次性植入成功，粒子分布滿(mǎn)意。

2.2兩組短期療效比較

術(shù)后隨訪6～12個(gè)月，隨訪期內(nèi)兩組均無(wú)患者死亡。研究組無(wú)患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)率0%（0/19），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者（0/19）；對(duì)照組6例術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)率26.0%（6/23），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8.7%（2/ 23）。研究組與對(duì)照組相比，短期的疾病控制率（0/19 vs 8/23）有所提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.07，P＜0.05）

2.3兩組不良反應(yīng)比較

研究組和對(duì)照組最常見(jiàn)的不良事件包括中性粒細(xì)胞減少［52%（10/19）vs 39%（9/23）］、貧血［26%（5/19）vs 21%（5/23）］，消化道反應(yīng)［21%（4/19）vs 22%（5/23）］，以及腎功能輕度異常［15%（3/19）vs 13%（3/23）］，均經(jīng)給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療后完全恢復(fù)正常。兩組均無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。兩組患者均無(wú)出血、腸梗阻、吻合口瘺、盆腔膿腫等并發(fā)癥。ECT及KUB檢查顯示無(wú)粒子脫落及移位。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

Ⅲ期膀胱癌是指腫瘤侵犯膀胱周?chē)M織或侵犯前列腺、子宮或陰道且不伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌。目前普遍認(rèn)為，此部分患者中多數(shù)在明確診斷時(shí)就已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)治療效果不佳。早期有研究初步探索的結(jié)果顯示［4-6］，單藥順鉑并未改善患者的生存期，但由于病例數(shù)偏少、設(shè)計(jì)缺陷以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)的局部治療等問(wèn)題導(dǎo)致研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。術(shù)前使用含鉑藥物為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療可將5年生存率提高5%～7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低5%［7］。新輔助聯(lián)合化療可將病理完全緩解率提高25%［8］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，出現(xiàn)病理完全緩解（CR）患者的總體生存率和無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)生存率均優(yōu)于沒(méi)有CR的患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低81%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%。近期Gandhi等［9］的研究結(jié)果也證實(shí)，侵犯肌層的膀胱癌患者可從新輔助聯(lián)合化療中顯著獲益。但是，新輔助化療會(huì)推遲根治性手術(shù)，尤其對(duì)于化療耐受性差或化療無(wú)反應(yīng)的患者而言可能存在延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，T2期以上的患者從診斷到治療上延遲超過(guò)12周，將致其預(yù)后不良［10-12］。基于上述觀點(diǎn)，本研究設(shè)計(jì)中采用GC方案靜脈化療1個(gè)周期，15 d后進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，并根據(jù)是否術(shù)中植入放射性125I粒子進(jìn)行分組，擬探討125I粒子植入治療的短期臨床療效，以期為Ⅲ期膀胱癌提供一種合理的治療方法。

近年來(lái)，放射性粒子植入治療已廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤，其中以肺癌［13，14］、胰腺癌［15］等報(bào)道較多，成為極具前景的局部治療手段。然而，僅有少數(shù)應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)腫瘤方面的研究報(bào)道。Ebara等［16］對(duì)308例行125I粒子植入治療的局限期前列腺癌患者進(jìn)行18個(gè)月的短期隨訪，結(jié)果顯示幾乎所有接受125I治療的患者PSA水平均顯著下降。研究表明［17］，125I永久性粒子植入治療前列腺癌后，患者PSA水平下降是臨床評(píng)估治療有效的一項(xiàng)重要指標(biāo)。國(guó)內(nèi)關(guān)于膀胱癌的報(bào)道極少，杜明華等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究顯示，125I粒子照射T39小鼠膀胱癌可起到抑瘤作用，且植入部位周?chē)恼Ｆ鞴?、組織未見(jiàn)明顯放射損傷改變。一項(xiàng)對(duì)34例膀胱癌患者進(jìn)行術(shù)中125I粒子植入治療隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，局部復(fù)發(fā)率為0%，其他部位復(fù)發(fā)率16.7%，死亡率8.8%［20］。這提示我們，125I粒子植入可能在膀胱癌治療中發(fā)揮著重大的作用。本研究中，125I粒子植入組局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組，兩組常見(jiàn)不良反應(yīng)相當(dāng)，與張志杰等［19］的研究結(jié)果符合。

相對(duì)于傳統(tǒng)的放療而言，術(shù)中125I粒子植入治療具有諸多優(yōu)勢(shì)：術(shù)后可疑殘余腫瘤能夠及時(shí)得到放射治療，盡可能減少了癌細(xì)胞的再增殖；在瘤床及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑布源，可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，同時(shí)可減輕手術(shù)創(chuàng)傷和對(duì)正常組織的干擾，有助于術(shù)后恢復(fù)；靶區(qū)完全顯露在術(shù)者視野中，操作簡(jiǎn)單易行、安全、有效，易被患者接受。

總之，本研究初步證實(shí)，術(shù)前新輔助聯(lián)合化療并術(shù)中125I粒子植入治療Ⅲ期膀胱癌顯示出良好的短期療效，不良反應(yīng)較輕，是一種安全、有效的治療方式。但本研究納入病例數(shù)量少，觀察時(shí)間較短，期待更多的大型研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical analysis of neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative125I implantation in the treatment of bladder cancer of stageⅢ

HUANG JiTU XinhuaHAO Chao
Department of Urology，Jiangxi Provincial Tumor Hospital，Nanchang330029，China

R737.14

B

1673-9701（2016）24-0084-03

2016-05-29）

江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃項(xiàng)目（20155503）