劉天龍，李玉文，張一愷，尚沛津，翟小虎，梁凌飛，文愛東#（.第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院/西京醫(yī)院藥劑科，西安　70032；2.解放軍第25醫(yī)院藥械科，甘肅酒泉　735000）

基因芯片技術在中藥藥理作用機制研究中的應用

劉天龍1，2＊，李玉文1，張一愷1，尚沛津1，翟小虎1，梁凌飛1，文愛東1#（1.第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院/西京醫(yī)院藥劑科，西安710032；2.解放軍第25醫(yī)院藥械科，甘肅酒泉735000）

目的：通過討論基因芯片技術在中藥研究中的應用，為中藥研究開辟新的思路，為中藥現(xiàn)代化的深入發(fā)展提供理論依據(jù)。方法：以“中藥”“基因芯片”“作用機制”“Traditional Chinese medicine”“Gene chip”“Mechanism”等為

，組合檢索2000年1月－2016年2月在中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed中發(fā)表的文獻并進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻113篇，其中有效文獻37篇。基因芯片技術系統(tǒng)、全面、高通量的優(yōu)勢與中醫(yī)藥多靶點、多效應、整體觀的理論具有同一性。該技術在中藥抗腫瘤、抗心血管疾病和抗衰老3個方面的藥理作用機制研究中應用較為廣泛，主要體現(xiàn)在對中藥單體、提取物和中藥復方的基因表達譜進行研究分析，從基因水平闡釋其作用機制，有效解決了中藥作用機理不明的問題。不足之處主要有研究方向相對獨立，系統(tǒng)性綜合性不足；中藥復方研究較多，單體研究較少，國際認可度不夠；深入研究較少，解決的實際科學問題不多?；蛐酒軌驅χ兴幃a生的復雜作用機制提供科學合理的解釋，有利于中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。科研工作者應該積極挑戰(zhàn)相關技術瓶頸，努力克服其中的不足，將基因芯片技術與中醫(yī)藥研究更加有效地結合，為中藥現(xiàn)代化研究開辟新的道路。

基因芯片；中藥；作用機制；綜述

隨著人類基因組計劃的實施和現(xiàn)代分子生物學技術的迅猛發(fā)展，基因芯片技術日趨成熟?？焖佟⒏咝?、自動化的優(yōu)勢使其在醫(yī)藥科研和臨床診斷中備受青睞[1]。中醫(yī)藥在我國的使用歷史悠久，但由于作用機制不夠明確，致使其在走向國際化的道路上障礙重重[2-3]。基因芯片技術在一定程度上與中醫(yī)藥理論相吻合，能為中藥復雜的作用機制提供科學合理的解釋，在中藥抗腫瘤、抗心血管疾病和抗衰老的作用機制研究中應用廣泛。因此，在本研究中筆者以“中藥”“基因芯片”“作用機制”“Traditional Chinese medicine”“Gene chip""Mechanism”等為關鍵詞，組合檢索了2000年1月－2016年2月在中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed中發(fā)表的基因芯片技術在中藥藥理作用機制研究中的應用的文章并進行綜述。共檢索到相關文獻113篇，其中有效文獻37篇，現(xiàn)報道如下。

1　基因芯片技術的概念、特點與類型

1.1基因芯片技術的概念及其特點

基因芯片技術通過雜交測序方法研制而成，可使待分析樣品與芯片中已知序列的核酸探針互補雜交，從而確定靶核酸的序列和性質，并對基因表達譜數(shù)據(jù)進行進一步生物學分析。由于基因芯片技術能夠一次性將大量探針固定在支持物上，因此可以同時對待測樣品進行序列檢測及分析，從而避免了傳統(tǒng)核酸印跡雜交技術操作繁雜、檢測序列數(shù)量少、自動化程度低等不足[4]。基因芯片技術在基因表達分析、基因分型檢測、點突變分析及單核苷酸多態(tài)性分析等方面有廣泛應用[5]。

1.2常用基因芯片類型

根據(jù)載體上所點的DNA種類不同，基因芯片可分為寡核苷酸微陣列芯片和cDNA微陣列芯片，二者是最為常見的基因微陣列技術。

1.2.1寡核苷酸微陣列芯片寡核苷酸微陣列又稱為DNA芯片（DNA chip），它是在玻片上按陣列固定寡核苷酸探針，這些探針通過原位合成法可得到任意序列的含15～25個堿基對（bp）長度的寡核苷酸片段，可以制造出密度非常高（＞250 000個/cm2）的DNA芯片。寡核苷酸芯片主要用于DNA多態(tài)性檢測和基因表達譜分析，還可用于微生物基因組的再測序。其優(yōu)點是無需擴增，可防止擴增失敗影響試驗，非特異性雜交少，雜交效率較高[4]。

1.2.2cDNA微陣列芯片cDNA微陣列是將細胞內特定的mRNA逆轉錄成cDNA作為探針，通過自動點樣裝置按陣列的形式直接點樣到玻片或尼龍膜上，每個點樣只包含1種cDNA分子，這樣就制成了cDNA微陣列。cDNA微陣列技術便于比較二元色分別標記的試驗組和對照組樣本的cDNA含量，含10 000點微陣列的芯片每種樣品所需的mRNA含量少于600 ng。其優(yōu)點是靶基因檢測特異性好、制造成本低、操作相對簡單，因而應用比寡核苷酸微陣列芯片更為廣泛[6]。

2　基因芯片技術與中醫(yī)藥理論的同一性

從中醫(yī)角度講，疾病在特定證候下基因和蛋白整體水平的變化有可能反映了證候的本質，而在微觀水平的基因和蛋白調控與修飾的整體變化則反映了機體的整體功能狀態(tài)[7]。基因芯片能夠對某一階段疾病譜基因多態(tài)性進行全面的分析，其系統(tǒng)、整體的思維方式，克服了常規(guī)分子生物學技術只分析某一生理或病理過程中一個或幾個基因的改變，而忽視不同基因產物間存在著相互作用的不足。基因芯片具有的高通量和多參數(shù)平行檢測的特點使其表現(xiàn)出“微觀整體”的特征。這與中醫(yī)整體觀念比較吻合，同時也是相互補充的[8]。

從中藥角度講，由于中藥含有多種化學成分，治療時可對疾病產生多系統(tǒng)、多作用通路、多靶點的聯(lián)合干預作用，而基因芯片技術可以幫助識別藥物對應的靶序列，分析藥物在生物體基因組層面上的作用，并可對整個藥物干預疾病過程中基因表達改變進行監(jiān)控，最后對療效進行評價。通過對上萬個基因信息進行檢測分析，可從中獲取大量有效數(shù)據(jù)，從而對中藥產生的復雜作用機制提供科學合理的解釋，并為我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的作用提供一定的科學依據(jù)[9]。

基因芯片技術與中醫(yī)、中藥理論的同一性與互補性，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展提供了新的思路和方向，該技術在中藥藥理作用機制研究中的應用尤為廣泛。

3　基因芯片技術在中藥藥理作用機制研究中的應用

3.1基因芯片技術在中藥抗腫瘤作用機制研究中的應用

腫瘤是嚴重危害人類生命的疾病，抗腫瘤藥物的研究一直是醫(yī)、藥學的重點內容。西醫(yī)治療以手術、放療、化療為主，雖然療效較好，但不良反應較大，給患者帶來巨大痛苦[10]。我國中藥資源豐富，其中含有的抗腫瘤有效成分多而復雜，藥理作用十分廣泛，具有多靶點、多效應、多環(huán)節(jié)等優(yōu)勢，可通過多種機制與途徑達到抗腫瘤的目的[11]。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學技術的迅猛發(fā)展，基于基因芯片技術的中藥抗腫瘤作用機制研究逐漸引起研究人員的重視。

3.1.1抗腫瘤中藥提取物和單體黃益玲等[12]探討了天花粉蛋白對人宮頸癌HeLa細胞的影響?；蛐酒瑪?shù)據(jù)顯示天花粉蛋白處理前后，HeLa細胞存在差異表達基因共有78個，其中62個基因表達上調、16個基因表達下調，并采用基因功能分析揭示了天花粉蛋白抗HeLa細胞的作用機制。

張文靜等[13]檢測人參皂苷Rh2對荷瘤小鼠基因表達的調節(jié)作用，結果顯示，與正常小鼠相比，Rh2能有效拮抗局部接種腫瘤引起的荷瘤小鼠各臟器的基因異常表達，表明Rh2對荷瘤小鼠的基因表達調節(jié)具有腫瘤特異性。

張碩等[14]應用基因芯片技術探討白花蛇舌草豆甾醇（SHD）對人肝癌細胞SMMC-7721的抑制作用。結果顯示，SHD可使癌基因FOS、RAS、MET、PIM-1、MYC、REL下調至正常水平，使抑癌基因NF-2和磷酸激酶MAP2K6的表達上調至正常水平。

3.1.2抗腫瘤中藥復方許慶瑞等[15]探討復方青龍衣膠囊對人胃癌細胞SGC-7901基因表達的調節(jié)，共篩選出78個差異基因，其中23個上調、55個下調。復方青龍衣膠囊可能通過影響與細胞周期相關的基因表達，使腫瘤細胞停滯于G1/S期而發(fā)揮抗腫瘤作用。

黨曉燕等[16]研究了散癖平胃方抗人胃癌細胞SGC-7901的作用機制，基因芯片共篩選出203個差異表達基因。該方劑可能是通過保護細胞免受自由基的損害、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的生長及轉移而發(fā)揮抗癌作用的。

韓鳳娟等[17]利用基因表達譜芯片研究理沖生髓飲對人卵巢癌細胞SKOV3的作用機制。芯片分析共篩選出差異基因136個，分析后認為理沖生髓飲可抑制癌基因的表達，同時促進抑癌基因的表達，發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長的作用。

在韓鳳娟等[17]研究的基礎上，王熙月等[18]利用凋亡基因芯片研究死亡域蛋白FADD和MCL-1基因在理沖生髓飲誘導SKOV3細胞凋亡中的作用，共篩選出顯著表達差異基因66個，其中20個上調、46個下調，并得出其細胞凋亡機制與FADD基因上調和MCL-1基因下調有關的結論。

沈曄華等[19]研究清胰化積中藥對人胰腺癌SW1990代謝相關基因表達的調節(jié)作用，篩選出表達上調的代謝相關基因3α-羥基類固醇脫氫酶基因，表達下調的腦糖原磷酸化酶、對氧磷脂酶、中性α-葡萄糖苷酶基因。

3.2基因芯片技術在中藥抗心血管疾病作用機制研究中的應用

與心血管系統(tǒng)生理、病理相關的信號轉導是一個綜合的網絡調控系統(tǒng)，需要全面、系統(tǒng)的研究方法來完成?；蛐酒酶叨燃傻暮塑账嵛㈥嚵校軌蛲瑫r收集到信號轉導網絡中不同節(jié)點的基因表達數(shù)據(jù)，可以更好地對心血管系統(tǒng)信號轉導進行研究[20]。因此，應用基因芯片可全面研究中藥治療某一心血管疾病相關的基因群，從而有利于進一步發(fā)現(xiàn)中藥在基因表達水平上作用于心血管疾病的機制[21]。

3.2.1抗心血管單味中藥和單體伊琳等[22]探討當歸對原發(fā)性高血壓大鼠腦組織基因表達的作用，共發(fā)現(xiàn)38個差異基因，其中23個基因上調、15個基因下調。其中最主要的與信號傳導有關的基因12個，其次為與轉錄有關和與代謝、蛋白質結合有關的基因?；虮磉_譜分析顯示，當歸可導致Tnfaip8l2、Ahsg及Tlr3基因表達上調，且為差異表達上調基因，而這3個基因均為動脈粥樣硬化抑制因子，提示當歸是通過抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生而發(fā)揮抗高血壓作用的[23]。

張川等[24]研究黃芪甲苷對大鼠心肌基因表達的作用機制，結果顯示，黃芪甲苷組大鼠共有72個基因上調。進一步分析生物信息學后發(fā)現(xiàn)，血管發(fā)育功能受黃芪甲苷的影響最大。

3.2.2抗心血管中藥復方呂琳星等[25]采用基因芯片技術探討了中藥新雙龍方對急性心肌梗塞大鼠基因表達的影響。結果表明，新雙龍方可通過調節(jié)大鼠體內物質代謝改善缺血區(qū)心肌細胞內的能量供應，改善缺血冠脈側支循環(huán)，對心臟起到保護作用。

荊志偉等[26]通過比較清開靈有效組分黃芩苷和梔子苷干預腦缺血損傷的基因表達模式，共篩選出32個差異表達的細胞黏附相關基因。黃芩苷、梔子苷及其配伍均可有效干預細胞黏附相關基因，且配伍后干預對黏附相關功能基因的影響大于單一組。

王東生等[27]分析了大黃?蟲丸對動脈血栓形成患者血小板基因表達的影響，芯片數(shù)據(jù)分析結果顯示，血小板有44個基因表達上調、299個下調，涉及離子通道和運輸?shù)鞍?、細胞凋亡相關蛋白、DNA合成和修復、轉錄和轉錄因子、細胞信號和傳遞蛋白等。

毛秉豫等[28]觀察加味四物湯對自發(fā)性高血壓大鼠心肌基因表達的調節(jié)。結果表明，已知表達有差異的基因有18個。該方可上調或下調自發(fā)性高血壓大鼠某些與生物酶、血管活性物質、心肌纖維化、脂肪酸代謝有關的基因的表達，這可能是其藥理作用的重要基礎。

張幸國等[29]研究復方丹參注射液對血管內皮細胞基因表達的作用機制，芯片分析篩選出差異基因9個，其中3個基因上調、6個基因下調，包括與血管舒縮、免疫、細胞黏附及抗氧化相關的基因。

3.3基因芯片技術在中藥抗衰老作用機制研究中的應用

中醫(yī)理論認為，衰老是由于先天稟賦不足、后天調攝失衡，導致人體精華物質耗散、五臟功能體系虛損，產生形體衰憊、生命機能減退等現(xiàn)象[30]。當前全球人口老齡化趨勢日益嚴峻，提高老年人生活質量、延緩衰老、闡明衰老機制成為醫(yī)學領域研究的熱點[31]。我國中藥抗衰老歷史悠久，延緩衰老的中藥種類豐富，近年來基因芯片技術在中藥抗衰老作用機制研究中應用的研究也逐漸增多。

3.3.1抗衰老單味中藥黃建華等[32]從不同角度揭示淫羊藿總黃酮（EF）抗衰老的作用機制?；蛐酒@示，大鼠下丘腦等7個組織中199個基因表達具有年齡依賴特征，EF能逆轉大部分基因表達，其中相當一部分基因為神經內分泌相關基因，如γ-氨基丁酸（GABA）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促甲狀腺激素（TSH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）、催乳素（PRL）等。

明海霞等[33]采用基因芯片技術研究黃芪對衰老小鼠腦組織基因表達的影響。結果表明，黃芪可通過整體調整作用，改善DNA修復功能，糾正凋亡調控機制的紊亂，促進組織的修復，改善信號的傳遞，通過整體良性調整發(fā)揮延緩衰老的作用。

和藹可親的老師便于學生親近，能促進師生的互動，情感的交流。老師知識的深度和廣度直接影響著學生學習的興趣。在語文教學實踐中，我深深體會到“書到用時方恨少”這句話的含義。如果老師學識淵博，教學中能化抽象為具體，學生就會學的輕松，感受到學習的樂趣。教學語言清晰流暢，幽默有趣，讓學生聽得懂，聽的有趣，學生學好就有了保證。教學方法靈活，讓學生的學習處于新奇的狀態(tài)，有利于激發(fā)學生的求知欲。因此，教師要不斷修身、養(yǎng)德、廣才，不斷探索好的教學方法，以適應教學需求。

3.3.2抗衰老中藥復方韓清民等[34]采用基因芯片技術檢測補腎中藥作用后的腎虛型骨關節(jié)炎關節(jié)軟骨的基因表達。結果表明，補腎中藥能上調軟骨細胞抗凋亡和增殖基因，抑制蛋白酶基因和炎癥因子，增強機體免疫功能，重建衰老免疫穩(wěn)態(tài)，重塑基因表達良性平衡，延緩軟骨退行性病變。

Rho S等[35]利用基因芯片探討了六味地黃湯衍生方抗衰老的作用機制。結果發(fā)現(xiàn)，給藥組大鼠海馬區(qū)的甲狀腺素轉運蛋白和PEP-19（一種抑制神經元凋亡的特異蛋白）等基因大量表達，初步闡明了六味地黃湯衍生方通過保護神經元細胞、促進細胞增殖和神經突生長發(fā)揮抗衰老作用。

李國駒等[36]應用基因芯片技術研究壯腰健腎丸的藥理作用機制。給藥后，果蠅衰老模型有370個基因的表達發(fā)生了顯著改變，其中106個表達上調、264個下調。結果表明，壯腰健腎丸通過抗氧化損傷發(fā)揮了抗衰老作用。

4　基因芯片技術在中藥藥理作用機制研究中的不足

綜上所述，基因芯片技術在中藥作用機制研究中已經取得了一定的成績，其作用價值越來越受到重視。但不可否認，基因芯片技術在中藥研發(fā)中還存在一些不足。

4.1基因芯片技術自身的不足

4.2基因芯片在中藥研究中的應用不夠深入

基因芯片在中藥研究中的應用不夠深入主要體現(xiàn)在：（1）目前基因芯片對中藥作用機制研究主要集中在抗腫瘤、抗心血管疾病、抗衰老中藥等幾個方面，各項研究相對獨立，研究的系統(tǒng)性和綜合性不夠。（2）研究的中藥中，中藥復方相對較多，相應的單體或提取物研究較少，研究結果很難被國際同行認可。（3）大部分研究不夠深入，僅限于基因芯片和生物信息學分析，對篩選出的差異基因沒有進行進一步的驗證和下游研究。這一方面造成了資源的浪費，另一方面只解釋了藥物在基因水平的影響，并沒有解決實際科研問題。

5　結語

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，是具有幾千年歷史的傳統(tǒng)醫(yī)學科學體系。但由于中西方歷史文化和醫(yī)學科學思維的差異，一直以來，中醫(yī)藥理論體系難以得到國際認可，對我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程的影響很大。要推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展，關鍵在于確定可量化的現(xiàn)代生物學指標。將基因芯片技術全面、系統(tǒng)、綜合的研究特點運用于中醫(yī)藥的研究中，能夠大規(guī)模地用于新藥研究，從基因水平闡釋藥物作用機制，有效解決中醫(yī)藥作用機制不明的問題。后期的研究中，科研工作者應該積極挑戰(zhàn)相關技術瓶頸，努力克服其中的不足，將基因芯片技術與中醫(yī)藥研究更加有效地結合，為中藥現(xiàn)代化研究開辟新的道路。

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（編輯：劉明偉）

R285.5；R318.04

A

1001-0408（2016）28-4021-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.40

＊藥師，碩士研究生。研究方向：中藥基因組學。電話：029-84775475。E-mail：liutl_0318@126.com

主任藥師，教授，博士。研究方向：中藥藥理、中藥基因組學。電話：029-84775475。E-mail：adwen-2004@hotmail.com

（2016-03-07

2016-08-14）