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鋅與阿爾茨海默病研究進展

張妮邵延坤

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林長春130033)

〔關(guān)鍵詞〕鋅；阿爾茨海默病

第一作者：張妮(1988-)，女，在讀碩士，主要從事老年性癡呆的研究。

阿爾茨海默病(AD)是老年人中常見的以慢性大腦退行性變性為主要特征的疾病。AD占所有癡呆的60%~80%，其臨床表現(xiàn)為記憶力緩慢下降、言語和認知功能障礙及伴或不伴輕度的神經(jīng)系統(tǒng)體征〔1〕。AD 的主要病理特征為大腦皮層和海馬區(qū)大量的淀粉樣老年斑塊沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)及腦組織中神經(jīng)元和突觸丟失〔2〕，其病因考慮為β淀粉樣蛋白(Aβ)、tau 蛋白和神經(jīng)元缺失。研究表明鋅在AD的病理生理中起著非常重要的作用〔3〕。本文就鋅和 AD 關(guān)系的研究進展予以綜述。

1人體內(nèi)鋅的重要性

人體內(nèi)鋅的含量僅次于鐵〔4〕。鋅是人體內(nèi)300多種酶的重要輔助因子，是人體所必需的微量元素之一，通過參與多種細胞過程和細胞信號通路來調(diào)節(jié)大腦和全身的生理功能〔5〕。鋅具有調(diào)節(jié)多種生化代謝的作用，包括蛋白合成、基因表達、核酸代謝等。參與調(diào)節(jié)正常的生長和發(fā)育、維持細胞穩(wěn)態(tài)、促進細胞存活〔6〕。機體內(nèi)的鋅主要以兩種形式存在：①與蛋白質(zhì)結(jié)合形成結(jié)合狀態(tài)的鋅；②以自由離子狀態(tài)存在于細胞內(nèi)或細胞外。鋅離子(Zn2+)總含量約150 μmol/L，其含量約為人體鋅總含量的10%~15%〔7〕。

2鋅在神經(jīng)系統(tǒng)正常功能中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用

鋅穩(wěn)態(tài)在中樞神經(jīng)正?；顒又邪l(fā)揮著舉足輕重的作用，它參與調(diào)節(jié)突觸間信號傳導，在靜息狀態(tài)下，突觸間隙中Zn2+的含量不足0.5 μmol/L，此時絕大多數(shù)Zn2+位于谷氨酸能神經(jīng)元的突觸囊泡內(nèi)〔8〕。神經(jīng)元興奮后存在于神經(jīng)元細胞內(nèi)的谷氨酸及Zn2+被釋放出來，參與突觸后神經(jīng)元活動。適量的鋅對于維持神經(jīng)細胞正常功能是有益的，起保護神經(jīng)細胞的作用，高濃度的鋅則可以損害神經(jīng)細胞〔9〕。鋅穩(wěn)態(tài)失衡通過影響神經(jīng)細胞生長，增加神經(jīng)細胞凋亡等導致學習和記憶障礙。生理條件下中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)鋅轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)活性、鋅排泄、細胞內(nèi)鋅貯存及運輸?shù)染S持體內(nèi)鋅平衡。這些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)包括轉(zhuǎn)運蛋白(ZNT)和鋅鐵調(diào)控蛋白(ZIP)及金屬硫蛋白(MT)。到目前為止，ZNT 家族已經(jīng)確定有10名成員〔10〕，通過介導鋅在細胞器的轉(zhuǎn)運從而減少細胞內(nèi)鋅濃度；ZIP蛋白家族有14名成員〔11〕(鋅調(diào)節(jié)和離子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運蛋白)，參與運輸細胞外的鋅、調(diào)節(jié)鋅在胞內(nèi)囊泡至細胞質(zhì)內(nèi)之間轉(zhuǎn)運等過程來增加細胞內(nèi)鋅的濃度〔12〕。ZNT-3是腦中參與鋅平衡調(diào)節(jié)的一個主要轉(zhuǎn)運蛋白。隨著年齡增長體內(nèi)ZNT-3逐漸下降，研究表明ZNT-3 mRNA和蛋白水平在AD患者中下降更明顯〔13〕。MT具有穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用，其中最主要的MT3基因存在于大腦皮層、海馬、杏仁核和小腦中〔14〕。MT3是腦微管蛋白家族的特異性構(gòu)件，通過與突觸受體、離子通道型受體和轉(zhuǎn)運體之間的相互作用來調(diào)節(jié)突觸活動〔15〕。鋅通過調(diào)節(jié)α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、長期抑制(LTD)和長時程增強(LTP)等影響神經(jīng)元正常放電，特別是在海馬區(qū)此作用更明顯。鋅能誘導NMDA受體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進一步導致其功能變化〔16〕。鋅參與神經(jīng)系統(tǒng)信號傳導，在神經(jīng)系統(tǒng)信號的傳遞中發(fā)揮調(diào)節(jié)劑的作用〔17〕。

3鋅與AD

3.1鋅參與Aβ及過磷酸化微管tau蛋白的形成鋅通過影響α-、β-和γ-分泌酶的活性來調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白 (APP)形成Aβ，Aβ在AD的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用〔18〕。生理條件下的Zn2+可有效延緩淀粉樣纖維蛋白原的產(chǎn)生。在AD患者的海馬和杏仁核等區(qū)域中，鋅含量明顯增高，在纏結(jié)的神經(jīng)元及老年斑內(nèi)可以檢測到大量Zn2+〔19〕。Aβ40聚集依賴于原纖端伸長和單體二次成核的驅(qū)動，在Zn2+存在下，伸長率降低，從而降低聚合速率，有效阻礙纖維形成，但是它不是在整個過程中都發(fā)揮作用的〔20〕。鋅作為突觸后受體的組成成分之一可有如下作用：①突觸后膜減少對鋅的攝取，導致鋅動態(tài)平衡失調(diào)從而導致Aβ的不溶性及聚集性增加。②鋅排出受阻，大量鋅聚集于細胞內(nèi)引發(fā)鋅穩(wěn)態(tài)失衡〔21〕。Mo等〔22〕以重組的人tau蛋白微管為研究對象，考察Zn2+對tau蛋白纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)與同年齡組的人相比，AD患者腦內(nèi)皮質(zhì)的神經(jīng)纖維及基底節(jié)區(qū)鋅的含量可以增加3~5倍。研究發(fā)現(xiàn)Zn2+濃度小于10 μmol/L會加速tau蛋白形成，而高于100 μmol/L可以阻止tau蛋白纖維化。

3.2鋅的神經(jīng)保護作用研究發(fā)現(xiàn)鋅有可能與鐵、銅、鋁、錳等金屬通過金屬螯合作用降低此類金屬氧化應激所產(chǎn)生的細胞毒性從而發(fā)揮細胞保護作用〔23〕，還可以通過調(diào)節(jié)細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，減少自由基產(chǎn)生等發(fā)揮神經(jīng)細胞保護作用〔24〕。細胞內(nèi)高濃度的Zn2+通過作用于氧化還原反應及相關(guān)信號傳導，抑制能量產(chǎn)生，促進細胞死亡。Zn2+還可通過多種途徑抑制生物酶活性從而導致線粒體腫脹，影響能量產(chǎn)生。同時線粒體也可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外Zn2+濃度來保護神經(jīng)細胞，但此過程是耗能的。老年人及AD患者因線粒體功能減退導致上述過程惡性循環(huán)，能量供應減少從而促使神經(jīng)元細胞死亡〔25〕。低濃度Zn2+影響DNA修復功能，使氧化應激損傷加重或變?yōu)椴豢赡妗ｄ\濃度異常還可通過增加神經(jīng)元一氧化氮合酶表達促使氧化應激反應加劇〔26〕。在機體新陳代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基等會引發(fā)細胞損傷，導致AD〔27〕。人體內(nèi)超氧化物歧化酶在氧化還原反應中發(fā)揮細胞保護作用，鋅是其重要成分之一，同時也參與調(diào)節(jié)其酶基因轉(zhuǎn)錄。中等濃度的鋅具有神經(jīng)保護作用，鋅穩(wěn)態(tài)對于維持正常腦功能具有重要作用。

3.3含鋅蛋白-MT與AD在神經(jīng)系統(tǒng)中，含鋅蛋白-MT通過多種途徑參與神經(jīng)元生長與發(fā)育、損傷后再生、突觸間信息傳遞。MT通過調(diào)節(jié)鋅轉(zhuǎn)運、鋅結(jié)合蛋白功能來保持體內(nèi)鋅動態(tài)平衡，還參與機體鋅代謝和相關(guān)功能調(diào)節(jié)。在氧化還原反應中被氧化的MT釋放出Zn2+，被釋放的Zn2+通過結(jié)合于其他轉(zhuǎn)錄因子進而發(fā)揮抗氧化作用，保護神經(jīng)元免受損傷〔28〕，MT家族中MT3又叫作神經(jīng)生長抑制因子，它在Zn2+從突觸小泡釋放到突觸間隙的過程中發(fā)揮主要作用，是神經(jīng)元內(nèi)鋅的主要來源。突觸間隙中的Zn2+與Aβ結(jié)合形成復合物，參與AD的發(fā)生與發(fā)展〔29〕。又有研究表明存在于MT3 上的鋅在細胞氧化還原反應中通過抗氧化作用保護神經(jīng)元，延緩與阻止AD〔30〕。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者神經(jīng)元中 MT3含量低于正常人〔31〕。

3.4含鋅的基質(zhì)金屬酶(MMP)與ADMMP屬于鈣依賴性含鋅內(nèi)肽酶，它在組織細胞損傷后重塑及細胞外基質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用。蛋白酶廣泛分布于腦調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化、炎癥反應、多巴胺能細胞凋亡、血腦屏障破壞等。在患者腦組織、血液中可以發(fā)現(xiàn)MMP的表達較正常人增加。多種證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森病(PD)、AD等MMP表達增強〔32〕。MMPs家族在形成和清除Aβ-中起重要作用，它也存在于血管、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中的淀粉樣分子中〔33〕。研究表明，MMP在AD發(fā)病中起雙重作用，一方面直接減少Aβ沉積〔33〕；另一方面通過作用于含有Aβ的組織細胞破壞腦實質(zhì)。

3.5鋅與認知功能障礙鋅在免疫細胞內(nèi)發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有抗炎性，低濃度鋅容易誘發(fā)感染相關(guān)炎癥反應，鋅可以通過調(diào)節(jié)免疫應答，減緩老化進展〔34〕。Wong等〔35〕研究表明隨著年齡增長，ZIP6啟動子甲基化，導致表達失調(diào)加重炎癥反應，但可通過膳食補充鋅來降低這種炎癥反應性。海馬是對鋅最敏感的區(qū)域，由于海馬在學習與記憶功能中起關(guān)鍵作用，所以鋅缺乏與過量對學習與記憶有明顯影響〔36〕。 Gao等〔37〕研究表明，低濃度鋅影響鈣調(diào)素(CaM)、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、環(huán)-磷酸腺苷(cAMP)應答元件結(jié)合蛋白(CREB)之間的信號轉(zhuǎn)導導致認知功能障礙。

3.6其他胰島素降解酶(IDE)為一個普遍表達的含鋅金屬蛋白酶，它的活動障礙與糖尿病合并AD有關(guān)。體內(nèi)pH變化可以改變酶構(gòu)象及穩(wěn)定性，影響IDE活性從而影響疾病的發(fā)生與發(fā)展〔38〕。鋅為谷氨酸活動的內(nèi)源性調(diào)控因子，谷氨酸系統(tǒng)的亢進與局部缺血、AD等密切關(guān)聯(lián)。細胞外Zn2+可以增加顳葉海馬區(qū)泛素化蛋白含量損傷神經(jīng)元，參與AD發(fā)生與發(fā)展。

綜上，鋅通過多種機制參與AD的發(fā)生與發(fā)展，鋅從攝取到發(fā)揮作用的整個過程中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都會引起神經(jīng)功能異常，維持機體內(nèi)鋅平衡對于AD的預防與治療具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，老年人群定期攝入外源性鋅可升高血清Zn2+濃度，進而降低血清中氧化應激相關(guān)細胞因子的濃度〔39〕。外源性鋅缺乏對認知功能的影響隨年齡增長而增強。早期發(fā)育過程中缺鋅導致學習和記憶損害是不可逆的，而在成年大鼠中缺鋅引起的損傷可以通過調(diào)整飲食逆轉(zhuǎn)〔40〕。

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〔2015-02-23修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：邵延坤( 1970-)，女，副教授，碩士生導師，副主任醫(yī)師，主要從事老年性癡呆的研究。

基金項目：吉林省科技廳資助項目(No．20140414028GH)

〔中圖分類號〕R965.1；R749

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0755-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.107