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機(jī)械應(yīng)力對骨組織細(xì)胞影響的研究進(jìn)展

元宇郭健民張玲莉仝曉陽陳熙鄒軍1

(上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院，上海200438)

〔關(guān)鍵詞〕機(jī)械應(yīng)力；BMSC；成骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞；骨細(xì)胞

1上海體育學(xué)院發(fā)展規(guī)劃處

第一作者：元宇(1989-)，男，在讀博士，主要從事運動與骨代謝的研究。

機(jī)械應(yīng)力刺激是維持骨骼系統(tǒng)穩(wěn)定的必要條件之一，機(jī)械刺激的缺乏將引起骨代謝紊亂、骨微結(jié)構(gòu)退化及骨量流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。長期臥床、石膏固定、微重力或失重等缺乏機(jī)械刺激的狀態(tài)都將導(dǎo)致骨量顯著流失〔1,2〕。中老年人由于身體機(jī)能衰退、體力活動減少等因素也導(dǎo)致機(jī)體的機(jī)械負(fù)荷加載降低，加快骨量流失，目前，人口老齡化所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松高發(fā)病率已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題〔3〕。由于運動的無毒副作用及促成骨效應(yīng)，運動干預(yù)已成為防治骨質(zhì)疏松的有效方法之一。當(dāng)前認(rèn)為運動防治骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制主要為運動的機(jī)械刺激效應(yīng)、運動誘導(dǎo)激素及細(xì)胞因子水平的變化、運動對骨代謝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控以及運動對青少年時期骨峰值量的促進(jìn)作用等，但運動防治骨質(zhì)疏松的確切機(jī)制仍未闡明。為了更深入地研究運動改善骨代謝的機(jī)制，許多離體研究利用機(jī)械應(yīng)力對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，模擬運動對機(jī)體骨骼的機(jī)械刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)適宜的機(jī)械應(yīng)力能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，同時促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化，降低破骨細(xì)胞的活性及數(shù)量，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收〔4〕。本文主要就機(jī)械應(yīng)力對骨組織細(xì)胞影響的研究作一綜述，為進(jìn)一步研究運動防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制提供理論依據(jù)。

1機(jī)械應(yīng)力對BMSC影響

BMSC是一種具有多分化潛能的原始細(xì)胞，在一定的誘導(dǎo)條件下，能夠向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞等細(xì)胞分化。BMSC在骨生長代謝以及老年性骨質(zhì)疏松中發(fā)揮著重要作用，其增殖及其向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力會隨著機(jī)體的衰老而減退，這可能是老年性骨質(zhì)疏松的病因之一。人體研究或動物實驗均證實，骨質(zhì)疏松的病人或動物在骨量減少的同時也伴隨著骨髓脂肪的增多〔5〕。而適宜的機(jī)械應(yīng)力刺激能夠促進(jìn)BMSC向成骨細(xì)胞分化，抑制BMSC向脂肪細(xì)胞的分化，提高BMSC的增殖并減少其凋亡。Case等〔6〕對C57BL/6小鼠的BMSC進(jìn)行強度為2%的牽張力干預(yù)，發(fā)現(xiàn)機(jī)械牽張力能夠通過下調(diào)PPARγ2的表達(dá)來限制脂肪細(xì)胞的分化，同時抑制脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白2及脂聯(lián)素的蛋白表達(dá)。此外，牽張力刺激也能夠上調(diào)BMSC中Ⅰ型膠原及骨粘連蛋白的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞外礦化形成，促使BMSC向成骨細(xì)胞分化〔7〕。Sumanasinghe等〔8〕通過構(gòu)建人間充質(zhì)干細(xì)胞的3D膠原基質(zhì)模型，發(fā)現(xiàn)周期性的機(jī)械牽張可以上調(diào)間充質(zhì)干細(xì)胞中BMP-2的表達(dá)，同時誘導(dǎo)成骨分化。Simmons等〔9〕采用牽張強度為3%，頻率為 0.25 Hz的周期性機(jī)械牽張力刺激BMSC，發(fā)現(xiàn)實驗組細(xì)胞外基質(zhì)礦化是對照組的2.3倍。而缺乏機(jī)械應(yīng)力刺激時，BMSC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力則被抑制，向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力被增強。Meyers等〔10〕報道，微重力環(huán)境能夠抑制人間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，增強其向脂肪分化，7天的微重力環(huán)境能夠顯著降低人間充質(zhì)干細(xì)胞中RhoA的活性及cofilin絲切蛋白的磷酸化，增加310%的脂質(zhì)堆積。而使用腺病毒構(gòu)建表達(dá)組成性活化型RhoA能夠顯著增加I型膠原、ALP等成骨基因的表達(dá)，抑制瘦素、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4等成脂基因的表達(dá)。此外，一些動物實驗也表明，運動訓(xùn)練能夠提高小鼠BMSC的數(shù)量，促進(jìn)BMSC向成骨分化，抑制BMSC向脂肪細(xì)胞分化〔11〕，同時顯著上調(diào)PTHR1及BMP-2的mRNA表達(dá)〔12〕，PTHR1與BMP-2均能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)一步促進(jìn)BMSC向成骨分化。

2機(jī)械應(yīng)力對成骨細(xì)胞的影響

成骨細(xì)胞來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，具有分泌、礦化骨基質(zhì)以及調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞等多種功能，是維持骨骼生長發(fā)育并能應(yīng)答機(jī)械應(yīng)力刺激從而產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)的骨組織細(xì)胞之一〔13〕。骨形成過程中，機(jī)械應(yīng)力通過影響膠原蛋白的排列增強骨強度〔14〕，同時上調(diào)成骨細(xì)胞中骨鈣素、Runx2、Osterix、ALP、BMP2及I型膠原等成骨因子的基因表達(dá)及蛋白表達(dá)，提高成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化〔15〕。有研究報道，機(jī)械牽張力能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的生成，提高細(xì)胞外基質(zhì)BMP-2、BMP-4、ALP、膠原以及鈣離子的水平，增強ALP活性，上調(diào)Runx2及骨鈣素的基因表達(dá)，增強成骨細(xì)胞外基質(zhì)的生物活性〔16〕。Zhong等〔17〕對比了靜置培養(yǎng)、機(jī)械牽張與機(jī)械加壓對MC3T3-E1成骨細(xì)胞的干預(yù)效果，發(fā)現(xiàn)與對照組相比較，牽張力能夠顯著上調(diào)Wnt10b及Lrp5的基因表達(dá)，而機(jī)械加壓的效果則更為明顯。

流體剪切力也能提高成骨細(xì)胞ALP活性及ERKs的磷酸化水平，上調(diào)整合素β1、I型膠原以及基質(zhì)金屬蛋白酶1/3的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化〔18〕。Du等〔19〕將MC3T3-E1成骨細(xì)胞灌注到3D培養(yǎng)模型中，對比靜置培養(yǎng)、單向流體剪切力以及振蕩性流體剪切力對成骨細(xì)胞的干預(yù)效果，發(fā)現(xiàn)靜置培養(yǎng)組細(xì)胞增殖區(qū)域只局限于支架表面，單向流組細(xì)胞增殖率顯著高于靜置培養(yǎng)的細(xì)胞，但分布不均勻，而振蕩流組不僅細(xì)胞增殖率高，而且分布均勻，同時ALP活性顯著升高。

人體研究也表明，運動或體力活動時肌肉對骨骼的牽拉應(yīng)力及地面反作用力所形成的沖擊性壓力也能提高機(jī)體ALP、骨鈣素等成骨因子的水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化。Lester等〔20〕報道，8 w的抗阻訓(xùn)練或抗阻訓(xùn)練聯(lián)合有氧訓(xùn)練可以提高年輕女性血清骨特異性ALP、骨鈣素等骨形成標(biāo)記物的水平，降低骨吸收標(biāo)記物TRAP的水平。Kish等〔21〕讓12名男孩及14名年輕男性進(jìn)行急性的增強式跳躍運動，運動后24小時兩組受試者血清骨特異性ALP有所升高，OPG顯著增高。綜上所述，機(jī)械牽張、加壓以及流體剪切力等機(jī)械刺激均能上調(diào)成骨細(xì)胞中Runx2、ALP、BMP2以及Ⅰ型膠原等成骨因子的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化。

3機(jī)械應(yīng)力對骨細(xì)胞的影響

骨細(xì)胞(osteocyte)由成骨細(xì)胞分化而成，位于礦化的骨基質(zhì)中，在骨組織中含量豐富、分布廣泛，約占骨組織細(xì)胞總數(shù)量的95%。骨細(xì)胞是骨骼應(yīng)答機(jī)械應(yīng)力的直接感受器，能將機(jī)械應(yīng)力轉(zhuǎn)變?yōu)樯盘杺鬟f給成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨形成與骨吸收〔22〕。Tatsumi等〔23〕通過構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠模型消融骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞缺乏小鼠出現(xiàn)骨脆性增加、成骨細(xì)胞功能紊亂，骨小梁缺失、骨微結(jié)構(gòu)退化、皮質(zhì)空隙增加等癥狀，同時發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞缺乏小鼠對缺乏機(jī)械負(fù)荷所導(dǎo)致的骨質(zhì)流失有一定的耐受性，這意味著骨細(xì)胞缺乏小鼠對機(jī)械刺激出現(xiàn)應(yīng)答障礙，進(jìn)一步證明骨細(xì)胞在機(jī)械應(yīng)力信號傳導(dǎo)中的作用。骨細(xì)胞還能夠調(diào)整自身細(xì)胞骨架以改變細(xì)胞內(nèi)的牽張敏感性，這有利于骨細(xì)胞適應(yīng)機(jī)械應(yīng)力刺激〔24〕。Mann等〔25〕將人類松質(zhì)骨置于3D生物反應(yīng)器中施加機(jī)械應(yīng)力刺激，發(fā)現(xiàn)周期性的機(jī)械牽張力能夠顯著抑制人類骨細(xì)胞的凋亡并提高骨細(xì)胞的生存能力。Cui等〔26〕報道，流體剪切力能夠上調(diào)MLO-Y4骨細(xì)胞中OPG的表達(dá)，抑制RANKL的表達(dá)，抑制骨吸收。流體剪切力還能夠誘導(dǎo)MLO-Y4骨細(xì)胞內(nèi)前列腺素E2的分泌，上調(diào)前列腺素受體EP2D的表達(dá)〔27〕，而前列腺素E2能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化，進(jìn)一步促進(jìn)骨形成。

一些動物實驗也表明，運動及機(jī)械應(yīng)力可能是通過骨細(xì)胞來參與骨代謝的調(diào)節(jié)〔28〕。Maurel等〔29〕報道，規(guī)律的跑臺運動能夠防止大鼠骨細(xì)胞凋亡，同時提高其骨小梁微架構(gòu)參數(shù)。Swift等〔30〕讓后肢懸吊大鼠進(jìn)行抗阻訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)抗阻訓(xùn)練能夠抑制骨細(xì)胞凋亡，同時顯著提高松質(zhì)骨的骨生成率、骨體積及骨小梁厚度。Fonseca等〔31〕的研究也表明，自主訓(xùn)練能夠抑制去卵巢大鼠骨細(xì)胞死亡，同時減少骨空隙數(shù)量以及皮質(zhì)內(nèi)孔隙，他認(rèn)為這種保護(hù)效應(yīng)可能與股骨的最大應(yīng)力增加有關(guān)。綜上所述，機(jī)械應(yīng)力能夠減少骨細(xì)胞的凋亡并提高骨細(xì)胞的生存能力，改善骨微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。

4機(jī)械應(yīng)力對破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞的單核巨噬細(xì)胞譜系，在骨組織細(xì)胞中數(shù)量較少，其骨吸收功能與成骨細(xì)胞的成骨功能在維持骨代謝平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，骨吸收與骨形成的平衡是維持骨骼系統(tǒng)完整性和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。當(dāng)機(jī)體達(dá)到骨峰值量后，相對于骨形成，骨吸收會隨著年齡的增長相應(yīng)增強，從而導(dǎo)致骨量流失。大量研究表明，機(jī)械應(yīng)力能夠直接作用于破骨細(xì)胞并產(chǎn)生生物效應(yīng)，又可通過骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞間接調(diào)控破骨細(xì)胞的增殖及活性。Rubin等〔32〕使用強度為5%的周期性牽張力對破骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)機(jī)械牽張力能夠顯著抑制破骨細(xì)胞的形成。他更深入地研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械張力能夠下調(diào)破骨細(xì)胞分化因子(ODF)及RANKL的mRNA表達(dá)，上調(diào)內(nèi)源性一氧化氮合酶(eNOS)mRNA表達(dá)〔33,34〕。而加入可溶性 ODF 可明顯減弱機(jī)械應(yīng)力對破骨細(xì)胞的抑制效應(yīng)，提示抑制ODF的表達(dá)可能是機(jī)械應(yīng)力抑制破骨細(xì)胞形成的途徑之一。

機(jī)械應(yīng)力刺激還能誘導(dǎo)M-CSF、RANKL、IL-6、IFN等細(xì)胞因子發(fā)生變化〔35〕，進(jìn)一步影響破骨細(xì)胞。M-CSF、RANKL等骨吸收因子的分泌會促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性及增殖，增強骨吸收，而適宜的機(jī)械應(yīng)力能夠下調(diào)RANKL等骨吸收因子的表達(dá)以抑制骨吸收，同時上調(diào)OPG、IFN等成骨因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨形成〔36〕。IFN-γ能夠誘導(dǎo)RNAK銜接蛋白快速降解，通過RANKL-RANK通路來抑制破骨細(xì)胞生成〔37〕，骨細(xì)胞自身分泌的IFN-β也是破骨細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子〔38〕。Suzuki等〔39〕報道，機(jī)械應(yīng)力能夠直接抑制破骨細(xì)胞分化，下調(diào)TRAP、基質(zhì)金屬蛋白酶9 、組織蛋白酶-K、降鈣素受體等骨吸收標(biāo)志物的mRNA表達(dá)，上調(diào)破骨細(xì)胞前體小鼠單核細(xì)胞RAW264.7中NOs的mRNA表達(dá)。Nagatomi等〔40〕采用周期性的機(jī)械加壓對BMSC進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，機(jī)械壓力能顯著抑制骨吸收，下調(diào)IL-1及TNF-α等促進(jìn)破骨細(xì)胞功能細(xì)胞因子的基因表達(dá)。此外，低量級、高頻率的機(jī)械振動也能夠顯著降低RAW264.7細(xì)胞系中TRAP陽性的破骨細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)組織蛋白酶-K、MMP-9、TRAP以及c-Fos的基因表達(dá)〔41〕。這些結(jié)果進(jìn)一步證明，機(jī)械應(yīng)力能夠下調(diào)TRAP、ODF、M-CSF、RANKL等骨吸收因子的表達(dá)，進(jìn)而削弱破骨細(xì)胞的增殖及分化，抑制骨吸收。

5小結(jié)與展望

骨質(zhì)疏松的誘因在于破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收增強，成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成減弱，骨形成及骨吸收的平衡被打破。而機(jī)械應(yīng)力能夠直接作用于成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞，或通過間充質(zhì)干細(xì)胞、骨細(xì)胞及骨代謝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接調(diào)控成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。機(jī)械刺激的成骨效應(yīng)進(jìn)一步肯定了運動干預(yù)在骨質(zhì)疏松防治中的作用，而運動對骨代謝的促進(jìn)作用可能是多個功能系統(tǒng)的綜合效應(yīng)。因此，為了更深入地研究運動促進(jìn)骨代謝的機(jī)制，需要考慮運動干預(yù)下骨代謝與內(nèi)分泌、免疫等功能系統(tǒng)之間的相互作用。

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〔2015-11-24修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：鄒軍(1969-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事運動與骨骼研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(No.81572242)；運動健身科技省部共建教育部重點實驗室

〔中圖分類號〕R291

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0725-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.095