周 健，司繼剛（淄博市中心醫(yī)院，山東淄博 255036）

丙氨酰谷氨酰胺的臨床應(yīng)用進(jìn)展

周 ?。?，司繼剛#（淄博市中心醫(yī)院，山東淄博 255036）

目的：關(guān)注丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）的臨床應(yīng)用進(jìn)展，為其臨床合理使用提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外參考文獻(xiàn)，對Ala-Gln的藥動學(xué)特征、臨床應(yīng)用和使用方法等進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：Ala-Gln在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺（Gln）而發(fā)揮作用，Gln是腸道黏膜細(xì)胞增生和分化的重要能源物質(zhì)，能有效逆轉(zhuǎn)腸黏膜萎縮，增強(qiáng)腸道免疫功能，防止腸道細(xì)菌移位，有效改善急危重癥、胃腸手術(shù)后、燒傷等患者的腸屏障功能和免疫功能。Ala-Gln在溶劑選擇、稀釋濃度、輸注方法、輸注速度和使用劑量等方面還需加以規(guī)范。醫(yī)院應(yīng)制訂Ala-Gln合理使用的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，并加強(qiáng)合理用藥的宣傳和培訓(xùn)。

丙氨酰谷氨酰胺；復(fù)方氨基酸；臨床應(yīng)用

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化學(xué)名為2-氨基-4-氨甲?；∷?，是人體的一種條件必需氨基酸，具有維持體內(nèi)酸堿平衡、保持小腸黏膜正常結(jié)構(gòu)和功能、維持組織中抗氧化劑的儲備和增強(qiáng)免疫反應(yīng)等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不穩(wěn)定，在加熱、滅菌條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨，故復(fù)方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常與丙氨酸（Alanine，Ala）結(jié)合生成丙氨酰谷胺酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）供臨床使用。游離的Gln溶解度為35 g/L，Ala-Gln溶解度為568 g/L，且Ala-Gln在加熱、滅菌條件下不會生成焦谷氨酸和氨[1]。Ala-Gln臨床應(yīng)用廣泛，其使用量在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的腸外營養(yǎng)藥物中始終位列前位[2]。隨著Ala-Gln的廣泛應(yīng)用，其使用方法的不規(guī)范影響了療效且增加了藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，擬對Ala-Gln的藥動學(xué)、臨床應(yīng)用、使用注意事項及不良反應(yīng)作一綜述，為其臨床合理使用提供參考。

1 藥動學(xué)

Ala-Gln分子式為C8H15N3O4，分子質(zhì)量為217.22，為白色或類白色疏松塊狀物，進(jìn)入機(jī)體后快速被諸多器官組織中的二肽酶分解為Ala和Gln，半衰期約為3.8 min，僅微量的Ala-Gln（占攝入量的1%～2%）隨尿排泄。肝臟、血漿、腎臟、腸和骨骼肌等均有分解Ala-Gln的二肽酶，但肝功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除不受影響，腎功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除明顯減緩，可推斷腎臟是清除血漿中Ala-Gln最重要的器官，可使大部分Ala-Gln被分解為Ala和Gln，供其他組織器官利用[3]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 改善危重癥患者腸屏障功能及免疫功能

Gln由骨骼肌產(chǎn)生，是腸道黏膜細(xì)胞增生和分化的重要能源物質(zhì)。全身炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷、重大手術(shù)應(yīng)激和危重癥患者機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，Gln的機(jī)體合成不足但需求量卻明顯增加，不及時補(bǔ)充可致腸道屏障功能受損，致內(nèi)毒素或細(xì)菌移位，進(jìn)而引發(fā)全身性感染甚至死亡。韓海燕[4]將30例危重癥患者隨機(jī)分為3組，各組患者均針對原發(fā)病進(jìn)行基礎(chǔ)對癥治療，A組患者靜脈給予Ala-Gln 0.5 g/（kg·d），連續(xù)7 d；B組患者鼻飼給予Ala-Gln 0.5 g/（kg·d），連續(xù)7 d；C組患者僅給予基礎(chǔ)對癥治療。檢測3組患者治療前和治療后第7天血漿Gln水平、尿乳果糖/甘露醇比值（L/M）、血漿二胺氧化酶（DAO）、血漿可溶性白細(xì)胞介素2受體（SIL-2R）水平和血漿白細(xì)胞介素（IL）6水平，結(jié)果顯示治療前3組患者血漿Gln水平、L/M比值、DAO、SIL-2R和IL-6水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且以上指標(biāo)組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示Ala-Gln可提高危重患者血漿Gln水平，改善腸屏障功能，提高機(jī)體細(xì)胞及體液免疫功能，且腸外營養(yǎng)相對于腸內(nèi)營養(yǎng)有更佳的療效。

胃腸道黏膜的屏障功能可有效阻擋腸道寄生菌及其內(nèi)部顆粒、內(nèi)毒素樣大分子物質(zhì)移位。長期腸外營養(yǎng)常導(dǎo)致腸黏膜萎縮、腸黏膜滲透性增加、腸道免疫功能障礙以及腸道細(xì)菌移位等，Ala-Gln能逆轉(zhuǎn)腸黏膜萎縮，增強(qiáng)腸道免疫功能，防止腸道細(xì)菌移位，其作用機(jī)制為：腸道的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞含有豐富的Gln酶，Gln是免疫細(xì)胞增生的重要來源，可刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，減輕術(shù)后患者的免疫抑制。Mazloomi E等[5]將Gln聯(lián)合環(huán)丙沙星用于銅綠假單胞菌引起的膿毒血癥的治療，與單用環(huán)丙沙星相比，血漿中熱休克蛋白（HSP）水平和IL-10水平顯著升高（P＜0.01），腫瘤壞死因子（TNF）α顯著降低（P＜0.01），提示Gln可有效改善重癥患者的免疫功能，在治療銅綠假單胞菌引起的感染性休克和降低死亡率方面與環(huán)丙沙星具有協(xié)同作用。Haynes TE等[6]的研究顯示，補(bǔ)充Ala-Gln可有效預(yù)防和治療氧化劑（如脂多糖、過氧化氫等）引起的腸道炎癥性損傷。

2.2 用于重癥肺炎

李曙平等[7]將56例老年重癥肺炎患者分為Ala-Gln組和對照組，對照組給予抗感染、營養(yǎng)支持和對癥治療，Ala-Gln組在此基礎(chǔ)上給予Ala-Gln 10 g加入復(fù)方氨基酸250 ml，ivgtt，bid，連用14 d，結(jié)果顯示Ala-Gln組患者腸功能評分得以明顯改善，C反應(yīng)蛋白（CRP）由治療前的（47.6±10.9）mg/L降至（8.2± 6.0）mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHE）Ⅱ評分由治療前的（29.0±9.0）分降至（11.0±3.0）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；Ala-Gln組患者與對照組的CRP和APACHEⅡ評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；Ala-Gln組患者肺炎平均好轉(zhuǎn)時間為（19.0±3.0）d，較對照組的（26.0±4.0）d明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示Ala-Gln可減少重癥肺炎患者的有害或過度的炎癥反應(yīng)，有利于控制肺炎進(jìn)展，提高治愈率。

2.3 治療燒傷后抗生素相關(guān)性腹瀉

大面積燒傷患者由于體液滲出明顯，全身有效循環(huán)血容量驟減，胃腸道組織因灌流不足而引起缺氧性壞死，其引發(fā)的低蛋白血癥可造成黏膜組織水腫，致腸黏膜機(jī)械屏障和化學(xué)

屏障遭到不同程度破壞。感染一直是大面積燒傷患者的主要死亡原因，在預(yù)防和治療大面積燒傷患者全身感染中，廣譜高效抗菌藥物起著重要作用，但常導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的抗生素相關(guān)性腹瀉。王廷麗[8]將62例大面積燒傷后抗生素相關(guān)性腹瀉的患者隨機(jī)分成治療組和對照組，對照組患者給予口服雙歧三聯(lián)活菌片和蒙脫石散，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用Ala-Gln，治療3 d后，治療組與對照組患者的顯效率為65.6%vs. 46.7%，總有效率為96.7%vs.76.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組患者在大便性狀、次數(shù)和全身癥狀改善等方面均優(yōu)于對照組。

2.4 用于胃腸癌患者術(shù)后營養(yǎng)

胃腸癌患者術(shù)前常伴有不同程度的營養(yǎng)不良和免疫功能低下，術(shù)后分解代謝旺盛及攝入不足，故常出現(xiàn)負(fù)氮平衡和營養(yǎng)狀況惡化，臨床建議給予該類患者一定的營養(yǎng)支持。腸外營養(yǎng)是從靜脈內(nèi)供給營養(yǎng)作為手術(shù)前后及危重患者的營養(yǎng)支持，是一種替代胃腸道營養(yǎng)的補(bǔ)充途徑。張維豐[9]將84例胃腸癌患者隨機(jī)分為對照組與試驗組，對照組患者術(shù)后第1天起給予普通的腸外營養(yǎng)，試驗組在對照組基礎(chǔ)上增加Ala-Gln 0.5 g/（kg·d），所有患者均于術(shù)前3 d，術(shù)后第2、7天抽取靜脈血，檢測血清白蛋白（ALB）、血清前白蛋白（PA）、細(xì)胞免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+和CD8+）和體液免疫指標(biāo)（血漿IgA、IgG和IgM），并測定24 h尿素氮，計算術(shù)后第2、4、7天的氮平衡。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后ALB、PA都出現(xiàn)不同程度下降，且試驗組患者的CD3+、IgG以及對照組患者的CD3+、CD4+、IgG在術(shù)后第2天仍明顯低于術(shù)前（P＜0.05），提示患者術(shù)后早期會出現(xiàn)不同程度的免疫抑制和營養(yǎng)不良現(xiàn)象；術(shù)后第7天，兩組患者的ALB、PA以及各項免疫指標(biāo)均出現(xiàn)回升，基本恢復(fù)至術(shù)前水平，但試驗組患者指標(biāo)回升較快，且術(shù)后第7天氮平衡明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

3 使用方法

3.1 溶劑選擇

Ala-Gln注射液規(guī)格常見為50 ml∶10 g和100 ml∶20 g，其藥品說明書標(biāo)注以復(fù)方氨基酸注射液作為稀釋溶劑，但臨床常使用5%葡萄糖注射液（GS）作為稀釋溶劑。諸敏等[10]研究顯示，Ala-Gln在5%GS和復(fù)方氨基酸中均具有良好的穩(wěn)定性。單純從理化配伍禁忌考慮，Ala-Gln注射液可以與5%GS配伍，但Ala-Gln為單一的氨基酸成分，與其他氨基酸組合使用才能更好地發(fā)揮療效，且可保護(hù)Gln，使其無法轉(zhuǎn)化為其他氨基酸形式[11]。臨床也常將Ala-Gln注射液稀釋于全合一營養(yǎng)液中靜脈滴注，能在同一時間內(nèi)均勻地將各種營養(yǎng)物質(zhì)輸入體內(nèi)。施海斌等[12]考察了含Ala-Gln的全合一營養(yǎng)液的配伍穩(wěn)定性，結(jié)果顯示其配伍24 h內(nèi)的性狀、pH、滲透壓、Ala-Gln含量和細(xì)菌內(nèi)毒素均未見明顯變化，脂肪乳粒徑略有增大，穩(wěn)定性良好。

3.2 稀釋濃度

Ala-Gln注射液為一種高滲溶液，滲透濃度為900～1 100 mOsmol/L，臨床使用時不可直接靜脈滴注，按照藥品說明書，1體積Ala-Gln至少與5體積載體溶液（復(fù)方氨基酸注射液）混合，混合液中Ala-Gln最大濃度≤3.5%。臨床常出現(xiàn)稀釋溶劑用量不足、導(dǎo)致Ala-Gln濃度過高的情況，過高的濃度會因為滲透壓偏高等原因引起靜脈血管刺激致靜脈炎[13]，甚至引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。盧莎等[14]報道的1例84歲患者未經(jīng)稀釋直接靜脈滴注濃度為20%的Ala-Gln（約20滴/min），10 min后患者訴心慌不適，立即停止給予Ala-Gln，30 min后患者出現(xiàn)部分定向力障礙和認(rèn)知功能障礙，6 d后患者恢復(fù)正常，未見后遺癥。

3.3 輸注方法

美國靜脈輸液護(hù)理學(xué)會（INS）提出，持續(xù)腐蝕性藥物、胃腸外營養(yǎng)液、pH＜5或pH＞9以及滲透濃度＞600 mOsm/L的液體/藥物，不適合經(jīng)周圍靜脈輸注[15]。Ala-Gln使用復(fù)方氨基酸注射液稀釋后，血漿膠體滲透壓仍遠(yuǎn)高于人體血漿滲透濃度（約為300 mOsm/L），因此建議臨床選擇中心靜脈輸注。但是，含有Ala-Gln的全合一營養(yǎng)液含有脂肪乳劑，不僅能夠有效降低溶液滲透壓，還具有一定的保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，長時間均勻慢速輸注也能減少對血管的刺激。因此，進(jìn)行短期（≤2周）營養(yǎng)支持，可經(jīng)周圍靜脈輸注；長期、全量補(bǔ)充時宜選擇中心靜脈輸注。諸多需要胃腸外營養(yǎng)支持治療的患者，血栓性靜脈炎是限制經(jīng)周圍靜脈輸注的主要技術(shù)障礙。

3.4 輸注速度

含Ala-Gln的復(fù)方氨基酸的輸注速度以氨基酸≤0.1 g/（kg·h）為宜，輸注速度過快，患者可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)，應(yīng)立即予以停藥。郭道華等[16]報道的2例患者因Ala-Gln輸注過快導(dǎo)致嚴(yán)重嘔吐，其中1例患者在減慢滴速后惡心和嘔吐癥狀緩解，另1例患者停止輸注后情況逐漸好轉(zhuǎn)，病情平穩(wěn)。

3.5 使用劑量

胃腸外營養(yǎng)每天供給氨基酸的最大劑量為2 g/kg，臨床通過Ala-Gln供給氨基酸不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20%，即每日Ala-Gln的最大劑量為0.4 g/kg（即2.0 ml/kg）。臨床常存在Ala-Gln和復(fù)方氨基酸均超量的情況，會增加患者腎臟負(fù)擔(dān)，加重腎損害可能[17]。

3.6 其他

Ala-Gln的其他不規(guī)范使用方法，如將10%氯化鉀注射液與Ala-Gln加至復(fù)方氨基酸注射液中，可能會影響藥物的溶解度和穩(wěn)定性，升高藥物滲透壓，增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率。臨床應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的療程使用，Ala-Gln連續(xù)使用不宜超過3周。臨床應(yīng)用Ala-Gln時不可忽視禁忌證，腎臟是水解血漿中二肽最重要的器官，嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜25 ml/min）者禁用，嚴(yán)重肝功能不全者也應(yīng)禁用，警惕肝性腦病的發(fā)生。另外，還須注意Ala-Gln注射液引起的過敏反應(yīng)和肝臟損害反應(yīng)[18-20]。

4 結(jié)語

Ala-Gln已成為腸外營養(yǎng)治療的重要藥物，可有效改善急危重癥、胃腸手術(shù)后、燒傷等患者的腸屏障功能和免疫功能。Ala-Gln的臨床不規(guī)范、不合理使用應(yīng)引起重視，尤其在溶劑選擇、稀釋濃度、輸注方法、輸注速度和使用劑量等方面還需加以規(guī)范，醫(yī)院應(yīng)制訂Ala-Gln合理使用的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，并加強(qiáng)合理用藥的宣傳和培訓(xùn)。

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（編輯：陶婷婷）

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3739-03

2015-10-04

2016-02-01）

＊主管藥師。研究方向：藥事管理、合理用藥。電話：0533-2360208。E-mail：qinjianrui@yeah.net

#通信作者：副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。電話：0533-2360358。E-mail：sjg1019@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.45