孫寧張克讓

抑郁癥microRNAs生物標(biāo)記物研究進(jìn)展☆

孫寧*張克讓*

抑郁癥microRNAs生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

抑郁癥（depression）是臨床最常見的精神疾患之一，已成為全球的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。但其病理機(jī)制至今未明。近年越來越多的研究認(rèn)為，表觀遺傳在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。其中，可以調(diào)控基因表達(dá)的非編碼小RNA（microRNAs，miRNAs）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）及相關(guān)神經(jīng)精神疾病中的作用越來越受到研究者們重視。本文回顧并歸納既往miRNAs在抑郁癥生物標(biāo)記研究中的相關(guān)報(bào)道，以期為抑郁癥診治提供新的思路和理論依據(jù)。

1 miRNAs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

miRNAs通過對目的基因mRNA的切割降解或翻譯抑制廣泛參與生長發(fā)育等重要生物學(xué)進(jìn)程［1］。一個(gè)miRNA可以作用于成百上千的靶基因，而不同的miRNAs可以結(jié)合到同一個(gè)mRNA靶基因上以協(xié)同作用進(jìn)行調(diào)控，miRNAs自成網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控已經(jīng)逐步成為精細(xì)調(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制［2］。據(jù)估計(jì)，約2/3的人類基因直接受miRNAs調(diào)控［3］，大約40%的miRNAs位點(diǎn)位于非編碼的DNA內(nèi)含子區(qū)。

與mRNA相比，miRNAs具有不易受化學(xué)修飾、不易受RNA酶降解和抗極端條件等穩(wěn)定性［4］，以及來源廣泛等特點(diǎn)（不僅可以從新鮮或冷凍的組織里獲得，并且可以從體液比如血漿、血清、血液中游離的核苷酸和單核細(xì)胞中獲得）［5］，使得miRNAs成為許多疾病可能的生物學(xué)標(biāo)記而受到關(guān)注。目前在許多疾病中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNAs存在表達(dá)異常以及相關(guān)基因調(diào)節(jié)異常，例如腫瘤、心血管疾病、風(fēng)濕免疫疾病等［6-7］。越來越多的研究證實(shí)miRNAs在CNS的發(fā)育和神經(jīng)元分化過程中扮演重要角色，例如神經(jīng)細(xì)胞的生長、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)突觸可塑性的形成等［8-9］。

那么，外周血miRNAs是否可能作為抑郁癥的生物標(biāo)記物呢？外周血miRNAs能否反映腦內(nèi)miRNAs表達(dá)水平的變化？已有的研究顯示，大腦和外周血的基因表達(dá)具有一定相關(guān)性［10-11］，對于在兩種組織中都表達(dá)基因，其相關(guān)性為35%～80%［12］。SULLIVAN等［10］比較人體79種不同組織（包括全血和不同區(qū)域的腦組織），結(jié)果發(fā)現(xiàn)外周血與多種腦組織中抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、應(yīng)激、細(xì)胞因子、激素等基因的表達(dá)非常類似。ROLLINS等［11］在人群和動(dòng)物層面也發(fā)現(xiàn)有4100個(gè)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物于大腦和外周血共表達(dá)。近年一些研究也提示外周血中的miRNA有望成為神經(jīng)精神疾病診療相關(guān)的生物標(biāo)記物［13］。LEIDINGER等［14］采用芯片篩查加后期驗(yàn)證的方法，發(fā)現(xiàn)外周血12個(gè)miRNAs組成的聯(lián)合標(biāo)志物與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）診斷相關(guān)。使用該聯(lián)合標(biāo)志物鑒別AD與正常人的準(zhǔn)確性可達(dá)93%，特異性95%，敏感性92%；鑒別AD與其它神經(jīng)疾病的準(zhǔn)確性可達(dá)74%～78%。LAI等［15］采用芯片篩查發(fā)現(xiàn)7個(gè)miRNAs（miR-34a、miR-449a、miR-564、miR-432、miR-548d、miR-572和miR-652）組成的聯(lián)合標(biāo)志物與精神分裂癥診斷相關(guān)，受試者工作特征曲線（receiver operat?ing characteristic curve，ROC）分析顯示曲線下面積（area under the curve，AUC）為85%。

2 miRNAs在抑郁癥中的研究進(jìn)展

基于miRNAs在生理過程以及CNS中的重要作用，其在抑郁癥的研究中備受關(guān)注。既往研究顯示miRNAs調(diào)控紊亂與抑郁癥以及抗抑郁藥物療效密切相關(guān)［16-18］。以下主要從表達(dá)調(diào)控和遺傳易感性兩個(gè)方面進(jìn)行介紹。

2.1 miRNAs表達(dá)調(diào)控研究

2.1.1發(fā)病相關(guān)關(guān)于miRNAs表達(dá)調(diào)控與抑郁癥的相關(guān)研究最早開始于2012年，主要采用基因芯片篩查加驗(yàn)證或候選miRNAs驗(yàn)證兩種方法，發(fā)現(xiàn)多個(gè)miRNAs表達(dá)異常與抑郁癥發(fā)病相關(guān)。目前在高加索人群中僅有2項(xiàng)研究提示抑郁癥存在腦組織及外周血miRNAs表達(dá)異常。BELZEAUX等［19］對16例重性抑郁障礙患者和13名正常對照外周血進(jìn)行miRNAs芯片篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者9 個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào)（miR-579、miR-589、miR-941、miR-494、miR-133a、miR-107、miR-148a、miR-652、miR-425-3p），5個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)（miR-200c、miR-381、miR-517b、miR-636、miR-1243）。LOPEZ等［20］對死后尸體腦組織研究發(fā)現(xiàn)，miR-1202在抑郁癥患者中異常表達(dá)，其可能通過調(diào)控谷氨酸受體-4（glutamate recep?tors-4，GMR4）基因而影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展。

在中國漢族人群中則有諸多研究報(bào)道抑郁癥存在miRNAs表達(dá)調(diào)控異常。榮晗等［21］納入42例抑郁癥患者和40名正常對照，對其外周血漿miRNAs表達(dá)譜進(jìn)行實(shí)時(shí)熒

☆國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81471379）；山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院青年創(chuàng)新基金（編號(hào)：YC1432）

*山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科（太原030001）

2.1.2自殺相關(guān)自殺是抑郁癥的一個(gè)重要臨床表型，約15%的抑郁患者死于自殺。SMALHEISER等［27］選取18例未服用抗抑郁藥的自殺患者和17名正常對照為研究對象，對其大腦前額葉皮質(zhì)中367種miRNAs表達(dá)水平進(jìn)行芯片篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺患者21種miRNAs表達(dá)下調(diào)，包括miR-101、miR-137、miR-142-5p、miR-146a、miR-489、miR-494等，且這些miRNAs的部分靶基因，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEG?FA）基因、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell CLL/lymphoma 2，Bcl-2）基因等，之前已證實(shí)與抑郁癥有關(guān)。MAUSSION等［28］使用基因芯片加后期驗(yàn)證方法檢測，發(fā)現(xiàn)自殺患者（60%是抑郁癥）前額葉miR-185表達(dá)升高。LOPEZ等［29］對15例抑郁自殺患者和16名對照前額葉皮質(zhì)檢測發(fā)現(xiàn)，包括miR-34c-5p、miR-139-5p、miR-320c在內(nèi)的多個(gè)miRNAs表達(dá)異常。上述研究提示抑郁癥自殺相關(guān)意念和行為可能有不同的miRNAs調(diào)控基礎(chǔ)，且可能與疾病狀態(tài)有關(guān)，未來仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本，在自殺意念、自殺行為等抑郁癥臨床表型中進(jìn)行深入分析。

2.1.3抗抑郁療效相關(guān)鑒于miRNAs在抑郁癥中的重要作用，有關(guān)其與抗抑郁治療的研究也引起了更多關(guān)注。miRNAs系統(tǒng)為藥物治療提供了更多靶點(diǎn)［17］。研究表明，miR-16在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective sero?tonin reuptake inhibitor，SSRI）氟西汀的抗抑郁機(jī)制中發(fā)揮非常重要的作用。抑郁動(dòng)物模型研究顯示，氟西汀抗抑郁治療后小鼠中縫核中miR-16表達(dá)明顯升高，此作用與將miR-16直接注射于小鼠中縫核產(chǎn)生的抗抑郁作用相似［30］。體外實(shí)驗(yàn)也提示，氟西汀能夠增加藍(lán)斑內(nèi)miR-16成熟，從而導(dǎo)致其靶基因5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin trans?porter，5-HTT）減少［31］。OVED等［32］使用人淋巴母細(xì)胞株培養(yǎng)，給予帕羅西汀抗抑郁藥處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-135-3p、miR-212、miR-132、miR-30b、let-7b、let-7c在抗抑郁治療前后表達(dá)水平顯著改變。ISSLER等［33］發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療后miR-135表達(dá)升高，miR-135低表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出抑郁、焦慮行為改變，并能被抗抑郁藥逆轉(zhuǎn)。

人群研究方面，BELZEAUX等［19］研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療8周后7個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào)（miR-200b-3p、miR-433、miR-409-3p、miR-410、miR-485-3p、miR-133a、miR-145），1個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào)（miR-331-5p）。隨后BOCCHIO-CHIAVETTO等［34］選取10例抑郁癥患者進(jìn)行12周的艾司西酞普蘭抗抑郁治療，發(fā)現(xiàn)治療后28個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào)，2個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)，其中13個(gè)miRNAs （let-7d、let-7e、miR-22、miR-26a、miR-26b、miR-34c-5p、miR-103、miR-128、miR-132、miR-183、miR-192、miR-335、miR-494）曾經(jīng)報(bào)道在大腦神經(jīng)可塑性、應(yīng)激反應(yīng)以及其它神經(jīng)疾病發(fā)生中具有重要作用。張巧麗等［35］發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥治療后miR-1972、miR-4485、miR-4498、miR-4743與阻滯因子的改善程度呈正相關(guān)，miR-26b與日夜變化因子的改善程度呈負(fù)相關(guān)。WANG等［36］在169例抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療后患者血漿中miR-144-5p表達(dá)較基線明顯升高。以上研究提示抗抑郁藥能夠通過介導(dǎo)某些miRNAs表達(dá)異常來調(diào)節(jié)基因表達(dá)的變化，從而促進(jìn)與治療效應(yīng)相關(guān)的改變。

綜上，既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥診療相關(guān)的諸多miRNAs，如let-7家族、miR-34家族、miR-494、miR-132、miR-101、miR-16等。部分研究結(jié)果顯示miRNAs在疾病診斷中的特異性、敏感性可達(dá)90%以上。但結(jié)合既往雙相情感障礙以及精神分裂癥等疾病研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)很多miRNAs在幾種精神疾病中都存在表達(dá)調(diào)控異常，且不同的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也有所不同，重復(fù)性不高。最近，SMALHEISER等［37］選取抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥患者各15例，對患者死后前額葉腦組織進(jìn)行miRNAs檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和雙相情感障礙患者有相似的miRNAs表達(dá)改變，與抑郁癥和自殺患者有所不同，精神分裂癥miRNAs的表達(dá)大部分是下調(diào)的。上述研究結(jié)果差異可能與研究人群、樣本、研究方法等不同有關(guān)，未來仍需要進(jìn)一步研究以確定抑郁癥特異的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.2 miRNAs遺傳易感性研究遺傳易感性也是抑郁癥的一個(gè)重要病理機(jī)制。位于miRNA基因內(nèi)（包括成熟體、前體、轉(zhuǎn)錄體）或miRNA靶基因上結(jié)合位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）、基因組缺失、擴(kuò)增等遺傳變異也可能影響miRNA的活性和調(diào)控機(jī)制。這樣一個(gè)變異或者一個(gè)SNP就可以潛在地影響多條通路上多個(gè)基因的表達(dá)，而這些受到影響的通路則涉及多種生物及臨床功能。目前研究已發(fā)現(xiàn)，miRNAs相關(guān)遺傳變異可能影響miRNAs表達(dá)調(diào)控，從而與抑郁癥相關(guān)聯(lián)。

SAUS等［38］選取359例抑郁癥患者和341名正常對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)pre-miR-182基因rs76481776基因多態(tài)性與抑郁癥以及失眠癥狀顯著相關(guān)；進(jìn)一步表達(dá)分析顯示該易感位點(diǎn)能夠引起miR-182表達(dá)上調(diào)及其靶基因CLOCK表達(dá)下調(diào)。本課題組在中國漢族1088例抑郁癥患者和1102名正常對照中發(fā)現(xiàn)pre-miR-30e基因rs112439044多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)，攜帶有C/T基因型患者較C/C型患者的P300潛伏期更長［39］。通過RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測，該位點(diǎn)改變了miR-30e莖環(huán)結(jié)構(gòu)，可能對miR-30e前體的準(zhǔn)確釋放以及成熟體形成造成影響［40］。HE等［41］在314例抑郁癥患者和252名正常對照中發(fā)現(xiàn)DiGeorge綜合征相關(guān)蛋白8抗體（DGCR8）和argonaute 1 （AGO1）基因上的rs3757和rs636832多態(tài)性與抑郁癥有關(guān)，rs3757多態(tài)性與抑郁自殺觀念以及抗抑郁療效關(guān)系密切。JENSEN等［42］在437名美國黑人中發(fā)現(xiàn)miR-330-3p的靶基因促分裂原活化蛋白激酶5（split the original amp-activated pro?tein kinase 5，MAP2K5）基因上的rs41305272基因多態(tài)性與抑郁發(fā)病有關(guān)，其遺傳變異可能影響miR-330-3p與MAP2K5的結(jié)合。LIANG［43］等在中國漢族237例抑郁癥患者和296名正常對照中發(fā)現(xiàn)let-7家族啟動(dòng)子區(qū)rs10877887和rs13293512多態(tài)性與抑郁癥有關(guān)，攜帶有rs10877887多態(tài)性CC基因型和rs13293512多態(tài)性CC基因型的個(gè)體抑郁風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，相對危險(xiǎn)度分別達(dá)1.74和1.84。

3總結(jié)與展望

miRNAs與抑郁癥的研究還處于不斷探索之中。目前更多是在腫瘤、心血管等疾病中將miRNAs作為生物學(xué)標(biāo)志物的報(bào)道。從這些研究中我們不僅可以了解miRNAs在腦發(fā)育過程中可能發(fā)揮的作用，而且也拓展了對精神疾病尤其是抑郁癥病因?qū)W的認(rèn)識(shí)，從一個(gè)新的視角去探索其發(fā)病機(jī)制。同時(shí)更能為臨床診療及新藥研發(fā)提供新的理論和實(shí)踐依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.012

（E-mail：krzhang_sxmu@vip.163.com）光定量PCR（qantitative real-time PCR，qRT-PCR）分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿中miR-134表達(dá)顯著低于對照組，并與抑郁嚴(yán)重程度漢密頓抑郁量表-17項(xiàng)（Hamilton de?pression scale，HAMD-17）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。LI［22］等研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）相關(guān)miR-132和miR-182在抑郁癥患者外周血血清中高表達(dá)，并與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。FAN等［23］采用芯片篩選和qRT-PCR后期驗(yàn)證方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者單核細(xì)胞中5種miRNAs（miR-26b、miR-4743、miR-4498、miR-4485、miR-1972）表達(dá)上調(diào)，ROC分析顯示AUC為0.636。LIU等［24］在血漿中發(fā)現(xiàn)miR-101-3p、miR-93-5p也存在表達(dá)異常。WAN等［25］在抑郁癥患者腦脊液和血清中檢測差異miRNAd表達(dá)，腦脊液結(jié)果顯示抑郁癥患者11種miRNAs表達(dá)升高，5種miRNAs表達(dá)降低，進(jìn)一步在相同患者和其他患者血清中驗(yàn)證上述異常miRNAs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中3種miRNAs（miR-221-3p、miR-34a-5p、let-7d-3p）表達(dá)升高，1種miRNA（miR-451a）表達(dá)降低，ROC分析顯示AUC分別為0.94、0.98、0.97和0.94，特異性分別為90.48%、95.24%、90.48%和90.48%，敏感性分別為93.75%、96.88%、90.63%和84.85%。本課題組最近在32例重性抑郁障礙患者及與其相匹配的正常對照中也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在外周血白細(xì)胞miR-34b-5p、miR-34c-5p表達(dá)升高，并與抑郁HAMD-17評(píng)分以及認(rèn)知功能相關(guān)聯(lián)［26］?？梢钥闯觯陨细黜?xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙可能相關(guān)的多個(gè)候選miRNAs，但是整體一致性卻不高，可能與研究對象篩選、疾病狀態(tài)、樣本例數(shù)以及實(shí)驗(yàn)方法不同有關(guān)。

R749.4（

2016-01-26）

A（責(zé)任編輯：肖雅妮）