王一茗，束彥頁

·新進展·

自噬在缺血性心腦血管疾病中的作用研究進展

王一茗，束彥頁

【摘要】缺血性心腦血管疾病是中老年人群中的高發(fā)疾病，其給中老年人的健康帶來極大影響。本文介紹了自噬作為真核生物特有的生命現(xiàn)象，在機體中維持蛋白代謝平衡及細胞內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，歸納了自噬在缺血性心腦血管疾病中的重要作用，指出了此作用的雙重性，如何盡可能地保留自噬的保護作用，避免損傷作用，將是進一步的研究目標，并且希望能通過對自噬分子機制的深入研究，選擇性調控自噬，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點提供思路。

缺血性心腦血管疾病是具有相同病理基礎不同臨床表現(xiàn)的一組疾病，指血管狹窄、粥樣硬化或者梗死造成局部供血的減少，從而出現(xiàn)心腦缺血，例如心絞痛、急性冠脈綜合征(如ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛)、缺血性腦血管疾病、冠心病以及外周動脈疾病等，是臨床上中老年人的常見疾病[1]。近年來，隨著社會人口老齡化趨勢的不斷增加以及生態(tài)環(huán)境、生活、飲食習慣等的改變，該病發(fā)病率有明顯的上升趨勢[2]，給中老年人的健康帶來了不可忽視的影響。由于其發(fā)病率高、致殘率高及病死率高等特點[2]，一方面嚴重危害患者的健康和生命，明顯降低其生活質量；另一方面給患者及其家庭帶來沉重的精神和經濟負擔，也給社會造成沉重的醫(yī)療負擔。因此，防治缺血性心腦血管疾病已成為社會亟待解決的重大課題。

目前研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性心腦血管疾病中存在著某些共同的發(fā)病機制，不管是心肌細胞還是神經元，在應激狀態(tài)下(饑餓、缺血缺氧等)均可發(fā)生自噬、凋亡、壞死等生理病理改變，這些改變最終可導致不可逆的死亡，影響疾病的發(fā)展及轉歸[3]。所以從理論上而言，通過干預這些生理病理變化，在防治缺血性心腦血管疾病中可起到關鍵作用；而其中關于自噬的研究正逐漸成為國內外關注的熱點[4-7]。相關研究顯示，在神經退行性疾病、癌癥、傳染病、心力衰竭以及與衰老相關的疾病等生命過程中，自噬發(fā)揮著重要作用，缺血性心腦血管疾病伴有自噬并影響著疾病的發(fā)生發(fā)展[4-7]。越來越多的研究也將自噬作為干預疾病的切入點[8-11]?，F(xiàn)將近幾年有關自噬在缺血性心腦血管疾病中的研究進展進行綜述，以期有利于深入研究自噬調控，為治療缺血性心腦血管疾病提供新思路。

1自噬概述

1.1自噬的定義、分類及形成過程自噬是通過形成自噬體，包裹細胞質中受損的亞細胞器和蛋白質，與溶酶體融合，從而形成自噬溶酶體，進而消化降解其所包裹的內容物[12]，其在真核細胞中普遍存在，是一種動態(tài)清除入侵微生物、變性長壽命蛋白和受損細胞器的自我修復過程。

根據細胞內底物運送到溶酶體腔的不同方式，自噬被分為3種類型：分子伴侶介導的自噬、巨自噬和微自噬。目前，巨自噬研究已十分深入，其就是通常所說的“細胞自噬”[13]，同時在真核細胞中，也是最為常見的自噬類型。根據發(fā)生原因，自噬分為生理條件的基礎型自噬及應激條件的誘導型自噬[14-15]，其發(fā)生主要經過自噬的誘導、自噬體的形成、自噬溶酶體的形成、內容物的降解幾大過程[16-17]。細胞在正常情況下存在基礎型自噬；當出現(xiàn)氧化應激、電離輻射、營養(yǎng)缺乏等狀態(tài)時，就會發(fā)生誘導型自噬，細胞內出現(xiàn)的大量雙層膜包裹蛋白質、細胞內需降解的細胞器等成分，形成自噬體，并與溶酶體融合，成為自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物，以滿足細胞代謝需求和細胞器更新[18-24]。

1.2自噬的相關分子及調控機制目前研究發(fā)現(xiàn)，自噬受到30多種自噬相關基因及其他分子的調控[25]，其機制尚未完全清楚。根據自噬發(fā)生的過程，大致可歸納為以下內容：在自噬的起始及自噬體形成階段，Vps34-Atg6/Beclin-1、Atg9/mAtg9、Ⅲ型磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)復合體、Atg8/LC3以及Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)起到了十分重要的作用[26]，其中Atg12和Atg8及其相關蛋白主要參與自噬體膜的伸展與封閉[27]，而LC3作為酵母Atg8的同源物，也參與選擇性自噬降解，其可通過與p62或NBR1(Next to BRCA1 gene 1protein)結合并識別等待降解的泛素化蛋白[28-29]；在自噬體與溶酶體結合以及后期內容物降解階段，自噬體形成之后會與一系列的囊泡融合，此過程中需要某些蛋白的參與，如在囊泡識別過程中起作用的SNARE蛋白復合物、在融合過程中發(fā)揮作用的Hrs及其下游ESCRT蛋白等[30]，在經過一系列的融合之后，自噬體的內膜及其內含物在溶酶體中被降解，此過程中又需要V-ATPases和20多種溶酶體膜蛋白維持溶酶體的酸化狀態(tài)，以維持溶酶體內蛋白酶、脂肪酶和糖苷酶的活性，從而通過降解生物大分子，為細胞供應能量[31]。

調控自噬的過程亦十分復雜，目前研究顯示，主要有以下2條途徑：雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑和ClassⅢ PI3K/PKB途徑[32-33]。有學者認為，自噬的調控主要是通過Ⅰ型PI3K以及Ⅲ型PI3K來實現(xiàn)的，Ⅰ型PI3K通過激活的mTOR抑制自噬[34]。作為ATP和氨基酸等營養(yǎng)物質中的感受器，在細胞內營養(yǎng)豐富時，mTOR被激活，自噬被抑制；在細胞處于饑餓狀態(tài)時，mTOR受到抑制，自噬發(fā)生[35]。其中單磷酸腺苷(AMP)依賴的蛋白激酶(AMPK)是細胞感受能量變化調節(jié)的一個重要蛋白激酶，其可通過mTOR等途徑來調控細胞自噬，降解細胞內物質產生能量[30]。ClassⅢ PI3K/PKB途徑指mTOR非依賴性調節(jié)機制，是通過Ⅲ型PI3K增加Beclin-1而誘導自噬[36]。

1.3自噬的功能自噬能夠吞噬降解體積大、無法被蛋白酶體處理的損傷蛋白聚合物或錯誤折疊[37]，是清除那些損傷的或過多的細胞器的主要途徑；同時自噬也參與先天性免疫反應和適應性免疫反應[38]及一系列重要的發(fā)育過程。

在機體的生理和病理過程中，均可見到自噬的參與，但自噬究竟導致疾病還是防止疾病目前尚不清楚，其已成為繼凋亡后的研究熱點[39-40]。生理性自噬是細胞的自我保護機制，可防止代謝應激和氧化損傷，有益于細胞的生長發(fā)育，促進細胞產物的合成、降解和循環(huán)再利用，對維持細胞內穩(wěn)態(tài)具有重要作用[41-42]；在某些病理或應激條件下，自噬能選擇性地隔離某些細胞器，如線粒體、過氧化物酶體等，以維持細胞器的質量和功能[43-45]；而不適當?shù)淖允蓜t可能導致代謝應激、降解細胞成分、細胞死亡等，使細胞無法維持基本功能，打破細胞生長和死亡間的平衡[46-47]，導致細胞凋亡或壞死，即發(fā)生Ⅱ型程序性死亡。總之，在缺血/再灌注、氧化等各種應激情況下，細胞啟動自噬，受損細胞器被清除，避免凋亡因子進入細胞質，與此同時，細胞對低氧的耐受力得以提高，細胞免于壞死或者凋亡；如果自噬過低，無法為細胞供應所需的能量及物質；而自噬過度，細胞器和蛋白質又被過多破壞，從而細胞死亡，引起Ⅱ型程序性死亡[48]。因此，自噬是一把雙刃劍，能夠保護細胞，也能損傷細胞。

2自噬與缺血性心腦血管疾病

缺血性心血管疾病中最常見的為冠心病，其發(fā)病率、致殘率及致死率均呈上升態(tài)勢。隨著冠心病患者的逐年增加，心肌梗死患者也顯著增加[49]。目前，關于心肌梗死的治療多采用急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)以及溶栓，使閉塞血管通暢，挽救瀕死、缺血心肌，但心肌缺血和再灌注均可造成心肌進一步損傷甚至壞死[50]。有學者指出，缺血與再灌注時，除了發(fā)生心肌細胞的壞死或凋亡外，還發(fā)生心肌細胞的自噬，其可由缺血、缺氧、內質網應激、ATP耗竭和活性氧類(ROS)等誘發(fā)，亦可由損傷的細胞器誘發(fā)[51-52]。有學者在低氧-缺血、全腦缺血、局灶性腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)了自噬，說明自噬也可被腦缺血的過程激活[53-55]。神經元在缺血后的興奮性損傷是缺血性腦損傷的重要機制。有研究顯示，神經元興奮性損傷可引起自噬，自噬參與腦缺血的作用逐漸得到重視[56-57]。故自噬在缺血性心腦血管疾病中均可被激活并且發(fā)揮一定作用。

2.1自噬與心肌缺血/再灌注

2.1.1心肌缺血期研究顯示，急/慢性缺血可誘發(fā)自噬[58]。有學者發(fā)現(xiàn)，細胞在“饑餓”狀態(tài)下AMP/三磷酸腺苷(ATP)升高，充分暴露的AMPK被激活，活化的AMPK抑制mTOR誘發(fā)自噬，因此可認為，心肌缺血時的“饑餓”狀態(tài)是誘發(fā)自噬的關鍵因素[59]。誘發(fā)自噬后，無功能的蛋白質、脂肪酸等物質被降解，轉化成其組成成分，并被循環(huán)利用，為細胞供應能量及營養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，缺血誘導的自噬，受損線粒體被清除，細胞色素C釋放減少，凋亡受到抑制或延遲[60]。因此，心肌缺血應激狀態(tài)下的自噬具有細胞保護作用。

2.1.2心肌再灌注期自噬在再灌注階段的作用尚存在較大爭議，有報道指出，自噬抑制劑通過干預或敲除Beclin-1基因來降低自噬，從而減輕因再灌注損傷導致的心肌死亡[61]。因在心肌再灌注期，營養(yǎng)物質得以補充，AMPK磷酸化水平下降，Beclin-1表達水平上升，心肌細胞因過度自噬而被損傷[62]。而Przyklenk等[63]制備心肌缺血/再灌注模型發(fā)現(xiàn)，自噬激活的同時，心肌細胞凋亡減少，心功能幾乎完全恢復，說明心肌再灌注階段的自噬是具有保護作用的。自噬對梗死后的心肌重塑也起到有利作用[64]。研究顯示，采用自噬抑制劑后心臟功能以及心肌重塑均呈明顯惡化態(tài)勢，而采用雷帕霉素等自噬增強劑后，心臟功能及負性心肌重塑均減輕[50]。在缺血預處理的保護心肌作用中，自噬也占有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，給予缺血預處理藥物處理后，自噬體增加，效應可持續(xù)5 h以上，用自噬抑制劑后，預處理藥物的保護作用消失，說明其保護作用與激活自噬相關[65]。

從表面上看，心肌再灌注時心肌缺血、缺氧狀況得以改善，更多的營養(yǎng)物質被供應，從而抑制自噬，這和某些研究發(fā)現(xiàn)的心肌細胞自噬增加相互矛盾[66]。其實，心肌再灌注時，大量形成的氧自由基及鈣超載等導致細胞及其線粒體損傷，能量供應不足，自噬增加[67-68]。Matsui等[69]發(fā)現(xiàn)，心肌再灌注階段Beclin-1水平上調，Beclin-1是細胞自噬過程中的重要Atg，其表達水平增加說明心肌細胞自噬的大量出現(xiàn)，自噬過度，自噬-溶酶體蛋白降解系統(tǒng)被過度激活，降解細胞內重要蛋白質及細胞器，造成細胞不可逆性損傷甚至死亡。

2.2自噬與腦缺血/再灌注在制備缺血、缺氧模型過程中，有研究指出，短暫的腦缺血可引起海馬神經元死亡[70]，通過3-MA來抑制此過程中的自噬，可觀察到明顯的腦保護現(xiàn)象[71]。Wang等[72]也發(fā)現(xiàn)，抑制自噬可使神經元損傷發(fā)生逆轉?？赡茉驗?，缺血誘導的自噬溶酶體途徑的激活導致星型膠質細胞損傷，自噬抑制劑3-MA可顯著減輕缺血缺氧誘導的星型膠質細胞死亡[73]。缺血時神經元內自噬被激活并導致神經元損傷[74]，故抑制自噬具有神經保護作用[75]。

另有文獻報道，自噬是腦缺血預處理發(fā)揮保護作用的機制之一[76-79]。缺血預適應通過激活自噬能顯著減輕大腦中動脈阻塞引起的缺血性腦損傷，自噬抑制劑3-MA和Baf A1抑制缺血預適應的神經保護作用，說明自噬參與缺血預適應誘導的神經保護；而自噬誘導劑Rapa預處理能減少大腦中動脈阻塞引起的腦梗死面積，減輕腦水腫程度及神經功能缺陷[80]。也有離體實驗報道，短暫的非致死性氧-葡萄糖剝奪可通過誘導自噬來減輕細胞損傷[81]，其可能機制為缺血缺氧誘導腦損傷時，神經元自噬水平增加，自噬誘導劑進一步上調自噬水平后可減少壞死性細胞死亡，減輕腦損傷[82]；而且自噬是腦缺血后清除神經元內異常蛋白質聚集和細胞器損傷的主要降解途徑，過量的蛋白質聚集會導致多種細胞器的損傷，最終引起遲發(fā)性神經元死亡，而自噬能中止這一過程[83]。

有研究顯示，在長時程缺血模型中，自噬損傷神經；在缺血/再灌注模型中，自噬通過抑制細胞凋亡來完成保護神經的作用，該雙重作用在心、腦缺血中均得到了體現(xiàn)[84]。自噬的激活是有益的還是有害的取決于細胞內底物負荷及細胞自噬機制的能力，某種意義上自噬的程度決定了細胞的存活或死亡。

3展望

自噬在真核細胞中是一種常態(tài)性的存在，目前研究主要集中在心腦血管缺血缺氧、缺血/再灌注及細胞程序性死亡等疾病與自噬的關系方面[79]。自噬在缺血性心腦血管疾病中的作用已基本明確，但其具體的發(fā)生機制尚未完全闡明。目前研究認為，其與線粒體自噬、內質網應激自噬等有關[25]，但還有待進一步深入研究。在臨床診療中，希望可以保留細胞自噬的生理效應，避免過度的細胞自噬，因此需要精確找到自噬通路中的關鍵靶點，探尋合適的干預措施，進一步選擇性調控自噬，使其發(fā)揮保護作用而避免損傷細胞。

作者貢獻：王一茗進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；束彥頁進行實驗實施、資料收集、撰寫論文。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

【關鍵詞】自噬；心血管疾??；腦血管障礙；缺血；再灌注

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Research Progress on the Role of Autophagy in Ischemic Heart and Cerebrovascular DiseasesWANGYi-ming,SHUYan-ye.DepartmentofAcupunctureandMoxibustion,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang212001,China

【Abstract】Ischemic heart and cerebrovascular diseases have a high incidence in the elderly population and they affect the health of the elderly greatly.This text introduced that autophagy as a unique phenomenon of the life of eucaryon plays an important role in the process of maintaining the balance of protein metabolism and intracellular homeostasis,summarized that autophagy plays an important role in ischemic heart and cerebrovascular diseases and pointed out the duality of the role.The further research goal is to retain the protective effect and avoid the damage effect.Moreover,we hope that we can discover new therapeutic targets and regulate the process of autophagy selectively in the future through the further study on molecular mechanism of autophagy.

【Key words】Autophagy;Cardiovascular diseases;Cerebrovascular disorders;Ischemia;Reperfusion

(收稿日期：2015-09-01；修回日期：2015-12-21)

【中圖分類號】R 743 R 54

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.023

通信作者：王一茗，212001 江蘇省鎮(zhèn)江市，江蘇大學附屬醫(yī)院針灸科；E-mail：kingonetea@163.com

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金資助項目(81303037)
作者單位：212001 江蘇省鎮(zhèn)江市，江蘇大學附屬醫(yī)院針灸科