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        帕金森病相關外周血淋巴細胞生物標志物的研究進展

        2016-01-31 09:35:33黃麗娟王衛(wèi)東
        中國老年學雜志 2016年21期
        關鍵詞:左旋多巴紋狀體酪氨酸

        黃麗娟 王衛(wèi)東

        (南昌大學第二附屬醫(yī)院,江西 南昌 330000)

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        帕金森病相關外周血淋巴細胞生物標志物的研究進展

        黃麗娟 王衛(wèi)東

        (南昌大學第二附屬醫(yī)院,江西 南昌 330000)

        帕金森??;外周血淋巴細胞;生物標志物

        目前臨床中主要依據(jù)臨床癥狀及對左旋多巴治療的反應對帕金森病(PD)患者進行診斷,當PD患者出現(xiàn)明顯或典型臨床癥狀時,絕大多數(shù)患者紋狀體多巴胺濃度一般已較正常水平降低80%以上,如果能從患者外周血中獲取可以對PD診斷和治療效果進行判斷的有效生物標志物,這將會對PD的診斷及治療產(chǎn)生重要意義,但至今尚無肯定的臨床生物標志物。外周血容易獲取,并可進行長期隨訪觀察,且淋巴細胞上表達有多種神經(jīng)遞質(zhì),這使得人們開始在外周血淋巴細胞(PBL)上尋找診斷PD的新途徑。PBL不僅能夠透過血腦屏障,而且其細胞膜表面表達有多種神經(jīng)遞質(zhì),這些神經(jīng)遞質(zhì)不僅可以介導免疫細胞間的聯(lián)系,還能參與免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向溝通〔1〕。實際上,免疫系統(tǒng)能夠較靈敏地反映PD在中樞水平的特殊發(fā)病機制,PBL和黑質(zhì)致密細胞有著相同的能夠賦予多巴胺能細胞相應功能的分子體系,因此它們有可能表達詮釋PD發(fā)病機制及病情程度的靈敏指標〔2,3〕。近年來對PBL上可能表達的生物標志物的研究有很多,盡管相關的研究存在方法和理論上的局限性,但它們?yōu)閷ふ抑械腜D生物標記物提供理論依據(jù)〔3〕。本文對既往針對PD患者PBL中多巴胺系統(tǒng)、膽堿受體、腺苷受體的相關文獻進行綜述。

        1 多巴胺能遞質(zhì)相關生物分子

        多巴胺是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì),它參與運動、認知及行為的控制和內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)〔4〕。酪氨酸羥化酶是酪氨酸合成多巴胺的限速酶。多巴胺是通過作用于靶細胞上的多巴胺受體來發(fā)揮作用的,多巴胺受體均為含7個跨膜區(qū)域的G蛋白耦聯(lián)受體〔4,5〕,根據(jù)其藥理作用及生化特點,多巴胺受體可分為D1和D2樣受體,D1樣受體分為D1和D5受體兩種亞型,它們能促進細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的激活。D2樣受體分為D2、D3和D4受體三種亞型,它們抑制細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的激活〔4,6〕。多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)是由12個跨膜區(qū)構成的蛋白質(zhì),DAT的主要功能為再攝取突觸間隙的多巴胺,以限制多巴胺能受體激活的時間、程度和范圍,中止神經(jīng)細胞間的信息傳遞,還能維持多巴胺在神經(jīng)元中的穩(wěn)定。

        1.1 多巴胺 Caronti等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)未接受藥物治療及接受多巴胺受體激動劑治療的臨床早期的PD患者PBL多巴胺含量比健康對照組低,而這兩組患者PBL多巴胺含量之間無明顯差別,此外,經(jīng)左旋多巴治療后的PD患者PBL內(nèi)多巴胺含量明顯增加,早期PD患者PBL多巴胺含量減少提示細胞內(nèi)多巴胺合成的途徑可能受損。Rajda等〔8〕發(fā)現(xiàn)高劑量左旋多巴治療的PD患者PBL內(nèi)多巴胺含量比低劑量左旋多巴治療的PD患者及健康對照組更高,這說明細胞內(nèi)多巴胺水平是有左旋多巴劑量依賴的。臨床早期的PD患者PBL內(nèi)多巴胺含量的減少可能有助于PD的早期診斷,PBL內(nèi)多巴胺的含量可能可以作為患者對左旋多巴治療反應的一項指標。

        1.2 多巴胺受體 Le Fur等〔9〕利用放射配體結合技術,對15例PD患者與15例年齡相匹配的健康志愿者組成的對照組進行研究,發(fā)現(xiàn)PD患者的PBL上的〔3H〕螺環(huán)哌啶酮的結合比健康組少,且該結合位點的減少與PD的癥狀的嚴重程度呈線性相關,而另一組患有其他神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病(血管性偏癱、阿爾茨海默病、橄欖體腦橋小腦變性和亨廷頓病)的患者中并沒有觀察到該結合的減少。這可以表明PBL上多巴胺受體在PD患者中的改變具有特異性。Nagai等〔10〕使用逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)技術對受試者的PBL多巴胺受體mRNA表達進行定量分析,發(fā)現(xiàn)PD患者PBL上D3RmRNA的表達量比健康人低,且其表達量與是否接受左旋多巴治療及性別無關,D3RmRNA表達的減少與PD患者臨床癥狀的嚴重程度相關,然而,他們發(fā)現(xiàn)這兩組受試者間的D5RmRNA的表達無明顯差異。Barbanti等〔11〕也對此進行了進一步的研究,對50例原發(fā)性PD患者,36例神經(jīng)系統(tǒng)疾病對照組(包括多系統(tǒng)萎縮、特發(fā)性震顫和其他神經(jīng)變性病)及26例健康對照組,利用放射配體結合技術,用〔3H〕-SCH23390 和〔3H〕-7OH-DPAT分別標記D5受體和D3受體,發(fā)現(xiàn)PD患者PBL多巴胺D1樣和D2樣受體的最大結合量(Bmax)比患有其他神經(jīng)變性病的患者或健康對照受試者更高,而患有其他的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者和健康對照組之間無差異。其中25例PD患者在接受3個月的左旋多巴或溴隱亭治療后,與對照組相比,其PBL多巴胺D1樣和D2樣受體的最大結合量減少,左旋多巴或溴隱亭的治療導致了受體的下調(diào)。另外他們的研究還表明PD患者D1樣和D2樣受體與臨床特點(病程、嚴重程度和臨床表現(xiàn))均無關,他們認為PBL多巴胺D1樣和D2樣受體的表達增加可能是種代償機制,可能是PD患者多巴胺能系統(tǒng)彌漫性損害的標志。

        研究提示PBL上多巴胺受體可能與PD有關,它的變化有可能用于PD的特異性診斷,并可能與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。此外PBL上多巴胺受體還有可能用于監(jiān)測PD的進展,指導治療。然而以前的研究結果并不完全一致,這就需要更合適的技術及更加完善的實驗設計,以得出更為準確的結果。

        1.3 DAT 早在1993年Innis等〔12〕就已經(jīng)用單光子發(fā)射計算機斷層成像證明了PD患者紋狀體DAT減少,并表明這可能有助于早期診斷PD,甚至監(jiān)測疾病的進展。但該技術既復雜又昂貴,尋找簡單又經(jīng)濟的方法成了許多研究者探索的目標。

        對外周血DAT的研究可對其表達密度及功能兩方面進行。Caronti等〔13〕用免疫化學技術發(fā)現(xiàn),在PD臨床早期階段,PBL上DAT的免疫活性就已經(jīng)低于健康對照組,且不受多巴胺受體激動劑的影響。Pellicano等〔14〕的研究發(fā)現(xiàn)未使用多巴胺能藥物的PD患者PBL上DAT免疫活性減低,而特發(fā)性震顫患者無明顯變化。Amenta等〔15〕發(fā)現(xiàn)紋狀體及PBL上的DAT是相同的,它們間主要的區(qū)別在于表達的密度不同,并確定PBL上的DAT能夠吸收3H-多巴胺(3H-DA),表明這些DAT是有功能活性的。Buttarelli等〔16〕對PD患者PBL上的DAT使用免疫細胞化學技術,并用單光子發(fā)射計算機斷層成像術(SPECT)對相同患者的紋狀體DAT進行分析,發(fā)現(xiàn)PBL與紋狀體上的DAT的水平無明顯相關。然而,Pontieri等〔17〕發(fā)現(xiàn)在接受左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療的PD患者PBL與紋狀體上的DAT的表達高度相關。Fanciulli等〔18〕對藥物對DAT表達的調(diào)節(jié)作用進行研究,發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動劑能使PD患者PBL上DAT表達減少,而左旋多巴并沒有這種效果。

        1.4 酪氨酸羥化酶 Caronti等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)臨床早期PD患者PBL上酪氨酸羥化酶免疫活性比健康對照組低,且該活性與是否接受多巴胺受體激動劑或左旋多巴治療無關。此外,他們發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)早期PD患者中,酪氨酸羥化酶免疫活性在少數(shù)淋巴細胞中還是正常的,在大部分淋巴細胞內(nèi)是減低的,這提示PD患者PBL內(nèi)酪氨酸羥化酶免疫活性的減低是慢性進展性的過程,它在疾病的進展過程中逐漸加重。這提示PBL酪氨酸羥化酶可能不僅能用于診斷PD,還能監(jiān)測疾病的進展。

        2 膽堿能遞質(zhì)相關生物分子

        紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿兩大類遞質(zhì)系統(tǒng)的功能相互抵抗,兩者之間的平衡對基底節(jié)運動功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。PD患者紋狀體多巴胺含量顯著降低,造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進,這種遞質(zhì)失衡與肌張力增高、動作減少等運動癥狀的產(chǎn)生密切相關。乙酰膽堿通過作用于膽堿受體,維持膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能。膽堿受體分為煙堿型受體和毒蕈堿型受體兩大類,它們分別屬于離子通道型受體和G蛋白耦聯(lián)受體。膽堿能神經(jīng)元幾乎存在于腦內(nèi)各處,它經(jīng)突觸前膜釋放后,被膽堿酯酶水解失活。通過尸檢黑質(zhì)紋狀體和中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)PD病人額葉和尾狀核的毒蕈堿型受體增加,但只有額葉的毒蕈堿型受體增加有統(tǒng)計學意義,而腦橋被蓋背外側核、伏隔核、黑質(zhì)無明顯改變〔19〕。PD病人的額葉、顳葉、頂葉、枕葉、海馬、尾狀核、殼核的煙堿型受體水平明顯降低〔20〕。

        Adem等〔21〕發(fā)現(xiàn)PD患者PBL上的毒蕈堿型受體與健康者相比無明顯不同,而PBL上的煙堿型受體較健康人少,后者與尸檢大腦結果一致。但PBL上的煙堿型受體是否能夠代表中樞該類受體水平,仍需進一步的研究證實,進一步的研究還應分析該類受體的含量與疾病的嚴重程度是否有關。

        3 腺苷受體

        腺苷受體共有四種亞型,A1、A2A、A2B和A3受體,均為G蛋白耦聯(lián)受體〔22〕。A1與A3受體對環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生起抑制作用,而A2A和A2B受體能刺激腺苷酸環(huán)化酶,并引起環(huán)磷酸腺苷產(chǎn)生的增加。四種腺苷受體中A2A與PD的發(fā)生發(fā)展最為密切。腺苷A2受體主要分布于紋狀體,與多巴胺D2受體共表達,形成異源二聚體〔23〕。刺激腺苷A2A受體能降低多巴胺與D2受體的親和力,并引起與D2受體相反的作用效果〔24〕。有學者認為A2A受體拮抗劑是治療PD的另一種方法〔25〕。Varani等〔26〕對PD及無神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病的死者進行豆狀核殼A2A受體的測定,發(fā)現(xiàn)PD患者豆狀核殼A2A受體密度顯著增加,此外,他們還發(fā)現(xiàn)PD患者PBL膜上A2A受體表達量明顯比對照組高,且PBL上A2A受體的數(shù)量和功能與統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)中的運動評分顯著相關,這表明疾病的嚴重程度與A2A受體的增加有關。PD患者豆狀核殼與PBL上的A2A受體均出現(xiàn)上調(diào),這可能表明PBL可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)A2A受體的變化情況。Casetta等〔27〕也發(fā)現(xiàn)PD患者淋巴細胞膜上A2A受體上調(diào),且患者該受體在淋巴細胞膜上的密度越高,就越有可能出現(xiàn)并發(fā)癥。由此可見,檢測PBL A2A受體的表達可能有助于PD的診斷,還可能判斷疾病的嚴重程度。

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        〔2015-11-19修回〕

        (編輯 苑云杰/杜 娟)

        王衛(wèi)東(1968-),男,博士,主任醫(yī)師,碩士生導師,主要從事腦血管病及認知相關神經(jīng)變性病研究。

        黃麗娟(1989-),女,在讀碩士,主要從事神經(jīng)變性與免疫學研究。

        R742.5

        A

        1005-9202(2016)21-5484-04;

        10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.121

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