孫 敏 田中偉

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，新鄉(xiāng)453003)

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IL-33/ST2/NF-κB在銀屑病中作用的研究進(jìn)展①

孫 敏 田中偉

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，新鄉(xiāng)453003)

銀屑病是一種常見(jiàn)的炎癥性皮膚疾病。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子在其發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。IL-33是新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族的炎癥性細(xì)胞因子，通過(guò)與其受體ST2結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)于細(xì)胞內(nèi)，其后通過(guò)下游的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞的增殖和分化中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。IL-33與銀屑病的發(fā)生和發(fā)展具有密切的相關(guān)性，本文主要綜述IL-33/ST2/NF-κB在銀屑病發(fā)生發(fā)展中作用的最新研究進(jìn)展。

1 銀屑病，一種免疫介導(dǎo)的皮膚疾病

銀屑病是一種常見(jiàn)的炎癥性皮膚疾病，其發(fā)病率占全世界人口的2%～3%[1，2]。目前，銀屑病被認(rèn)為是一種以免疫介導(dǎo)為主的炎癥性疾病，由固有免疫和適應(yīng)性免疫的細(xì)胞和分子所介導(dǎo)[3]。銀屑病的皮損特征是紅斑、鱗屑及表皮增厚,組織學(xué)揭示了炎性浸潤(rùn)及毛細(xì)血管的增生，其發(fā)病機(jī)制仍未被完全弄清楚，遺傳學(xué)研究表明一些易感基因與銀屑病相關(guān)，但是它的發(fā)病是由遺傳易感個(gè)體的免疫細(xì)胞及環(huán)境因素相互作用引起的[4]。T細(xì)胞、DC細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞等參與了免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，角質(zhì)形成細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下釋放促炎因子如IL-6、IL-1β、TNF-α，這些細(xì)胞因子引起漿細(xì)胞樣DC細(xì)胞產(chǎn)生和分泌IFN-α，IFN-α能夠活化真皮層中的髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞，這些髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞能遷移到局部淋巴結(jié)及分泌IL-12和IL-23，IL-12和IL-23反過(guò)來(lái)活化初始輔助性T細(xì)胞(Th1、Th17、Th22)，Th1的活化引起了IFN-γ的增加，誘導(dǎo)趨化因子(CXCL9、 CXCL10、CXCL11)的合成，這些趨化因子募集更多的Th1細(xì)胞；類似地，Th17的活化導(dǎo)致IL-17的產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL8及IL-8的合成，進(jìn)而募集更多的Th17細(xì)胞；活化的Th22細(xì)胞引起IL-22的增加。最終這些因素共同導(dǎo)致不可控制的炎癥發(fā)生和角質(zhì)形成細(xì)胞的增生[3]。IL-33是新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，NF-κB是免疫細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄因子[5]，新的研究提示它們?cè)阢y屑病的皮損中存在異常的表達(dá)[6，7]。本論文闡述IL-33和NF-κB在銀屑病中的最新進(jìn)展。

2 IL-33/ST2/NF-κB在銀屑病中的作用

2.1 IL-33/ST2/NF-κB 信號(hào)通路 IL-33是2005年新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族的細(xì)胞因子[8]，組成性的表達(dá)于多種人類的組織和細(xì)胞上，在皮膚組織細(xì)胞上呈現(xiàn)高表達(dá)。IL-33的異常與多種疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括特應(yīng)性皮炎，哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，腫瘤，乳糜瀉等[9]。IL-33的受體是ST2，主要有二種亞型，即跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)。經(jīng)典的IL-33/ST2信號(hào)通路是IL-33結(jié)合到細(xì)胞膜上的ST2L和IL-1RAcP (Interleukin 1 receptor accessory protein)組成的異源二聚體將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)募集胞漿中的MyD88 (Myeloid differentiation factor 88)激活下游的IRAK1/4(Interleukin 1 receptor-associated kinase)和TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)，活化后的TRAF6可以誘導(dǎo)下游的MAPK(Mitogen-activated protein kinase)和IKK的活化，最后導(dǎo)致NF-κB和 AP-1轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)而發(fā)揮調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的作用[10]。另外，在不同的細(xì)胞類型上，IL-33也可以激活JAK2和mTOR通路[11,12]。

IL-33/ST2信號(hào)通路可受到多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，其中研究比較清楚的是來(lái)自于胞漿中可溶性的sST2的調(diào)節(jié)。sST2直接和IL-33結(jié)合，作為一個(gè)誘餌受體和ST2L相競(jìng)爭(zhēng)，從而阻斷或封閉體內(nèi)外IL-33誘導(dǎo)的炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)。在變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠炎癥性模型血清中有高水平的sST2的表達(dá)，用sST2預(yù)處理小鼠則可減輕炎癥程度[10]。

2.2 IL-33/ST2在銀屑病的作用 最新研究顯示在不同類型的銀屑病患者如尋常型銀屑病、銀屑病型關(guān)節(jié)炎、膿皰型銀屑病患者血清中IL-33含量均較健康對(duì)照組明顯升高，并與血清中TNF-α水平呈正相關(guān)，用抗TNF-α治療后IL-33的水平也下降[6]。Hueber等[13]通過(guò)活組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與銀屑病患者非病灶區(qū)皮膚組織相比，病灶區(qū)和病灶周圍皮膚組織標(biāo)本IL-33和ST2的表達(dá)均顯著增加。Balato等[14]也發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損區(qū)IL-33和ST2的表達(dá)顯著增多，但不同的是血清中沒(méi)有檢測(cè)到IL-33。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)IL-33主要由表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，IL-17A、TNF-α和IFN-γ均可以時(shí)間和劑量依賴性誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞IL-33的表達(dá)，其機(jī)制是通過(guò)EGFR、ERK、p38和STAT1的磷酸化等[13，15，16]。將IL-33注射到小鼠耳朵皮內(nèi)，結(jié)果顯示與PBS注射組相比較，IL-33注射組耳朵厚度增厚，血清中含有更多的Th2型細(xì)胞因子(IL-5、IL-13)，這表明IL-33能誘導(dǎo)炎癥性皮損的形成。這些研究提示 IL-33 在銀屑病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，炎癥的刺激可以促進(jìn)皮膚角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-33,IL-33反過(guò)來(lái)可以促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，IL-33與其他促炎和抗炎細(xì)胞因子之間存在著復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，但其具體調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，這將為靶向IL-33及其信號(hào)通路的治療提供基礎(chǔ)。

2.3 NF-κB在銀屑病的作用 NF-κB是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，屬于Rel家族一員。NF-κB由5種相關(guān)的蛋白質(zhì)構(gòu)成，包括p50(NF-κB)、52(NF-κB)、p65(RelA)、RelB和c-Rel(Rel)，這些蛋白都具有一個(gè)長(zhǎng)氮末端Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)，Rel同源結(jié)構(gòu)域由大約300氨基酸構(gòu)成。NF-κB蛋白質(zhì)以二聚體的形式(同源二聚體或者異源二聚體)存在于細(xì)胞內(nèi)，NF-κB蛋白質(zhì)能與DNA結(jié)合。Rel同源結(jié)構(gòu)域能直接和DNA結(jié)合，而其他不同的蛋白結(jié)構(gòu)域則相對(duì)應(yīng)地通過(guò)募集活化因子或輔阻遏物對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生正向或負(fù)向作用。NF-κB蛋白p65 (RelA)、RelB、c-Rel(Rel)具有轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域，能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。而p50和p52沒(méi)有轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域，能通過(guò)與p65、RelB、c-Rel形成異源二聚體或者與結(jié)合κB區(qū)域或者與非Rel轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合影響轉(zhuǎn)錄[17]。NF-κB通路是由轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、NF-κB的抑制劑(IκB)、IκB激酶(IKK)構(gòu)成，活化的IκB激酶能使IκB磷酸化，從而導(dǎo)致IκB降解，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核增加或降低靶基因的表達(dá)[18]。

NF-κB不僅參與調(diào)控致炎因子基因的表達(dá)也參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。Hong等[19]的研究表明與銀屑病無(wú)皮損區(qū)相比，銀屑病皮損區(qū)磷酸化的IkBα顯著增加。Hiroko等為了研究IL-33/ST2L信號(hào)通路能夠活化NF-κB，使用EMSA實(shí)驗(yàn)(Electrop-horetic mobility shift assay,EMSA)分析NF-κB和DNA結(jié)合活性；使用免疫印跡分析IkBα的降解情況。IL-33與ST2L結(jié)合能誘導(dǎo)NF-κB的活化，rIL-33及rIL-1β共刺激EL-4細(xì)胞，然后提取細(xì)胞漿和細(xì)胞核，通過(guò)EMSA清晰地表明了細(xì)胞內(nèi)IL-33及IL-1β信號(hào)通路反應(yīng)和ST2L、IL-1βL的表達(dá)是相符合的，用rIL-33刺激能特定地誘導(dǎo)EL-4細(xì)胞中NF-κB和DNA結(jié)合[5]。與健康人皮膚相比，銀屑病皮損及病灶周圍的皮膚中磷酸化的NF-κB水平增加。NF-κB不僅在炎癥信號(hào)通路、細(xì)胞增生、分化和凋亡起非常重要的作用，在銀屑病發(fā)生和發(fā)展中也是一個(gè)重要的調(diào)控者[20]。銀屑病的患者機(jī)體功能紊亂不僅發(fā)生在皮膚角質(zhì)層細(xì)胞水平，也發(fā)生在固有免疫和適應(yīng)性免疫方面，尤其是與T細(xì)胞相關(guān)的過(guò)程。NF-κB通過(guò)它具有的效應(yīng)(調(diào)控細(xì)胞增殖及分化、凋亡、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生)將變化的角質(zhì)層細(xì)胞和免疫細(xì)胞聯(lián)系在一起。表皮角質(zhì)形成細(xì)胞層中凋亡信號(hào)減弱導(dǎo)致了程序性細(xì)胞死亡速率的改變，表皮細(xì)胞更新周期縮短(正常皮膚311 h,而銀屑病皮損區(qū)細(xì)胞36 h)[7]。NF-κB信號(hào)通路活化導(dǎo)致了凋亡信號(hào)比如bclxL及細(xì)胞周期蛋白之間的不平衡[21]。

3 干預(yù)NF-κB能改善銀屑病的中草藥

中草藥對(duì)銀屑病的治療有著悠久的歷史，臨床上治療銀屑病除遵循中醫(yī)藥學(xué)辯證施治原則外，可辯證選用中藥或提取中藥的主要有效成分來(lái)對(duì)銀屑病進(jìn)行治療。目前推薦主要通過(guò)使用免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)(如轉(zhuǎn)移因子)和維A酸類藥物、中藥來(lái)治療銀屑病，而慎用免疫抑制劑(甲氨蝶呤)及糖皮質(zhì)激素。

葫蘆素是從葫蘆科植物中分離出來(lái)的，屬于三萜類化合物家族一員，具有廣泛的生物學(xué)和藥理學(xué)作用。葫蘆素B作為葫蘆素中的一個(gè)成員已經(jīng)被應(yīng)用于臨床，如治療細(xì)菌性痢疾、腸炎和急性扁桃炎等[22]。葫蘆素B具有抗癌和抗炎的作用，葫蘆素B能通過(guò)調(diào)控TNF-α、IFN-γ、IL-6及NF-κB等發(fā)揮抗炎作用[23,24]。Jun等[25]從細(xì)胞水平和動(dòng)物水平檢測(cè)葫蘆素B能否影響咪喹莫特誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的免疫反應(yīng)，結(jié)果提示咪喹莫特能誘導(dǎo)SV-HEKs釋放炎癥細(xì)胞因子CCL-20和IL-8，而預(yù)先24 h給予葫蘆素B能顯著地抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的蛋白表達(dá)水平，其機(jī)制與NF-κB相關(guān)。

甘草酸是三萜類化合物，是從傳統(tǒng)中藥甘草植物的根部提取出來(lái)的，甘草酸具有抗過(guò)敏、抗氧化、抗?jié)兗翱寡苌?。甘草酸及其衍生物由于具有低毒性用于治療炎癥性皮膚疾病。Xiong等[26]的研究結(jié)果表明甘草酸能顯著地使HaCaT細(xì)胞分泌的ICAM-1減少，抑制單核細(xì)胞黏附到角質(zhì)形成細(xì)胞，抑制p65核轉(zhuǎn)位和ERK/p38 MAPK的磷酸化，延緩小鼠銀屑病樣皮損的發(fā)展及改善發(fā)展期的銀屑病樣皮損。

植物鞘氨醇是一種天然鞘氨醇類堿，對(duì)維持皮膚健康是非常重要的。研究顯示植物鞘氨醇能誘導(dǎo)人類角質(zhì)形成細(xì)胞的分化及抑制TPA誘導(dǎo)的無(wú)毛小鼠炎癥性角質(zhì)增生及炎癥反應(yīng)，抑制IL-23注射組的小鼠耳朵腫脹及銀屑病樣皮損的形成，這些作用是通過(guò)抑制NF-κB、JAK/STAT、MAPKs信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)[27,28]。

杜鵑素一直以來(lái)被當(dāng)做古老的中藥草用于治療炎癥性皮膚疾病。杜鵑素能通過(guò)抑制NF-κB、IκB及IKKα/β的磷酸化來(lái)抑制NF-κB的核移位；杜鵑素能夠抑制MAPK(包括ERK1/2，p38)，降低JNK及PI3K/Akt信號(hào)通路，減少用TNF-α及IFN-γ刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的致炎介導(dǎo)物，如COX-2、ICAM-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、CLCX-1和CCL-17；局部應(yīng)用杜鵑素能夠改善TNCB誘導(dǎo)的小鼠耳朵皮膚炎癥[29]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，銀屑病是一種常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚疾病。IL-33、NF-κB在銀屑病發(fā)病過(guò)程中起著非常重要的作用，IL-33與受體ST2結(jié)合活化下游通路NF-κB從而引起炎癥反應(yīng)。探索中草藥有效成分來(lái)抑制IL-33/ST2/NF-κB信號(hào)通路可能為臨床治療銀屑病提供新的干預(yù)措施。

[1] Enamandram M,Kimball AB.Psoriasis epidemiology:the interplay of genes and the environment[J].J Invest Dermatol,2013,133(2):287-289.

[2] Perera GK,Di Meglio P,Nestle FO.Psoriasis[J].Annu Rev Pathol,2012,7:385-422.

[3] Lowes MA,Suárez-Farias M,Krueger JG.Immunology of psoriasis [J].Annu Rev Immunol,2014,32:227-255.

[4] Grine L,Dejager L,Libert C,etal.An inflammatory triangle in psoriasis:TNF,typeI IFNs and IL-17[J].Cytokine Growth Factor Rev,2015,26(1):25-33.

[5] Hayakawa H,Hayakawa M,Kume A,etal.Soluble ST2 blocks interleukin-33 signaling in allergic airway inflammation[J].J Biol Chem,2007,282(36):26369-26380.

[6] Mitsui A,Tada Y,Takahashi T,etal.Serum IL-33 levels are increased in patients with psoriasis[J].Clin Exp Dermatol,2016，42(1)：183-187.

[7] Goldminz AM,Au SC,Kim N,etal.NF-κB:An essential transcription factor in psoriasis[J].J Dermatol Sci ,2013 ,69(2):89-94.

[8] Schmitz J,Owyang A,Oldham E,etal.IL-33,an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2and induces T helper type 2-associated cytokines[J].Immunity,2005,23(5):479-490.

[9] Theoharides TC,Petra AI,Taracanova A,etal.Targeting IL-33 in autoimmunity and inflammation[J].J Pharmacol Exp Ther,2015,354(1):24-31.

[10] De la Fuente M,MacDonald TT,etal.The IL-33/ST2 axis:Role in health and disease[J].Cytokine Growth Factor Rev,2015,26(6):615-623.

[11] Funakoshi-Tago M,Tago K,Sato Y,etal.JAK2 is an important signal transducer in IL-33-induced NF-κB activation[J].Cell Signal,2011,23(2):363-370.

[12] Salmond RJ,Mirchandani AS,Besnard AG,etal.IL-33 induces innate lymphoid cell-mediated airway inflammation by activating mammalian target of rapamycin[J].J Allergy Clin Immunol,2012,130(5):1159-1166.e6.

[13] Balato A,Di Caprio R,Canta L,etal.IL-33 is regulated by TNF-α in normal and psoriatic skin[J].Arch Dermatol Res,2014,306(3):299-304.

[14] Balato A,Lembo S,Mattii M,etal.IL-33 is secreted by psoriatic keratinocytes and induces pro-inflammatory cytokines via keratinocyte and mast cell activation[J].Exp Dermatol,2012,21(11):892-894.

[15] Meephansan J,Komine M,Tsuda H,etal.Expression of IL-33 in the epidermis:The mechanism of induction by IL-17[J].J Dermatol Sci,2013,71(2):107-114.

[16] Meephansan J,Tsuda H,Komine M,etal.Regulation of IL-33 expression by IFN-gamma and tumor necrosis factor-alpha in normal human epidermal keratinocytes[J].J Invest Dermatol,2012,132(11):2593-2600.

[17] Hayden MS,Ghosh S.Regulation of NF-κB by TNF family cytokines [J].Semin Immunol,2014,26(3):253-266.

[18] Gilmore TD,Wolenski FS.NF-κB:where did it come from and why? [J].Immunol Rev,2012,246(1):14-35.

[19] Hong KK,Gwak MJ,Song J,etal.NF-κB pathway activation and PTEN downregulation in psoriasis[J].Br J Dermatol,2016,174(2):433-435.

[20] Tsuruta D.NF-kappaB links keratinocytes and lymphocytes in the pathogenesis of psoriasis[J].Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov,2009,3(1):40-48.

[21] Gosh S,Hayden MS.Celebrating 25 years of NF-kB research[J].Immunol Rev,2012,246(1):5-13.

[22] Wang Y,Zhao GX,Xu LH,etal.Cucurbitacin IIb exhibits anti-inflammatory activity through modulating multiple cellular behaviors of mouse lymphocytes[J].PLoS One,2014,9(2):e89751.

[23] Recio MC，Prieto M.Anti-inflammatory activity of two cucurbitacins isolated from Cayaponia tayuya roots[J].Planta Med,2004,70(5):414-420.

[24] Chen X，Bao J.Biological activities and potential molecular targets of cucurbitacins:a focus on cancer[J].Anticancer Drugs,2012,23(8):777-787.

[25] Li ZJ,Shin JM,Choi DK,etal.Inhibitory effect of cucurbitacin B on imiquimod-induced skin inflammation[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,459(4):673-678.

[26] Xiong H,Xu Y,Tan G,etal.Glycyrrhizin ameliorates imiquimod-induced psoriasis-like skin lesions in BALB/c mice and inhibits TNF-α-induced ICAM-1 expression via NF-κB/MAPK in HaCaT cells[J].Cell Physiol Biochem,2015,35(4):1335-1346.

[27] Kim S,Hong I,Hwang JS,etal.Phytosphingosine stimulates the differentiation of human keratinocytes and inhibits TPA-induced inflammatory epidermal hyperplasia in hairless mouse skin[J].Mol Med,2006,12(1-3):17-24.

[28] Kim BH,Lee JM,Jung YG,etal.Phytosphingosine derivatives ameliorate skin inflammation by inhibiting NF-κB and JAK/STAT signaling in keratinocytes and mice[J].J Invest Dermatol,2014,134(4):1023-1032.

[29] Jeon YJ,Kim BH,Kim S,etal.Rhododendrin ameliorates skin inflammation through inhibition of NF-κB,MAPK,and PI3K/Akt signaling[J].Eur J Pharmacol,2013,714(1-3):7-14.

[收稿2015-11-02 修回2016-04-25]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.033

孫 敏(1988年-)，女，在讀碩士，主要從事銀屑病發(fā)病機(jī)制免疫相關(guān)性研究，E-mail:346889686@qq.com。

及指導(dǎo)教師：田中偉(1971年-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士導(dǎo)師，主要從事增殖性皮膚病發(fā)病機(jī)制免疫相關(guān)性研究，E-mail:zhonwt@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)11-1718-04

①本文為河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(13A320852)。