李　斌　邢凌霄

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北　石家莊　050000)

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·腫瘤·

經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療非小細(xì)胞肺癌后的失敗模式及臨床意義

李斌邢凌霄1

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北石家莊050000)

目的探討表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的失敗模式及其臨床意義。方法回顧性分析77例經(jīng)EGFR-TKIs治療的NSCLC患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，分析不同失敗模式下患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間差異。結(jié)果均出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等疾病進(jìn)展現(xiàn)象；其中73例(94.81%)單個(gè)病灶部位疾病進(jìn)展，4例(5.19%)全身多處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；49例(63.64%)出現(xiàn)新病灶導(dǎo)致疾病進(jìn)展，28例(36.36%)原有病灶出現(xiàn)進(jìn)展；肺部病灶進(jìn)展34例(44.16%)，肺外病灶進(jìn)展40例(51.95%)〔中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展20例(25.97%)，骨腫瘤病灶進(jìn)展13例(16.88%)，肝臟病灶進(jìn)展2例(2.60%)，腎臟病灶進(jìn)展3例(3.90%)，其他部位2例(2.60%)〕，肺內(nèi)及肺外病灶進(jìn)展3例(3.90%)。肺外病灶進(jìn)展患者的疾病無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間(12個(gè)月)顯著長(zhǎng)于肺內(nèi)病灶進(jìn)展(7個(gè)月)和肺內(nèi)+肺外病灶進(jìn)展患者(6個(gè)月)(P<0.05)。結(jié)論肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展是EGFR-TKIs治療NSCLC患者失敗的主要模式，肺部進(jìn)展患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間較短。

表皮生長(zhǎng)因子受體；酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌；失敗模式

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌發(fā)病率的15%〔1〕，其惡性程度高、倍增時(shí)間短、轉(zhuǎn)移快速且累及組織或器官范圍廣。該病雖對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高，但易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，易復(fù)發(fā)〔2〕，因此選擇傳統(tǒng)的化療和外科手術(shù)治療均療效欠佳。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)屬于一種過(guò)度表達(dá)于大部分惡性腫瘤細(xì)胞的跨膜酪氨酸激酶受體〔3〕，其表達(dá)水平和惡性腫瘤不良預(yù)后、轉(zhuǎn)移速度及生存時(shí)間具有相關(guān)性，因此其及下游相關(guān)因子和配體常被作為各類靶向治療靶點(diǎn)〔4〕。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可抑制腫瘤細(xì)胞酪氨酸激酶磷酸化效應(yīng)，切斷EGFR下游信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管生成、生長(zhǎng)，并加快其凋亡和阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移〔5〕。多數(shù)NSCLC患者會(huì)對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性或無(wú)效，導(dǎo)致治療失敗〔6〕。本文回顧性分析EGFR-TKIs治療NSCLC患者失敗模式及臨床意義。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析本院腫瘤防治中心2010～2013年77例經(jīng)EGFR-TKIs治療的NSCLC患者，男48例，女29例，年齡39～74歲，平均(59.3±11.6)歲；吸煙32例；病理檢查：腺癌74例，鱗癌3例；臨床分期：ⅢB期14例，Ⅳ期63例；化療史65例，放療史31例；EGFR-TKIs治療藥物：吉非替尼13例，厄洛替尼64例。

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC患者；②經(jīng)EGFR基因突變檢測(cè)均為陽(yáng)性；③患者愿意接受EGFR-TKIs治療；④接受EGFR-TKIs單藥治療后隨診檢查確診患者病情出現(xiàn)進(jìn)展〔7〕；⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①EGFR-TKIs治療后患者的疾病情況未進(jìn)行評(píng)價(jià)；②EGFR-TKIs治療后患者的腫瘤控制時(shí)間<3個(gè)月；③合并全身性感染性疾病的患者；④伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙的患者。

1.3治療方法40例身體條件較優(yōu)，無(wú)吞咽困難，口服吉非替尼(藥品名易瑞沙，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100014，AstraZeneca UK Limite生產(chǎn))250 mg/d；37例身體條件較差，靜脈給予多西他賽(藥品名泰索帝，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140039，Sanofi-Aventis Deutschland GmbH生產(chǎn))75 mg/m2，1 h靜脈給藥，每3 w重復(fù)?；颊咧委熅掷m(xù)至疾病進(jìn)展、或出現(xiàn)不可耐受性不良反應(yīng)、患者主動(dòng)要求或醫(yī)生觀察認(rèn)可停止治療。預(yù)防性用藥可將多西他賽減量至60 mg/m2。

1.4臨床療效評(píng)價(jià)近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔8〕：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，疾病控制=CR+PR+SD。治療前均接受CT、頭顱CT、磁共振成像(MRI)、血常規(guī)、生理生化指標(biāo)檢查，治療后第4、8周經(jīng)影像學(xué)檢查和治療效果評(píng)價(jià)，之后每隔4 w評(píng)價(jià)治療效果，以患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展作為隨訪終點(diǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Log-rank秩和檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1失敗模式情況隨訪3～19個(gè)月，均出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等疾病進(jìn)展現(xiàn)象；其中73例(94.81%)單個(gè)病灶部位疾病進(jìn)展，4例(5.19%)全身多處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。49例(63.64%)因出現(xiàn)新病灶導(dǎo)致疾病進(jìn)展，28例(36.36%)原有病灶出現(xiàn)進(jìn)展。肺部病灶進(jìn)展34例(44.16%)、肺外病灶進(jìn)展40例(51.95%)〔中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展20例(25.97%)，骨腫瘤病灶進(jìn)展13例(16.88%)，肝臟病灶進(jìn)展2例(2.60%)，腎臟病灶進(jìn)展3例(3.90%)，其他部位2例(2.60%)〕，肺內(nèi)及肺外病灶出現(xiàn)進(jìn)展3例(3.90%)。

2.2不同失敗模式患者無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較肺外病灶進(jìn)展患者的疾病無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間(12個(gè)月)顯著長(zhǎng)于肺內(nèi)病灶進(jìn)展(7個(gè)月)和肺內(nèi)+肺外病灶進(jìn)展患者(6個(gè)月)(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

2.3不良反應(yīng)觀察主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹16例(20.78%)，腹瀉8例(10.39%)，肝功能損害4例(5.19%)，腎功能損害2例(2.60%)，口腔潰瘍3例(3.90%)，其他3例(3.90%)。

3　討　論

分子靶向治療作為一種新型抗腫瘤治療方式，其通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路可顯著抑制和減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，并具有起效快速、不良反應(yīng)較低等優(yōu)勢(shì)，在NSCLC等治療中獲得優(yōu)秀效果〔9〕。EGFR-TKIs療效和EGFR基因表達(dá)及其和K-ras基因突變狀況具有密切相關(guān)性，因此，部分患者由于基因差異而對(duì)靶向藥物產(chǎn)生明顯耐藥性或靶向治療根本無(wú)效〔10〕，也有患者在靶向治療初期病情得到顯著控制，但隨著時(shí)間推移又快速出現(xiàn)腫瘤惡化及進(jìn)展。隨著針對(duì)引起靶向治療獲益和誘發(fā)耐藥產(chǎn)生機(jī)制研究的不斷深入，明確決定EGFR-TKIs治療失敗的關(guān)鍵點(diǎn)可顯著改善NSCLC治療療效，從而對(duì)各類癌癥治療具有積極的指導(dǎo)意義。既往研究將EGFR-TKI治療失敗模式分為三類，即快速、緩慢及局部進(jìn)展型，認(rèn)為癌癥患者后續(xù)治療階段內(nèi)均可采取繼續(xù)化療、TKI治療和(或)化療+TKI治療〔11〕。

本研究提示患者出現(xiàn)單個(gè)病灶部位疾病進(jìn)展發(fā)生率遠(yuǎn)高于全身多處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，可見(jiàn)靶向藥物能夠較明顯抑制肺內(nèi)及原發(fā)病灶進(jìn)展，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移療效較差。建議腎動(dòng)態(tài)顯像評(píng)價(jià)肺癌術(shù)后患者化療早期腎癌灶轉(zhuǎn)移程度〔12〕。NSCLC靶向治療失敗后，腫瘤進(jìn)展主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦轉(zhuǎn)移屬于NSCLC患者EGFR-TKI治療失敗主要模式之一。這可能因?yàn)榛颊哐X屏障遭到破壞，從而使得肺癌細(xì)胞直接轉(zhuǎn)移并定植腦組織。推斷靶向藥物治療后NSCLC患者對(duì)靶向藥物產(chǎn)生耐藥性也可能造成肺癌細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于神經(jīng)轉(zhuǎn)移，這可能因?yàn)镋GFR-TKI能夠顯著抑制破骨細(xì)胞活化及骨溶解因子產(chǎn)生，從而減緩或甚至阻止成骨/基質(zhì)細(xì)胞增殖和破骨細(xì)胞分化，從而改變NSCLC腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)溶骨性活性，抑制骨轉(zhuǎn)移。因此，進(jìn)行針對(duì)EGFR-TKI治療失敗模式下的NSCLC患者應(yīng)及時(shí)顱腦MRI檢查，及早發(fā)現(xiàn)和治療神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本研究采用EGFR-TKIs治療的NSCLC患者的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、其次為腹瀉，這與其他研究中顯示EGFR-TKIs治療雖然細(xì)胞毒性輕〔13〕，但可致機(jī)體皮膚及胃出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)相一致，而多數(shù)患者對(duì)其具有耐受性。NSCLC產(chǎn)生及發(fā)展機(jī)制受到多靶點(diǎn)影響，故長(zhǎng)期EGFR-TKIs治療難免會(huì)使得患者產(chǎn)生耐藥性，建議停頓一段時(shí)間再用藥。

綜上，肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展是EGFR-TKI治療NSCLC患者失敗的主要模式，應(yīng)定期復(fù)查顱腦MRI及胸部CT。但本研究局限在于未對(duì)EGFR-TKIs劑量和用藥方式對(duì)NSCLC進(jìn)展的影響進(jìn)行深入分析。

1張琰彬,焦麗靜,董昌盛,等.中醫(yī)藥聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌研究現(xiàn)狀〔J〕.中醫(yī)雜志,2015;56(10):888-91.

2龐林榮,陳俊,黃佳,等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床研究〔J〕.浙江醫(yī)學(xué),2015;37(20):1668-73.

3黃曉明.EGFr-TKIs治療NSCLC證候變化規(guī)律及金復(fù)康口服液逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥的分子機(jī)制研究〔D〕.上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

4Ren Y,Lu L,Liu Y,etal.siRNA delivered by EGFR-specific scFv sensitizes EGFR-TKI-resistant human lung cancer cells〔J〕.Biomaterials,2016;2(76):196-207.

5Wu HR,Zhai WZ,Zhong XN,etal.Neoadjuvant and adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)therapy for lung cancer〔J〕.Translat Lung Cancer Res,2015;4(1):82-93.

6項(xiàng)振飛.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療療效及預(yù)后分析〔D〕.杭州：浙江大學(xué)，2015.

7Zhou T,Jiang CC.Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor-resistant non-small cell lung cancer〔J〕.Translat Lung Cancer Res,2014;3(6):370-2.

8吳侃,王冰,夏冰,等.放療聯(lián)合EGFR-TKIs治療非小細(xì)胞肺癌新進(jìn)展〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床,2015;11(23):1113-7.

9鄧立力,鄧洪濱,王文秀,等.TRAIL聯(lián)合舒尼替尼對(duì)EGFR-TKIs抵抗的A549細(xì)胞株的抗腫瘤作用〔J〕.中國(guó)腫瘤,2015;24(2):142-8.

10Rosell E,Carcereny T,Morán L,etal.The epidermal growth factor receptor(EGRF)in lung cancer〔J〕.Translat Respir Med,2015;1(3):1-8.

11李倩雯,周瑜,李珂,等.蛋白激酶CK2抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)遷移及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療的影響〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015;32(8):1772-4.

12高鵬，邱巖，王遠(yuǎn)鶴.腎動(dòng)態(tài)顯像評(píng)價(jià)肺癌術(shù)后患者化療早期腎功能損害的臨床價(jià)值〔J〕.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014;20(6):44-5.

13孫紅梅,陳文彰,燕麗香,等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤不同治療方法的療效評(píng)價(jià)以及預(yù)后分析〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013;21(3):568-72.

〔2015-02-22修回〕

(編輯苑云杰)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81101482)

李斌(1979-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌研究。

R734.2

A

1005-9202(2016)16-3974-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.048

1河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)所病理室