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        Neu-P11對急性高眼壓大鼠視網(wǎng)膜AQP4表達及眼內(nèi)壓的影響

        2016-01-31 16:25:53張星慧佘美華尹衛(wèi)東MosheLaudon石金鳳
        中國藥理學(xué)通報 2016年11期
        關(guān)鍵詞:南華大學(xué)臥位衡陽

        張 瑤, 張星慧,佘美華,尹衛(wèi)東,,楊 娟,Moshe Laudon,石金鳳

        (1. 南華大學(xué)心血管疾病研究所,2. 南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)系,3. 衡陽愛爾眼科醫(yī)院,湖南 衡陽 421001;4.常德市第一人民醫(yī)院,湖南 常德 415003;5. Neurim Pharmaceuticals Ltd,以色列)

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        Neu-P11對急性高眼壓大鼠視網(wǎng)膜AQP4表達及眼內(nèi)壓的影響

        張 瑤2,4, 張星慧3,佘美華2,尹衛(wèi)東1,2,楊 娟2,Moshe Laudon5,石金鳳1

        (1. 南華大學(xué)心血管疾病研究所,2. 南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)系,3. 衡陽愛爾眼科醫(yī)院,湖南 衡陽 421001;4.常德市第一人民醫(yī)院,湖南 常德 415003;5. Neurim Pharmaceuticals Ltd,以色列)

        水通道蛋白4(aquaporin4, AQP4)是視網(wǎng)膜上重要的水通道蛋白之一,參與房水的分泌和排出,有調(diào)節(jié)眼內(nèi)水、電解質(zhì)運輸平衡的功能[1]。褪黑素(melatonin, Mel)是松果體合成分泌的一種吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素,可以作為黃斑變性、青光眼以及心血管疾病的一種輔助治療藥物,具有降低眼內(nèi)壓(intraocular pressure , IOP)的作用[2-3]。然而,褪黑素藥物化學(xué)合成提取相當(dāng)困難復(fù)雜,且又有半衰期短、個體差異大等不足。以色列研制出的Neu-P11,是能夠克服以上缺陷的新型褪黑素非選擇性受體激動劑,具有抗抑郁、抗氧化和鎮(zhèn)痛等作用,對糖尿病和高血壓等疾病有一定治療效果[4-5],能降低正常新西蘭大白兔眼內(nèi)壓[6]。本文旨在研究Neu-P11對AQP4表達和高眼壓狀態(tài)下IOP的影響。

        1 材料與方法

        1.1 動物與材料 健康SD大鼠30只( 購自南華大學(xué)動物部,體質(zhì)量為200~250 g)。Mel/Neu-P11(Neurim Pharmaceuticals Ltd); AQP4一抗(Cell Signaling Technology)。

        1.2 高眼壓模型建立 采用Trendelenburg臥位 (頭低腳高80°位置)誘導(dǎo)急性高眼壓大鼠模型。每天8 ∶00~9 ∶00 am,動物被置于Trendelenburg臥位并監(jiān)測眼壓(測量20 min內(nèi)IOP,每 5 min測1次,共4次,取最大值)。眼角膜滴注固定體積(10 μL)藥物Mel/Neu-P11(100 μmol·L-1)局部治療,對側(cè)眼滴注相同體積生理鹽水進行自身對照。給藥后,水平位置休息2 h,再次放置于Trendelenburg,臥位45 min后,置于平面,手持Tonopen XL眼壓計垂直于被測動物眼球連續(xù)測量6 h眼內(nèi)壓,重復(fù)實驗1周。

        1.3 視網(wǎng)膜組織形態(tài)學(xué)檢查 過量戊巴比妥鈉麻醉處死大鼠后,迅速摘除整個實驗眼并標記,立即放入眼球固定液(Carrnov25改良液)中固定24~36 h,脫水-透明-包埋-切片-烤干,常規(guī)HE染色。

        1.4 免疫組化染色檢測視網(wǎng)膜中AQP4的表達 參照SP-9001工作方法,孵一至三抗,DAB顯色30~60 s后,用PBS終止顯色,蘇木精復(fù)染,鹽酸分色,常規(guī)梯度乙醇脫水,中性樹膠封片。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 對所有數(shù)據(jù)結(jié)果采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計分析,多組均數(shù)比較釆用One-way ANOVA,LSD檢驗進行多個均數(shù)之間的兩兩比較。

        2 結(jié)果

        與正常對照組相比,Trendelenburg臥位處理后,模型組IOP上升了2.03倍(P<0.01),建模成功。局部滴注Neu-P11/Mel治療1周的結(jié)果發(fā)現(xiàn),在3~6 h時降低IOP效果較好,尤其是在3 h,且在治療的d 4有最佳療效。通過比較眼內(nèi)壓均值結(jié)果顯示,與模型組相比,Neu-P11/Mel治療組IOP均有所降低(P<0.05)。高眼壓模型組視網(wǎng)膜增厚水腫,胞質(zhì)空亮,層次清晰欠佳,內(nèi)層視網(wǎng)膜細胞間隙增大變厚, AQP4蛋白高表達。藥物Neu-P11/ Mel治療后,視網(wǎng)膜水腫等各方面得到了不同程度的改善, AQP4的陽性表達減弱。

        3 討論

        MT1、MT2和MT3是褪黑素主要的3類受體。MT1可抑制促心血管收縮相關(guān)激素分泌,MT2能調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和視網(wǎng)膜多巴胺的釋放,MT3可調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)和眼內(nèi)壓。褪黑素調(diào)節(jié)眼壓平衡與其受體MT2和MT3相關(guān)[3]。Neu-P11為褪黑素非選擇性受體激動劑,與褪黑素有類似功能。本研究采用Trendelenburg臥位(頭低腳高80°位置)法成功建立急性高眼壓大鼠模型,結(jié)果模型組IOP升高為正常組的3倍以上,視網(wǎng)膜明顯增厚水腫,神經(jīng)節(jié)細胞排列混亂,各層AQP4高表達,呈強陽性。Neu-P11/Mel能明顯逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。提示,褪黑素及其受體激動劑Neu-P11能通過降低AQP4在視網(wǎng)膜的表達,調(diào)節(jié)眼內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡,保護視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性,降低眼內(nèi)壓。

        (致謝:本實驗在南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)實驗室、南華大學(xué)心血管疾病研究所以及南華大學(xué)動物部完成。在此,對各位老師和同學(xué)的指導(dǎo)和幫助表示誠摯的謝意。)

        [1] Fischbarg J.Water channels and their roles in some ocular tissues[J].MolAspectsMed, 2012, 33(5-6): 638-41.

        [2] Sánchez-Barceló E J, Mediavilla M D, Tan D X, Reiter R J. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials[J].CurrMedChem, 2010, 17: 2070-95.

        [4] 王平平,佘美華,Laudon Moshe,尹衛(wèi)東. ATGL/HSL角度下解析Neu-p11改善胰島素抵抗作用機制[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2013, 29(6) : 793-6.

        [4] Wang P P, She M H, Moshe L, Yin W D. Neu-p11 ameliorates insulin resisitance in 3T3-L1 adipocytes based on ATGL / HSL and its underlying mechanism[J].ChinPharmacolBull, 2013, 29(6):793-6.

        [5] Huang L, Zhang C, Hou Y, et al. Blood pressure reducing effects of piromelatine and melatonin in spontaneously hypertensive rats[J].EurRevMedPharmacolSci, 2013, 17(18): 2449-56.

        [6] 席守民,楊五彪,馬靈筠,等.褪黑素受體激動劑Neu-P11對兔眼組織AQP1表達的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2013, 29(9): 1329-30.

        [6] Xi S M, Yang W B, Ma L J, et al. Effect of melatonin receptor agonist Neu-P11 on expression of AQP1 in rabbit eyes[J].ChinPharmacolBull, 2013, 29(9): 1329-30.

        Effects of Neu-P11 on retina AQP4 expression and IOP of acute high intraocular pressure rats

        ZHANG Yao2,4, ZHANG Xing-hui3, SHE Mei-hua2, YIN Wei-dong1,2, YANG Juan2, Moshe Laudon5, SHI Jin-feng1

        (1.InstituteofCardiovascularDiseases,UniversityofSouthChina, 2.DeptofBiotechnology,InstituteofPharmaceuticalandBiologicalSciences,UniversityofSouthChina, 3.AierEyeHospital,HengyangHunan421001,China; 4.theFirstPeople’sHospitalofChangde,ChangdeHunan415003,China; 5.NeurimPharmaceuticalsLtd,Israel)

        Neu-P11; 褪黑素; 水通道蛋白4; 眼內(nèi)壓; SD大鼠; 特倫德倫伯臥位

        Neu-P11; melatonin; AQP4; intraocular pressure; SD rat; Trendelenburg

        2016-08-29,

        2016-09-26

        湖南省自然科學(xué)基金資助項目(No 14JJ2084);湖南省教育廳基金項目(No 15C1203);湖南省衛(wèi)生計生委基金(No C2015-19);衡陽市科技局基金(No 2014KS34)

        張 瑤(1991-),女,碩士生,研究方向:糖尿病的分子機制,E-mail:909878558@qq.com;

        石金鳳(1977-),女,實驗師,研究方向:糖尿病的分子機制,通訊作者,Tel:0734-8281388,E-mail:759843257@qq.com

        時間:2016-10-20 10:29

        http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.056.html

        10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.028

        A

        1001-1978(2016)11-1624-02

        R-332;R322.91;R347;R775;R977.6; R977.1

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