劉 先，李曉裔

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·新進(jìn)展·

快速眼動(dòng)睡眠與難治性癲癇研究進(jìn)展

劉 先，李曉裔

癲癇與睡眠關(guān)系密切，癲癇發(fā)作可以擾亂睡眠，睡眠紊亂可導(dǎo)致癲癇的控制惡化。隨著癲癇與睡眠關(guān)系的研究不斷深入，逐漸認(rèn)識(shí)到快速眼動(dòng)睡眠(REM睡眠)與難治性癲癇之間可能存在一定的內(nèi)在聯(lián)系。本文通過(guò)綜述REM睡眠與難治性癲癇的關(guān)系，以期對(duì)難治性癲癇的診斷提供參考。

睡眠,快速眼運(yùn)動(dòng)；難治性癲癇；綜述

劉先，李曉裔.快速眼動(dòng)睡眠與難治性癲癇研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(23)：2866-2868，2872.[www.chinagp.net]

LIU X,LI X Y.Research progress of REM sleep and intractable epilepsy[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2866-2868，2872.

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)難治性癲癇的定義多采用吳遜等[1]提出的經(jīng)過(guò)至少2年適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物(AEDs)正規(guī)治療且血藥濃度在有效范圍內(nèi)，癲癇發(fā)作仍然頻繁(至少4次/月)，且影響日常生活，無(wú)進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變；在國(guó)外多采用國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟更新的經(jīng)過(guò)兩種(相繼或聯(lián)合)合理選擇、合理使用以及患者依從性較好的AEDs方案后，發(fā)作間歇期未達(dá)到治療前最長(zhǎng)發(fā)作間歇期的3倍或1年[2]。國(guó)內(nèi)外對(duì)難治性癲癇的定義雖具體內(nèi)容不盡相同，但核心內(nèi)容一致，即經(jīng)過(guò)合理選藥、充分治療后，癲癇發(fā)作仍然頻繁。選藥不當(dāng)、治療不充分會(huì)干擾難治性癲癇的診斷。所以，探索難治性癲癇的客觀標(biāo)志物是當(dāng)下研究熱點(diǎn)。隨著癲癇與睡眠關(guān)系研究的不斷深入，快速眼動(dòng)睡眠(REM睡眠)與難治性癲癇可能存在一定的關(guān)系[3-7]。本文通過(guò)綜述REM睡眠與難治性癲癇的研究進(jìn)展，以期對(duì)難治性癲癇的診斷提供參考。

1　REM睡眠減少是難治性癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的特征性表現(xiàn)

一般癲癇患者REM睡眠變化較小[3]，而難治性癲癇患者普遍存在REM睡眠減少[4-7]。因此，REM睡眠減少可能與癲癇本身無(wú)關(guān)，而與難治性癲癇有關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為，REM睡眠減少主要與癲癇發(fā)作頻繁有關(guān)。SERAFINI等[8]通過(guò)對(duì)11例顳葉癲癇手術(shù)后達(dá)到完全緩解(術(shù)后隨訪2年無(wú)發(fā)作)的難治性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者觀察，發(fā)現(xiàn)REM睡眠得到顯著改善。如果REM睡眠減少主要與癲癇發(fā)作頻繁有關(guān)，那么一些未經(jīng)治療、選藥不當(dāng)以及治療不充分的癲癇患者亦可能出現(xiàn)癲癇頻繁發(fā)作，該部分癲癇患者亦可能出現(xiàn)REM睡眠減少。因此，REM睡眠減少將不是難治性癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的特征性表現(xiàn)。因此，探討REM睡眠與難治性癲癇的關(guān)系，需首先明確REM睡眠與癲癇發(fā)作頻率的關(guān)系。

有研究發(fā)現(xiàn)，REM睡眠與癲癇發(fā)作頻率并不存在緊密聯(lián)系。平行對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高發(fā)作頻率的初診患者較低發(fā)作頻率者REM睡眠差異較小[9]；治療前后對(duì)照發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作頻率的減少不會(huì)伴隨REM睡眠的顯著性改變[10]，即使REM睡眠得到恢復(fù)也與癲癇發(fā)作頻率減小無(wú)關(guān)[11]。也有研究提示，高發(fā)作頻率可能導(dǎo)致REM睡眠增加。KALEYIAS等[12]發(fā)現(xiàn)控制不良的癲癇患者(癲癇發(fā)作頻率減少50%以下)較控制良好者(癲癇發(fā)作頻率減少50%及以上)REM睡眠增加。需要指出的是，該研究并未涉及癲癇患者的用藥情況，如用藥是否得當(dāng)、充分，故更多反映的是REM睡眠與癲癇發(fā)作頻率的關(guān)系。因此，REM睡眠減少與發(fā)作頻繁增加可能無(wú)直接聯(lián)系。進(jìn)一步，SERAFINI等[8]研究發(fā)現(xiàn)的REM睡眠的改善可能與癲癇難治與否狀態(tài)的改變(由難治到非難治)有關(guān)。

ZANZMERA等[13]發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者(難治組)較非難治性癲癇患者(非難治組)REM睡眠潛伏期延長(zhǎng)，難治組較非難治組AEDs的使用時(shí)間長(zhǎng)，故認(rèn)為難治性癲癇患者REM睡眠潛伏期延長(zhǎng)不能排除受AEDs的影響。然而，長(zhǎng)期使用AEDs未必會(huì)引起REM睡眠的顯著性改變。研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦在短期使用中(1周)會(huì)減少REM睡眠[14]，而在長(zhǎng)期使用中(4～6周)不會(huì)影響REM睡眠[15]；REM睡眠在卡馬西平治療開(kāi)始時(shí)減少，但治療1個(gè)月后幾乎完全恢復(fù)[16]。JAIN等[17]認(rèn)為，癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變更多依賴(lài)于癲癇發(fā)作的控制，而非AEDs的直接作用。因此，長(zhǎng)期使用AEDs可能并不會(huì)造成難治性癲癇REM睡眠顯著性減少。雖然該研究中并未涉及REM睡眠時(shí)間，但REM睡眠潛伏期延長(zhǎng)在一定程度上支持REM睡眠減少是難治性癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的特征性表現(xiàn)。

2　REM睡眠的抗癲癇性質(zhì)

臨床觀察發(fā)現(xiàn)除了青少年肌陣攣癲癇、失神癲癇以及清醒期大發(fā)作癲癇，大部分癲癇的全面性發(fā)作[18]以及所有部分性發(fā)作[19]最少見(jiàn)于REM睡眠期。但若想通過(guò)頭皮電極采集到可以識(shí)別的癲癇發(fā)作期節(jié)律至少需要10～20 cm的皮質(zhì)區(qū)域，因此大多數(shù)醫(yī)院外癲癇發(fā)作可能被忽略。有學(xué)者采用深部硬膜下電極進(jìn)一步證實(shí)了睡眠結(jié)構(gòu)中REM睡眠對(duì)癲癇發(fā)作獨(dú)特的抑制作用[20]。

REM睡眠對(duì)睡眠過(guò)程中癲癇發(fā)作的抑制作用可能歸因于以下4個(gè)方面：(1)REM睡眠期膽堿能中腦網(wǎng)狀神經(jīng)元活動(dòng)增加，血清胺、去甲腎上腺素能、組胺能神經(jīng)元點(diǎn)燃率下降以及臨時(shí)性大腦失連接狀態(tài)，不利于癲癇發(fā)作；(2)REM睡眠期最大化的大腦網(wǎng)絡(luò)去同步化，可減少異常去極化的時(shí)間和空間的總和，不利于癲癇發(fā)作[19]；(3)REM睡眠期肌張力和運(yùn)動(dòng)反射的抑制，不利于癲癇發(fā)作[21]；(4)REM睡眠期大腦皮質(zhì)興奮性降低，亦不利于癲癇發(fā)作[22]。因此，有學(xué)者把REM睡眠喻為內(nèi)源性抗癲癇系統(tǒng)[23]。

REM睡眠雖然具有抗癲癇作用，但其僅是睡眠的一個(gè)階段，無(wú)法24 h持續(xù)參與機(jī)體癲癇-抗癲癇平衡。因此，難以解釋REM睡眠減少與難治性癲癇的關(guān)系。

3　REM睡眠減少與難治性癲癇的內(nèi)在聯(lián)系

3.1γ-氨基丁酸(GABA)能抑制研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者GABA能抑制減弱，具體表現(xiàn)為GABA表達(dá)下降[24]、GABA受體下調(diào)[25]以及GABA受體功能減弱[26]。另一方面，藍(lán)斑核神經(jīng)元停止發(fā)放是REM睡眠產(chǎn)生的必要條件，而這類(lèi)神經(jīng)元的停止發(fā)放有賴(lài)于GABA能抑制[27]。因此，難治性癲癇患者GABA能抑制的減弱可能導(dǎo)致REM睡眠減少。反之，生酮飲食通過(guò)提高腦脊液GABA水平不僅可改善難治性癲癇的控制，還可以增加REM睡眠[28]。所以，難治性癲癇REM睡眠減少可能繼發(fā)于GABA能抑制減弱。

3.2腦電去同步化調(diào)定點(diǎn)生理學(xué)顯示，丘腦是腦電節(jié)律產(chǎn)生的起步點(diǎn)。低頻刺激易興奮丘腦皮質(zhì)系統(tǒng)，從而在皮質(zhì)產(chǎn)生廣泛的募集反應(yīng)，使皮質(zhì)廣泛區(qū)域加入到這種同步化的節(jié)律性震蕩中。反之，高頻刺激不易引起腦電同步化，即導(dǎo)致去同步化反應(yīng)[29]?；谶@一原理，丘腦電刺激可應(yīng)用于難治性癲癇的控制。刺激頻率為100 Hz時(shí)有抗癲癇的作用，但10～50 Hz的刺激會(huì)降低誘發(fā)難度[30]。其他研究將刺激頻率定在100～130 Hz同樣可抑制癲癇發(fā)作[31-33]。JASEJA等[34]通過(guò)對(duì)難治性癲癇患者行丘腦電刺激發(fā)現(xiàn)，即使高達(dá)130～150 Hz的刺激也沒(méi)有形成去同步化反應(yīng)；當(dāng)繼續(xù)增加刺激頻率后，方才產(chǎn)生去同步化反應(yīng)。因此，難治性癲癇的腦電去同步化調(diào)定點(diǎn)可能發(fā)生上調(diào)。

非快速眼動(dòng)睡眠(NREM睡眠)又稱(chēng)為同步腦電活動(dòng)，REM睡眠又稱(chēng)為非同步腦電活動(dòng)[35]，腦電去同步化反應(yīng)是REM睡眠的重要特征。結(jié)合低頻刺激引起腦電同步化，高頻刺激引起腦電去同步化。難治性癲癇患者的腦電節(jié)律調(diào)定點(diǎn)上調(diào)可能會(huì)擴(kuò)大腦電同步化的適用刺激頻率范圍，換言之，使來(lái)自腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)作用于丘腦皮質(zhì)的，正常情況下能夠引起去同步化反應(yīng)的較高的傳入性刺激頻率失效，難以引起腦電去同步化，從而減少REM睡眠。

3.3乙酰膽堿(Ach)能受體研究證實(shí)，難治性癲癇患者腦干內(nèi)Ach能受體數(shù)量減少[36]。Ach可通過(guò)興奮藍(lán)斑下核間接啟動(dòng)REM睡眠，并可通過(guò)調(diào)控谷氨酸能驅(qū)動(dòng)影響REM睡眠的控制[37]。因此，難治性癲癇Ach能受體損害可能通過(guò)影響Ach的生物學(xué)功能，減少REM睡眠。換言之，難治性癲癇REM睡眠減少可能繼發(fā)于其Ach能受體損傷。

3.4皮質(zhì)興奮性REM睡眠期大腦去甲腎上腺素水平降低，剝奪REM睡眠后，大腦去甲腎上腺素水平升高。而大腦去甲腎上腺素可以通過(guò)提高Na+-K+-ATP酶活性增加皮質(zhì)興奮性[27]。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)的出現(xiàn)與REM睡眠減少有關(guān)[38]，剝奪REM睡眠可以增加癲癇發(fā)作[39]，與之相反，增加REM睡眠可使癲癇發(fā)作趨勢(shì)下降[40]。KUMAR等[40]認(rèn)為，增加REM睡眠后癲癇控制的改善可能歸因于REM睡眠可降低整個(gè)醒睡周期的皮質(zhì)興奮性。綜合上述研究，從REM睡眠與整個(gè)醒睡周期皮質(zhì)興奮性的關(guān)系而言，與其說(shuō)REM睡眠的增加降低了皮質(zhì)的興奮性，不如說(shuō)是REM睡眠的恢復(fù)減少了皮質(zhì)興奮性的異常增加。因此，REM睡眠減少可能通過(guò)繼發(fā)皮質(zhì)興奮性增加惡化癲癇控制，從而促進(jìn)難治性癲癇的發(fā)生。

4　小結(jié)與展望

REM睡眠減少是難治性癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的特征性表現(xiàn)，其可能繼發(fā)于難治性癲癇的病理生理學(xué)改變(如GABA能抑制減弱、腦電去同步化調(diào)定點(diǎn)上調(diào)、Ach能受體損傷)。因此，REM睡眠減少可能作為難治性癲癇的客觀標(biāo)志物。另一方面，REM睡眠減少可能是難治性癲癇發(fā)生的促進(jìn)因素(如繼發(fā)皮質(zhì)興奮性增加惡化癲癇控制)。因此，REM睡眠又可能作為難治性癲癇新的治療靶點(diǎn)。

目前，尚未發(fā)現(xiàn)REM睡眠與癲癇難治程度的相關(guān)性研究。近年來(lái)癲癇難治等級(jí)系統(tǒng)[41]以及癲癇難治程度劃分[42]的提出，可能有助于探討REM睡眠與癲癇難治程度的關(guān)系，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。另外，中央杏仁核-腦橋吻側(cè)網(wǎng)狀核回路[43]、丘腦底核-腳橋被蓋核回路[44]刺激術(shù)的提出，為改善難治性癲癇患者的REM睡眠提供了方法，可能有助于難治性癲癇的治療。

作者貢獻(xiàn)：劉先進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李曉裔進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Research Progress of REM Sleep and Intractable Epilepsy

LIUXian,LIXiao-yi.

DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofGuizhouMedcialUniversity,Guiyang550001,China

LIXiao-yi,NeurophysiologyCenter，GuizhouProvincialPeople′sHospital,Guiyang550002,China；E-mail：gzxy5816@126.com

Sleep has a closely relationship with epilepsy.Seizures can disrupt sleep architecture,sleep disorders may lead to poorly controlled seizures.Along with the research development of the relationship between sleep and epilepsy,certain internal relations between REM sleep and intractable epilepsy become clear.This paper reviewed the relationship between REM sleep and intractable epilepsy,and provided a reference for diagnosis in intractable epilepsy.

Sleep,REM；Intractable epilepsy；Review

550001貴州省貴陽(yáng)市，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(劉先)；貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)電生理中心(李曉裔)

李曉裔，550002貴州省貴陽(yáng)市，貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)電生理中心；E-mail：gzxy5816@126.com

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.028

2015-11-08；

2016-04-18)