Grant Morahan，

(1. 西澳大學，醫(yī)學研究中心，糖尿病研究中心，哈利珀金斯醫(yī)學實驗室，澳大利亞；2. 中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所北方資源中心，北京)

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復雜性狀遺傳CC小鼠—一個適用于遺傳探索和研究復雜遺傳性狀的遺傳參考種群*

Grant Morahan1，

(1. 西澳大學，醫(yī)學研究中心，糖尿病研究中心，哈利珀金斯醫(yī)學實驗室，澳大利亞；2. 中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所北方資源中心，北京)

中文摘要

影響公眾健康的復雜性疾病，如癌癥、心腦血管病、糖尿病和癡呆等，多源自遺傳、發(fā)育、環(huán)境等諸多因素的相互作用，但影響遺傳變異的機理大多未知。為此人們開始研究一項新的模擬人類遺傳結構的實驗資源，被稱為復雜性狀遺傳CC小鼠(以下簡稱CC小鼠)。

CC小鼠是一個多親本的遺傳參考種群，其基礎是充分利用重組近交系，可以快速定位調節(jié)復雜性狀基因。設計用八個始建品系來解決對遺傳變異的限制，其中包括數個來源于不同大洲的野生近交品系?？蓜?chuàng)造更多的重組近交系突破基因圖繪制效力的限制。項目期望目標是建立1000個品系來獲得更高的繪圖分辨率和精確的基因圖譜。

CC小鼠是一項極有價值的研究來探索只能在動物體內確定的性狀。最早的繁育中心分別位于澳大利亞、美國和肯尼亞(后遷到以色列)。選取三個起源于日本和新西蘭的基因組已被測序的品系、二個作為自身免疫模型和肥胖模型的品系、三個來源于野生品系的小鼠亞種，這些始建品系具有小鼠多樣性等位基因的90%且可覆蓋基因組1Mb的區(qū)域。八個始建品系可以形成56種雜交組合，都來源于G2代小鼠獨一無二的交配組合，具有更多的變異位點，因此品系中的自然遺傳變異具有更高的表型多樣性且不像誘變和敲除一樣會導致突變減弱。目前世界上有近200個可用品系，可為相關研究提供強大的資源。

CC小鼠最重要的特征，一是可在獲得表型數據幾分鐘內標識致病變異，二是可標記修飾基因。經過對黑色素瘤變異過程的鑒定，發(fā)現(xiàn)變異的每一步都受基因調控。一些CC小鼠品系存活時間比其他敏感品系高出四倍，其自身的遺傳變異能阻止多拷貝數突變轉基因與紫外線誘變共同作用。表明CC小鼠可被用作替代現(xiàn)有基因工程小鼠來為包括癌癥、神經系統(tǒng)疾病等探索保護性修飾基因。

CC小鼠已經成為實驗資源。通過將超過90%的普通遺傳成分匯集到一個種群內并使這些變異經不同方式組合，CC小鼠可能包含以前模型沒有的特殊的致病等位基因的組合?，F(xiàn)已有兩個CC小鼠作為新的疾病動物模型：潰瘍性結腸炎和糖尿病視網膜病變。說明這些疾病和人類疾病一樣是自然因素和遺傳變異相互影響作用而非基因修飾的結果。

CC小鼠具有信息功能。重組近交系在遺傳學定義上是穩(wěn)定不變的，不受環(huán)境因素影響，可以在任何發(fā)育階段收集任意的表型信息，包括患病狀態(tài)。CC小鼠有利于表型數據的采集，且不受時間、地點限制，可稱為“跨越時空的合作”。BXD重組近交系是當今最大的數據集，由約5,000種表型測定構成，包括超過30個組織的基因表達數據和細胞類型。目前已經從ENCODE中整合了始建品系的基因組序列變異。Encode Collaborative Consortium Omnibus 數據庫允許特定染色體區(qū)域的解調，并且在ENCODE中提供定制顯示遺傳變異用來在指定品系(包括始建品系)中定義調控因子。這個工具用來探查定位在不含非同義多態(tài)性的特殊基因座上的性狀。已經開發(fā)了定位基因和識別先祖單倍型的工具軟件，其中包括在目標區(qū)域選取具有特殊先祖單倍型的品系并整合包含始建品系基因組序列的Sanger數據庫。

CC小鼠可被借鑒。人們認識到CC小鼠功效后，開始研發(fā)其他多親本種群的模式生物。因為增代時間短，這些雜交物種會比CC小鼠更早完成。多親本的重組近交系已用于生產果蠅和許多植物，如擬南芥、玉米、小麥、水稻和鷹嘴豆。

王謙2(譯)

王謙，男，碩士生，現(xiàn)從事實驗小鼠育種工作方向。E-mail: ubie2002@126.com。

研究進展

R-332

A

1671-7856(2016)09-0005-01

2016-08-30

*原文發(fā)表于《中國比較醫(yī)學雜志》，2016，26(7)：1-10.