卜子文　唐超群　杜建中

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肝素的理化性質(zhì)與藥理作用

卜子文1唐超群2杜建中3

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1　肝素的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

肝素是存在于動(dòng)植物體內(nèi)的天然抗凝血物質(zhì).主要于肝、肺、血管壁、腸黏膜、脾等臟器中.以哺乳動(dòng)物歐立（Ebrlich）氏肥大細(xì)胞中存在，肝素是由葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、氨基葡萄糖與硫酸聚合而成的粘多糖，其結(jié)構(gòu)為四糖單元所組成的聚合物。

肝素鈉是分子量不同的酸性粘多糖相混合的硫酸氨基多糖的鈉鹽，白色粉末，可溶于水，不易溶于乙醇、丙酮、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。由于本品具有帶強(qiáng)負(fù)電荷的理化特性，能干擾血凝過(guò)程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。其作用機(jī)制比較復(fù)雜，主要通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強(qiáng)抗凝血酶原對(duì)活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其作用可通過(guò)幾個(gè)方面：①抑制凝血致活酶的形成及作用，從而妨礙凝血酶原變?yōu)槟?；②在較高濃度肝素鈉時(shí)就具有抗凝血酶作用，使纖維蛋白原不能變?yōu)槔w維蛋白；③能阻止血小板的凝集和破壞等。它是一種天然的高效抗凝血藥物，能阻止血液的凝結(jié)過(guò)程，在治療血管疾病方面有獨(dú)特功能，具有凈血脂、防血栓形成和降血脂的功效、此外，它對(duì)若干種癌細(xì)胞有抑制防止轉(zhuǎn)移作用；配合治療爆發(fā)性流腦敗血癥和腎炎效果較好，還可用于治療某些免疫復(fù)合體疾病；可清除腎病形成的尿毒.因此具有廣泛使用和開發(fā)價(jià)值。

2　肝素鈉的藥理作用

肝素提取的主要部位一般是牛、羊、豬腸黏膜的肝素，牛、羊、豬肺的肝素。

2.1抗凝血活性

各種肝素中，羊腸黏膜肝素抗凝血活性較高，羊肺肝素的抗凝血活性最低，約為羊腸黏膜肝素的1/4。

2.2降膽固醇作用

各種肝素的降膽固醇作用與生理鹽水組比較，都有顯著性差異，即各種肝素在所用劑量下都有顯著的降膽固醇作用。牛肺肝素、羊肺肝素與豬腸黏膜肝素、羊腸黏膜肝素比較，具有顯著性差異，前兩者作用明顯高于后兩者，即各種肝素中，牛、羊肺降膽固醇作用較強(qiáng)。

2.3抗炎活性

各種肝素與生理鹽水組比較，都有顯著性差異，即在所用劑量下，各種肝素對(duì)由巴豆油誘發(fā)的小鼠耳廓急性炎癥都有顯著的抑制作用。組間分析結(jié)果表明，羊肺肝素與羊腸黏膜肝素、豬腸黏膜肝素比較有顯著性差異，但在數(shù)值上其抑制作用有較大的趨勢(shì)；牛肺肝素與其他各組織比較均無(wú)顯著性差異，從數(shù)值上看，其抑制作用也有大于三種腸黏膜肝素的趨勢(shì)。

不同原料來(lái)源的肝素，其硫酸化程度及N-硫酸化程度，分子中糖醛酸與氨基酸的相對(duì)含量都有一定的差別，因而推測(cè)各種肝素的分子骨架結(jié)構(gòu)是有區(qū)別的，這是其生物活性不同的基礎(chǔ)。來(lái)源不同的肝素分子量也不同，而分子量是影響抗凝血、降血脂和抗血栓作用的重要因素。從紫外光譜和紅外光譜來(lái)看，五種肝素的主要官能團(tuán)是一致的，蛋白質(zhì)和核酸類物質(zhì)含量較少。

3　肝素鈉提取和效價(jià)測(cè)定方法

目前，市場(chǎng)提取肝素鈉粗品的方法有鹽解法和酶解法。肝素在生物體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，我們生產(chǎn)的目的在于使肝素與蛋白質(zhì)分離，然后用樹脂吸附，使其分離的蛋白質(zhì)與樹脂結(jié)合，最后通過(guò)一定濃度的食鹽水或堿性蛋白酶使樹脂與肝素分離，而得到粗品肝素鈉。大體工藝流程為解離、吸附、洗脫。兩種方法除了解離，其他步驟并無(wú)異同。鹽解法就是用一定濃度的食鹽水使蛋白質(zhì)與肝素分離，而酶解法就是用堿性蛋白酶使肝素鈉與蛋白質(zhì)分離。

4　肝素鈉生產(chǎn)工藝條件參數(shù)控制

整理眾多文獻(xiàn)資料，肝素鈉生產(chǎn)工藝皆是用鹽解法和酶解法，并無(wú)異議，而工藝條件參數(shù)上發(fā)現(xiàn)，各文獻(xiàn)的條件參數(shù)并不一致。在解離這一步驟上鹽解和酶解皆需控制其條件，而不同文獻(xiàn)所提及的條件均以一個(gè)條件范圍提出。

各文獻(xiàn)所使用的條件參數(shù)下均能生產(chǎn)出符合中國(guó)藥典要求的肝素鈉粗品，而各文獻(xiàn)的產(chǎn)率和效價(jià)因操作人員不同細(xì)節(jié)條件不同而不具有可比性。在此條件范圍內(nèi)肝素鈉的產(chǎn)率和效價(jià)是否相同，又或者此條件范圍中能否篩選出最佳肝素鈉生產(chǎn)條件，此問(wèn)題值得去思考、探索。