戴述誠(chéng)，何道航

（1.廣東省天寶生物制藥有限公司研發(fā)中心廣東廣州510650；2.華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院制藥工程系廣東廣州510641）

抗耐藥性細(xì)菌新藥——3,5-二甲氧基-2＇-磺酸鈉-1,2-二苯乙烯

戴述誠(chéng)1，何道航2

（1.廣東省天寶生物制藥有限公司研發(fā)中心廣東廣州510650；2.華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院制藥工程系廣東廣州510641）

本文對(duì)目前細(xì)菌耐藥狀況，新型抗耐藥性細(xì)菌藥物3,5-二甲氧基-2'-磺酸鈉-1,2-二苯乙烯的分子式、結(jié)構(gòu)式、性狀、部分體外抗耐藥細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果，及其在獸醫(yī)上開(kāi)發(fā)應(yīng)用的前景和對(duì)其制備方法進(jìn)行了綜述。

近20年來(lái)，由于各類(lèi)廣譜高效抗菌藥物在人醫(yī)、獸醫(yī)臨床上的大量使用，細(xì)菌的耐藥性明顯增強(qiáng)，使得抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的治療更加困難，特別是近些年，國(guó)外報(bào)道了人醫(yī)上不能被現(xiàn)有抗菌藥所克服的“超級(jí)細(xì)菌”。人醫(yī)曾用過(guò)的糖肽類(lèi)抗生素，如萬(wàn)古霉素治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球（MRSA）具有較好的效果，但因長(zhǎng)期使用，也出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球（MRSA）的諾干案例。在人們積極尋找具有抗耐藥性菌新藥時(shí)，獸醫(yī)臨床細(xì)菌耐藥情況也日漸凸顯，細(xì)菌對(duì)眾多沙星類(lèi)藥物都有不同程度的耐藥。如：FDA于1996年10月批準(zhǔn)在美國(guó)上市的拜耳公司產(chǎn)品，3.23%的恩諾沙星口服液（商品名“百病消”，Bavril），用于治療家禽細(xì)菌性疾病，該產(chǎn)品用了5年左右，便在家禽尸體上發(fā)現(xiàn)了對(duì)人有致病作用的彎曲桿菌的耐恩諾沙星菌株，最終，F(xiàn)DA向拜耳公司發(fā)出聽(tīng)證通知，使拜耳公司在全美包括北美市場(chǎng)撤出了該產(chǎn)品。

目前，獸醫(yī)臨床使用的各類(lèi)抗菌藥，其抗菌機(jī)制與耐藥機(jī)制一致，使用多年，耐藥性產(chǎn)生，引起藥效降低，用藥劑量加大也無(wú)濟(jì)于事，反而導(dǎo)致藥物殘留增加，因而引發(fā)（肉）食品安全問(wèn)題。獸醫(yī)急需一些抗耐藥菌的新藥。

因此，一些養(yǎng)殖業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，既加強(qiáng)了對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制研究，也加強(qiáng)了對(duì)抗耐藥細(xì)菌新藥的開(kāi)發(fā)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)報(bào)道的新型抗耐藥細(xì)菌藥物有3,5-二甲氧基或3,5-二羥基二苯乙烯衍生物，是從生長(zhǎng)在太平洋沿岸植物的根部分離得到的。如：白藜蘆醇（Resveratrol）、CombretastatinA-1、Piceatannol等具有抗老年癡呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、預(yù)防心腦血管疾病等多種重要的生物學(xué)功能。

由于3,5-二甲氧基或3,5-二羥基二苯乙烯衍生物的獨(dú)特藥效，近年來(lái)引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視，白藜蘆醇最初作為葡萄屬植物的植物抗毒素被發(fā)現(xiàn)，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為白藜蘆醇對(duì)多種人體病原菌有抑制作用，對(duì)人類(lèi)皮膚真菌和皮膚細(xì)菌均有抑制作用。李永軍等[1,2]研究表明，白藜蘆醇對(duì)金黃色葡萄球菌，如對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林的金黃色葡萄球（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（CONS）有較強(qiáng)的抑菌效果。

化學(xué)名稱(chēng)：（E）-3,5-二甲氧基-2-磺酸鈉-1,2-二苯乙烯，分子式：C16H15O5SNa，相對(duì)分子量：342，性狀：灰白色至淺灰黃色固體，熔點(diǎn)：110～113℃。

本藥物源于天然植物化學(xué)仿生合成，細(xì)菌難以產(chǎn)生耐藥，對(duì)人畜安全，有別于傳統(tǒng)抗生素，對(duì)耐藥菌如金葡菌和大腸桿菌等具有顯著的抑制活性（抑菌濃度≤1μg/mL）[3]。我們將這一天然植物化學(xué)仿生合成的藥物，采用國(guó)際上常用體外抑菌活性測(cè)定的牛津杯法（管碟法）對(duì)耐藥的鏈球菌、沙門(mén)氏菌和巴氏桿菌進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在有效濃度為1μg/mL時(shí)，對(duì)上述3種耐藥菌的抑菌圈直徑均在25.0 mm以上，表現(xiàn)出對(duì)上述三種耐藥菌的高度敏感性。如果以抑菌圈直徑20.0 mm為高敏感性基準(zhǔn)，測(cè)定在0.1～1.0μg/mL等不同濃度時(shí)，對(duì)上述3種耐藥菌的抑菌圈直徑，并繪制以濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)，抑菌圈直徑（mm）為縱坐標(biāo)的平面坐標(biāo)圖，發(fā)現(xiàn)本藥物在基準(zhǔn)高敏感性的抑菌圈直徑20.0 mm時(shí)，對(duì)耐藥的鏈球菌、沙門(mén)氏菌和巴氏桿菌的體外抑菌濃度分別為0.55、0.65和0.68 μg/mL。

至于其化學(xué)仿生合成，合成條件比較簡(jiǎn)單，工藝步驟少，只須兩步反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)。我們?cè)谠l(fā)明專(zhuān)利[3]的基礎(chǔ)上，對(duì)反應(yīng)物投料配比、反應(yīng)條件進(jìn)一步作了優(yōu)化，使本藥物的摩爾轉(zhuǎn)化率由專(zhuān)利報(bào)導(dǎo)的78%[3]提高到了83%以上。

因此，可進(jìn)一步開(kāi)展，并完善其體內(nèi)外抗菌試驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)、毒理毒性試驗(yàn)及安全性試驗(yàn)等，將本藥物及這類(lèi)衍生物在獸醫(yī)上作抗耐藥菌藥開(kāi)發(fā)利用，并經(jīng)嚴(yán)格篩選，選取合適的品種，開(kāi)發(fā)并申報(bào)國(guó)家級(jí)一二類(lèi)新獸藥，在獸醫(yī)臨床上推廣使用，對(duì)提高藥物使用效率、降低藥物殘留、降低使用成本、提高就業(yè)面、保障肉食消費(fèi)者健康等，特別是該藥物為一首創(chuàng)、具有全新分子結(jié)構(gòu)的抗耐藥菌新品種，可填補(bǔ)國(guó)內(nèi)獸醫(yī)上抗耐藥菌藥空白，以及對(duì)解決“抗生素耐藥與食品安全、國(guó)內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)與畜牧業(yè)濫用抗生素”等問(wèn)題，都具有廣闊的應(yīng)用前景與重要的現(xiàn)實(shí)意義?！觯ň庉嫞黑w曉松）

[1]李永軍,李巍偉,王鑫,時(shí)東彥.白藜蘆醇對(duì)葡萄球菌抗菌活性研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2008,12(1):58-60.

[2]李永軍,孫曉慧.白藜蘆醇誘導(dǎo)食管癌Eca109細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2008,12(3):296-299.

[3]何道航,李新偉,王文昊.3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制備方法與抗耐藥性細(xì)菌的應(yīng)用[P].發(fā)明專(zhuān)利授權(quán), CN 102001949 B,2014-07-02.

10.3969/j.issn.1008-4754.2016.11.013