王燦紅，何曉山，張麗靜，霍小位，劉冬羽,韓嘉媛，李立勇，曹　麗

(1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京　100193；2.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南 昆明　650500)

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羧甲基茯苓多糖對氟尿嘧啶致腸炎小鼠的保護(hù)作用

王燦紅1,2，何曉山2，張麗靜1，霍小位1，劉冬羽1,韓嘉媛1，李立勇1，曹麗1

(1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京100193；2.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南 昆明650500)

摘要：目的探討羧甲基茯苓多糖(carboxymethylpachymaran，CMP)對氟尿嘧啶(fluorouracil，5-Fu)所致小鼠腸黏膜炎的改善、腸道保護(hù)作用及可能作用機(jī)制。方法建立5-Fu小鼠腸黏膜炎模型，隨機(jī)分組、給藥。炭末推進(jìn)法測定小鼠腸推進(jìn)率，并測量小鼠結(jié)腸長度；生物化學(xué)方法檢測派氏集合淋巴結(jié)(PPs)勻漿上清液中活性氧類(ROS)和谷胱甘肽(GSH)的含量、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活力；ELISA法檢測PPs勻漿上清中IL-1β的含量；小鼠結(jié)腸做病理組織切片觀察，免疫組化法檢測結(jié)腸組織中NF-κB和p-p38的表達(dá)。結(jié)果與5-Fu模型組比較，CMP能明顯延長5-Fu所致的結(jié)腸縮短(P<0.01)；明顯促進(jìn)腸推進(jìn)功能(P<0.05)；結(jié)腸病理學(xué)切片顯示，CMP能明顯減輕5-Fu所致的結(jié)腸黏膜上皮杯狀細(xì)胞丟失、隱窩深度變淺及炎癥細(xì)胞浸潤；并且明顯升高PPs勻漿上清中GSH含量、CAT和GSH-Px的活性(P<0.01或P<0.05)，降低ROS(P<0.05)和IL-1β的含量(P<0.01)；免疫組化結(jié)果顯示，相比5-Fu組，CMP明顯降低結(jié)腸組織NF-κB和p-p38的表達(dá)。結(jié)論CMP能夠減輕5-Fu所致小鼠結(jié)腸黏膜炎，改善5-Fu所致的腸道傳輸功能失調(diào)，并保護(hù)5-Fu對腸道的氧化損傷和細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與增強(qiáng)機(jī)體抗氧化、抑制炎癥及抗凋亡作用有關(guān)。

關(guān)鍵詞：羧甲基茯苓多糖；抗氧化；氟尿嘧啶；腸黏膜炎；腸推進(jìn)；腸道保護(hù)

茯苓為多孔菌科真菌poriacocos(schw)wolf的干燥菌核，根據(jù)記載茯苓具有利水滲濕、健脾和胃、寧心安神之功效，為一種藥食兩用的傳統(tǒng)中藥材[1]。茯苓多糖(pachyman)是茯苓的主要成分，其含量占茯苓干重的80%以上[2-3]。天然茯苓多糖經(jīng)氫氧化鈉、氯乙酸醚化、再加堿二次醚化最后乙醇沉淀，合成羧甲基茯苓多糖(carboxymethylpachymaran，CMP)，修飾后茯苓多糖分子量變小，黏度降低，取代度增加，水溶性升高，抗腫瘤及免疫活性等也增強(qiáng)[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多方面具有良好的藥理活性[5-7]。在腸道免疫方面，茯苓多糖能夠影響免疫抑制小鼠CD4+、CD8+細(xì)胞亞群比例及腸派氏結(jié)T、B淋巴細(xì)胞比例和細(xì)胞因子水平[8]。

氟尿嘧啶(fluorouracil，5-Fu)是臨床上治療消化道腫瘤和乳腺癌的基本藥物。然而，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，5-Fu具有較強(qiáng)的毒副作用,如造成胃腸道黏膜炎、骨髓抑制、肝、腎及心臟毒性、機(jī)體免疫功能及造血功能低下等[9]。為觀察CMP是否具有改善5-Fu所致的小鼠腸黏膜炎及腸道保護(hù)作用，本實(shí)驗(yàn)采用腹腔注射5-Fu建立小鼠腸黏膜炎模型，通過檢測CMP對小鼠腸推進(jìn)作用、派氏集合淋巴結(jié)(PPs)勻漿上清中脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞因子分泌水平及結(jié)腸病理、炎癥、凋亡相關(guān)指標(biāo)的影響，探討CMP對5-Fu所致小鼠腸黏膜炎的改善及腸道功能的保護(hù)作用及可能作用機(jī)制，為茯苓多糖的臨床應(yīng)用及茯苓藥用價值的深入開發(fā)提供依據(jù)。

1材料與方法

1.1藥品與試劑CMP(湖南補(bǔ)天藥業(yè)股份有限公司)；氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)；活性氧類(ROS)、谷胱甘肽(GSH)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)均購于南京建成生物工程有限公司；ELISA試劑盒IL-1β購于武漢華美生物工程有限公司；山羊抗鼠一抗NF-κB、p-p38購于Santa Cruz公司；山羊抗鼠二抗、山羊抗兔二抗均購于北京康為世紀(jì)生物技術(shù)有限公司；冰醋酸、甲醛及其他試劑，均為國產(chǎn)分析純。

1.2儀器生物潔凈工作臺(北京東聯(lián)哈爾儀器制造有限公司，型號：BCN-1360)；二氧化碳培養(yǎng)箱(美國Napco公司，型號：5410)；酶標(biāo)儀(美國Bio-Tek公司，型號：MQX 200)；熒光倒置顯微鏡(日本Olympus，型號：CKX 41)；離心機(jī)(德國Heraeus公司，型號：Labofuge 400R)。

*P<0.05vsnormal；#P<0.05vs5-Fu

1.3動物♂ ICR小鼠，SPF級，16-18g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司，許可證號SCXK(京)2012-0001。按嚙齒類動物飼養(yǎng)方法和條件飼養(yǎng)于SPF級動物房。

1.4方法

1.4.1分組、給藥健康♂ ICR小鼠32只，隨機(jī)分為4組：正常對照組、5-Fu(25 mg·kg-1)組、CMP(200 mg·kg-1)組、CMP(200 mg·kg-1)+5-Fu(25 mg·kg-1)組，每組8 只。正常組灌胃給予蒸餾水，20 mL·kg-1，每日1次，CMP組灌胃給予CMP，20 mL·kg-1，每日1次，5-Fu組，腹腔注射給藥，10 mL·kg-1，每兩日1次，CMP+5-Fu組，灌胃給予CMP，20 mL·kg-1，每日1次，同時腹腔注射給予5-Fu，10 mL·kg-1，每兩日1次，各組均給藥至14 d。

1.4.2CMP對5-Fu模型小鼠腸道推進(jìn)作用的影響給藥最后1 d，提前6 h禁食，正常飲水。末次給藥1.5 h后，每只小鼠灌胃炭末混懸液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的阿拉伯膠和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的活性炭充分混勻)0.2 mL。灌胃后20 min頸椎脫臼處死，剖腹取小腸，測量炭末推進(jìn)前端的位置及小腸的總長度，計算推進(jìn)的距離與小腸全長的比值為炭末推進(jìn)百分率/%：炭末推進(jìn)百分率/%=炭末前端與幽門的距離/小腸全長×100%剪取盲、結(jié)直腸，分別測量結(jié)腸長度和總長度，并將結(jié)腸部分組織置于體積分?jǐn)?shù)為10%的甲醛溶液中固定，做組織病理切片觀察及免疫組化。

1.4.3CMP對5-Fu模型小鼠派氏集合淋巴結(jié)(PPs)中ROS、GSH含量和CAT、GSH-Px活性及細(xì)胞因子IL-1β含量的影響剪取小腸外壁上隆起的派氏集合淋巴結(jié)(PPs)，稱取一定重量，按1 ∶9加入生理鹽水，冰浴、充分勻漿，4℃，3 000 r·min-1，離心15 min，取上清-80℃保存，按照脂質(zhì)過氧化試劑盒和ELISA試劑盒操作要求測定相應(yīng)指標(biāo)。

1.4.4免疫組化方法檢測5-Fu模型小鼠結(jié)腸組織中蛋白NF-κB和p-p38的表達(dá)末次給藥后，摘眼球取血、脫臼處死動物，剪取結(jié)腸部分測量長度后，剪取結(jié)腸前段部分約1.5 cm，置于體積分?jǐn)?shù)為10%的甲醛溶液中固定，將固定好的組織進(jìn)行流水沖洗、梯度酒精脫水，浸蠟，包埋，6 μm切片，烤干，脫蠟，HE 染色，中性樹脂封片。免疫組化鏡檢觀察，結(jié)腸組織中NF-κB和p-p38一抗、二抗的表達(dá)情況；然后，對于蛋白陽性表達(dá)部分(棕褐色細(xì)胞)用ImagePro-Plus 6.0軟件 (Media Cybernetics，Rockville，MD，USA)進(jìn)行量化。

2結(jié)果

2.1CMP對5-Fu模型小鼠小腸長度及推進(jìn)功能的影響Tab1結(jié)果顯示，與正常組比，各組小腸總長度沒有明顯變化，但5-Fu組小鼠的腸推進(jìn)長度明顯縮短，腸推進(jìn)率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。相比5-Fu組，給予CMP后小鼠的腸推進(jìn)率則明顯升高，且差異有顯著性(P<0.05)，說明CMP能夠明顯改善5-Fu所致的腸道推進(jìn)功能障礙。

2.2CMP對5-Fu模型小鼠結(jié)腸長度的影響Tab2結(jié)果顯示，與正常組相比，單用CMP能夠增加結(jié)直腸總長度和結(jié)腸長度，其中結(jié)腸長度增加明顯(P<0.05)；單用5-Fu明顯縮短結(jié)直腸總長度和結(jié)腸長度，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與5-Fu組相比，給予CMP 后小鼠的結(jié)直腸總長度和結(jié)腸長度均明顯增加，且差異均有顯著性(P<0.01)。

Tab2Effect of CMP on length of colon in model

*P<0.05vsnormal；##P<0.01vs5-Fu

2.3CMP對5-Fu模型小鼠派氏集合淋巴結(jié)中脂質(zhì)過氧化指標(biāo)的影響Tab3結(jié)果顯示，與正常組比較，5-Fu組ROS的含量明顯增加(P<0.01)，GSH含量、CAT和GSH-Px的活性均明顯降低(P<0.05或P<0.01)；表明小鼠腸道發(fā)生明顯的脂質(zhì)過氧化損傷；與5-Fu組相比，CMP能使ROS含量明顯減少(P<0.05)，GSH含量明顯增加(P<0.05)，CAT和GSH-Px活性明顯升高(P<0.01或P<0.05)，提示CMP能明顯減輕5-Fu所致的小鼠氧化損傷。

*P<0.05,**P<0.01vsnormal；#P<0.05,##P<0.01vs5-Fu

2.4CMP對5-Fu模型小鼠派氏集合淋巴結(jié)中細(xì)胞因子IL-1β的影響Tab4結(jié)果顯示，與正常組比較，5-Fu組IL-1β的含量明顯增加(P<0.05)，表明小鼠腸道發(fā)生炎癥性損傷；與5-Fu組相比，CMP明顯降低IL-1β含量(P<0.01)，提示CMP能夠減輕5-Fu所致的小鼠腸黏膜炎。

Tab4Effect of CMP on IL-1β in supernatant

*P<0.05vsnormal;##P<0.01vs5-Fu

2.5CMP對5-Fu模型小鼠結(jié)腸的病理組織學(xué)觀察Fig 1結(jié)腸病理切片顯示，正常小鼠腸黏膜絨毛表面完整，固有層可見小血管、毛細(xì)血管、淋巴管。黏膜下層疏松結(jié)締組織，富有血管、淋巴管，肌層和漿膜層次清晰。相比正常組，5-Fu組小鼠結(jié)腸腸黏膜表面不完整，上皮杯狀細(xì)胞丟失嚴(yán)重，炎癥細(xì)胞浸潤達(dá)黏膜肌層。相比單用5-Fu，給予CMP處理后結(jié)腸黏膜組織病變、上皮杯狀細(xì)胞丟失、炎癥細(xì)胞浸潤及細(xì)胞損傷等均明顯減輕，結(jié)腸黏膜表面相對完整。

2.6CMP對結(jié)腸組織中NF-κB和p-p38表達(dá)的影響Fig 2～5小鼠結(jié)腸組織中NF-κB和p-p38免疫組化的結(jié)果顯示，相比5-Fu組，CMP能明顯減少NF-κB和p-p38的表達(dá)，表明CMP能夠明顯減輕5-Fu所致小鼠腸黏膜炎。

3討論

氟尿嘧啶是治療消化道腫瘤和乳腺癌的基本藥物,但其有較嚴(yán)重的副作用。如骨髓抑制、心臟毒性、腹瀉、肝損傷和黏膜炎,其中黏膜炎是影響化療療效的主要毒副作用[11]。5-Fu對腸黏膜屏障的損傷主要包括：直接損傷腸黏膜，絨毛萎縮，吸收、傳遞功能降低，出現(xiàn)腹瀉；毛細(xì)血管組織缺血，釋放大量氧自由基ROS，損傷膜結(jié)構(gòu)，使機(jī)體循環(huán)被破壞、清除自由基能力降低，進(jìn)而發(fā)生氧化損傷[12-13]。腸炎發(fā)生的主要作用機(jī)制與p38MAPK通路的過度激活[14]及NF-κB通路的激活有關(guān)，NF-κB信號能夠調(diào)節(jié)許多炎癥因子基因的表達(dá)[15]，促進(jìn)炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的釋放[16]。

**P<0.01vsnormal;#P<0.05vs5-Fu

**P<0.01vsnormal;##P<0.01vs5-Fu

本研究結(jié)果顯示，CMP能改善5-Fu所致小腸推進(jìn)功能的降低；并增加5-Fu模型小鼠結(jié)腸長度，說明CMP能夠改善5-Fu所致小鼠腸道傳輸功能的障礙。CMP明顯減輕5-Fu所致結(jié)腸黏膜組織病變、上皮杯狀細(xì)胞丟失及炎癥細(xì)胞浸潤等病理損傷，使結(jié)腸黏膜表面相對完整，并且明顯降低派氏集合淋巴結(jié)過氧化物ROS含量，增加抗氧化物GSH含量和抗氧化物酶CAT和GSH-Px的活性；提示CMP能夠明顯減輕5-Fu所致小鼠腸道過氧化損傷和結(jié)腸黏膜炎病理狀態(tài)。另外，CMP還能明顯降低炎癥因子IL-1β的釋放；明顯減少結(jié)腸組織中NF-κB蛋白的表達(dá)，提示CMP能夠通過抑制NF-κB信號通路的激活，降低細(xì)胞炎癥因子IL-1β的釋放，進(jìn)而減輕炎癥的發(fā)生，與文獻(xiàn)報道一致[16]；CMP還能通過抑制p38MAPK信號通路的激活，減少結(jié)腸組織p-p38的表達(dá)，對結(jié)腸組織的細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用。以上結(jié)果均提示，CMP能夠促進(jìn)小鼠腸道蠕動，減輕化療藥物所致腸道黏膜免疫功能低下帶來的過氧化病理損傷和炎癥。證實(shí)CMP能通過調(diào)節(jié)小鼠腸道免疫功能，進(jìn)而抑制氧化損傷及炎癥產(chǎn)生并起到保護(hù)腸道的作用。

綜上所述，CMP能夠減輕臨床常用化療藥物5-Fu的腸道毒副作用，提示在氟尿嘧啶化療時，輔以CMP在減輕腸道毒性，提高腸道免疫功能，改善生活質(zhì)量等方面具有積極意義；而CMP亦具有抗癌作用，提示CMP可能對腫瘤治療具有減毒增效作用，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步證實(shí)。

(致謝：本實(shí)驗(yàn)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所藥理毒理中心完成。曹麗老師負(fù)責(zé)指導(dǎo)本實(shí)驗(yàn)的設(shè)計及論文修改；王燦紅主要負(fù)責(zé)動物造模、給藥、生化、病理實(shí)驗(yàn)以及論文的撰寫；何曉山老師協(xié)助本實(shí)驗(yàn)設(shè)計思路的制訂；張麗靜、霍小位、劉冬羽、韓嘉媛和李立勇均參與動物實(shí)驗(yàn)處理及相關(guān)指標(biāo)檢測。)

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racil(5-Fu)-induced mice intestinal mucositis and explore its mechanisms. MethodsICR mice were assigned randomly to four groups:normal group(n=8；receiving pure water orally for 14 d)，CMP group(n=8；200 mg·kg-1CMP for 14 d orally)，5-Fu group(n=8；25 mg·kg-15-Fu for 7 d，intraperitoneally(i.p.)，and CMP+5-Fu group(n=8；200 mg·kg-1CMP for 14 d orally and 25 mg·kg-15-Fu for 7 d，i.p.).At day 14the mice were sacrificed.The intestinal propelling rate and the colon length were measured.ROS，GSH and IL-1βcontents，and CAT，GSH-Px activities in homogenate supernatant of PPs were measured by kits for observing the effects of CMP on mice lipid peroxidation and intestinal mucosal inflammatory induced by 5-Fu.Colon tissues were used for hematoxylin and eosin(HE) staining for the determination of the effect of CMP on mice colon histopathology，immunohistochemistry for the protein levels of NF-κB and p-p38.ResultsCMP significantly extended colon lengths，accelerate the intestinal propelling rates，reduced colonic mucosa epithelium goblet cell loss，inflammatory cells infiltration，and crypt depth shallow induced by 5-Fu.CMP obviously reduced ROS and IL-1β contents，and prevented reductions in homogenate supernatant of PPs GSH content，CATand GSH-Px activities by 5-Fu administration，and also reduced the expression of NF-κB and p-p38 in colon tissues. However，CMP alone had no effect on the colon of normal mice.ConclusionThe current study demonstrates that CMP may have significant protective effects against 5-Fu-induced intestinal mucositis.Its mechanism may be related to enhancing the antioxidant activity，anti-inflammatory and anti-apoptotic effects.

Protective effects of CMP on 5-Fu-induced intestinal mucositis of mice

WANG Can-hong1,2, HE Xiao-shan2,ZHANG Li-jing1,HUO Xiao-wei1,LIU Dong-yu1, HAN Jia-yuan1, LI Li-yong1, CAO Li1

(1.InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193,China;2.CollegeofTraditionalChineseMedicine,YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Kunming650500,China)

Key words:carboxymethylpachyman；antioxidant；fluorouracil；intestinal mucosal inflammatory；intestine propulsion；intestinal protection

Abstract:AimTo evaluate the mucosal-protective effects of carboxymethylpachyman(CMP) on Fluorou-

收稿日期:2015-12-04,修回日期:2016-02-20

基金項(xiàng)目：國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)課題—早期成藥性評價關(guān)鍵技術(shù)(No 2012ZX09501001-004)；國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)—綜合性新藥研究開發(fā)技術(shù)大平臺—創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)(No 2012ZX09301-002-001-026)

作者簡介：王燦紅(1986-)，女，碩士生，研究方向：中藥藥理與應(yīng)用，E-mail: xinzhuangjianpo@163.com； 曹麗(1966-)，女，博士，研究員，研究方向：天然藥物抗腫瘤藥理學(xué)，Tel：010-57833222，E-mail: lcao@implad.ac.cn

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.009

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)04-0484-06

中國圖書分類號：R-332；R284.1；R322.45；R516.101；R979.1

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-3-18 11:22網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.018.html