臧　月，王　生，劉　楠，劉　莉,3，梅其炳,3

(1.中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院，上?！?00040；2.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海　200437；3.上海市生物物質(zhì)成藥性評價專業(yè)技術(shù)服務(wù)中心，上海　200437)

?

腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)酒精性肝病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究進(jìn)展

臧月1,2，王生1,2，劉楠1,2，劉莉1,2,3，梅其炳1,2,3

(1.中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院，上海200040；2.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海200437；3.上海市生物物質(zhì)成藥性評價專業(yè)技術(shù)服務(wù)中心，上海200437)

摘要：酒精性肝病是一種慢性進(jìn)行性疾病，嚴(yán)重影響患者健康。在一般情況下，腸道菌群處于動態(tài)平衡，維持腸道正常生理功能。當(dāng)機(jī)體長期攝入酒精后，酒精及其代謝物通過引起腸道菌群數(shù)量改變、腸道通透性增加、細(xì)菌位移等方式造成腸道菌群紊亂，從而激活機(jī)體免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生促炎癥因子，促進(jìn)酒精性肝病發(fā)生發(fā)展。而補充益生菌或益生元調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂可以有效的改善酒精性肝病的臨床指征，提示調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)將會成為臨床治療酒精性肝病行之有效的手段。該文就近年來國內(nèi)外關(guān)于酒精攝入、腸道菌群失調(diào)、酒精性肝病之間的相互關(guān)系及調(diào)節(jié)菌群紊亂治療酒精性肝病的進(jìn)展進(jìn)行概述，為菌群失調(diào)與酒精性肝病的研究和治療提供理論參考。

關(guān)鍵詞:腸道菌群；酒精性肝??；細(xì)菌位移；促炎癥因子；免疫應(yīng)答；益生菌

近年來，酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)發(fā)病率逐年上升，其進(jìn)一步發(fā)展惡化轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅人類健康。目前，對于ALD發(fā)病機(jī)制的研究主要圍繞在酒精代謝相關(guān)的氧化應(yīng)激、甲硫氨酸代謝異常、腸源性內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)和營養(yǎng)失衡等方面[1]。常用的臨床藥物主要有多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))、磷酸二酯酶抑制劑(己酮可可堿)、糖皮質(zhì)激素等。盡管臨床應(yīng)用這些藥物能一定程度改善肝損傷，但易產(chǎn)生耐受性，這些藥物多次治療后效果明顯降低，并且容易提高患者并發(fā)率及感染的風(fēng)險，并不能從根本上治療ALD 。

ALD作為臨床典型的慢性疾病，與腸道菌群失調(diào)關(guān)系緊密。目前研究已經(jīng)證實，腸道菌群失調(diào)可以介導(dǎo)多種慢性疾病的發(fā)生，如心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、結(jié)腸癌等[2]。酒精誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)作為誘發(fā)ALD的主要機(jī)制之一，在ALD的發(fā)生過程中具有重要的作用。首先，腸道與肝臟之間通過肝腸軸緊密相連，一旦腸道菌群發(fā)生紊亂，勢必對正常的肝臟功能產(chǎn)生影響。其次，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致腸道通透性的增加，部分腸道微生物及其代謝產(chǎn)物如LPS(lipopolysaccharides, LPS)會通過血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，引起肝臟的慢性炎癥，進(jìn)而誘導(dǎo)ALD的發(fā)生。同時，腸道菌群及肝臟代謝酒精產(chǎn)生乙醛乙酸等代謝物，影響肝臟Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，進(jìn)而加重肝損傷[3]。腸道菌群失調(diào)與ALD之間的關(guān)系已被眾多國內(nèi)外研究者所關(guān)注，能否通過調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂達(dá)到治療酒精性肝病的目的，仍需要開展大量的研究工作。本文就近年有關(guān)腸道菌群失調(diào)與酒精性肝病發(fā)生發(fā)展之間的機(jī)制、關(guān)注的問題及發(fā)展前景作一綜述，為酒精性肝病的臨床治療提供借鑒。

1酒精長期攝入誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)方式復(fù)雜多樣

研究表明，飲食習(xí)慣及外界環(huán)境因素的改變能明顯誘導(dǎo)腸道菌群的改變，而大量習(xí)慣性的酒精攝入亦會明顯誘導(dǎo)腸道菌群失衡。長期攝入酒精導(dǎo)致胃腸蠕動減少、胃內(nèi)pH值增加，這可能對小腸細(xì)菌的過度生長具有促進(jìn)作用[4]。此外，Yan等[5]在ALD與腸道菌群的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)小鼠慢性攝入酒精后，小腸細(xì)菌表現(xiàn)出過度生長，其主要機(jī)制是小腸抗菌蛋白Reg3b(regenerating islet-drived protein 3 beta)和Reg3g (regenerating islet-drived protein 3 gamma)表達(dá)減少。酒精及其代謝物誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)機(jī)制復(fù)雜，涉及到多種因素的改變。

1.1酒精長期攝入改變腸道菌群數(shù)量在健康人體中，腸道內(nèi)微生物群處于共生平衡狀態(tài)，但是習(xí)慣性長期攝入酒精會改變正常腸道菌群數(shù)量，進(jìn)而引發(fā)腸道菌群失調(diào)。Chen等[6]對ALD患者的腸道菌群通過宏基因組分析證實，當(dāng)機(jī)體長期攝入酒精后明顯降低乳酸桿菌屬數(shù)量，主要原因是酒精攝入引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致飽和長鏈脂肪酸合成減少。而乳酸菌屬由于能量飽和長鏈脂肪酸水平降低，導(dǎo)致乳酸桿菌屬數(shù)量的下降。此外，該學(xué)者通過常見的細(xì)菌16s rRNA區(qū)域序列分析發(fā)現(xiàn)，在酒精性肝硬化患者的糞便中表現(xiàn)出普雷沃氏菌科數(shù)量相比乙肝肝硬化患者或健康人明顯增加。Bull-Otterson等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性酒精攝入導(dǎo)致腸道內(nèi)擬桿菌門和厚壁菌門數(shù)量下降，革蘭陰性菌變形菌門及革蘭陽性菌放線菌門數(shù)量增加。綜上研究成果發(fā)現(xiàn)酒精引起腸道菌群數(shù)量改變主要表現(xiàn)在腸道優(yōu)勢菌被抑制，少數(shù)致病菌菌種過度繁殖，導(dǎo)致腸道生理功能受損。

1.2酒精長期攝入破壞腸道屏障完整性在正常生理狀態(tài)下，腸道具有完整的屏障系統(tǒng)。而酒精長期攝入會破壞腸道的屏障功能，促使腸道內(nèi)部分致病菌及有害代謝產(chǎn)物穿過腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)并分布到達(dá)其他組織器官，導(dǎo)致ALD的發(fā)生。腸道上皮細(xì)胞保護(hù)層上的防御素、腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接蛋白和腸道免疫細(xì)胞決定腸道黏膜的完整性[8]，而急性攝入高濃度酒精導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞損傷或者死亡[9]。在ALD患者和動物模型中發(fā)現(xiàn)，酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛均會增加腸道對大分子物質(zhì)的滲透性，例如細(xì)菌代謝產(chǎn)物L(fēng)PS，LPS從腸上皮位移進(jìn)入體循環(huán)，從而對肝臟組織產(chǎn)生損傷[10]。在酒精性肝病患者肝內(nèi)可檢測到LPS、細(xì)菌DNA、肽聚糖和革蘭陰性菌的相關(guān)成分[11]。研究表明，腸道通透性增加還與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)LPS也能夠誘導(dǎo)一氧化氮、H2O2的產(chǎn)生并激活TNF-ɑ(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等，促進(jìn)一氧化氮合酶(iNOS)的產(chǎn)生，促使腸黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而最終導(dǎo)致腸道通透性增加[12]。

1.3酒精長期攝入引起細(xì)菌及其LPS位移酒精攝入可以誘導(dǎo)腸道屏障功能的損傷，增加腸道通透性，為正常定植在腸道內(nèi)的細(xì)菌位移到其他組織提供機(jī)會。研究發(fā)現(xiàn)酒精長期攝入會引起血漿內(nèi)LPS及其結(jié)合蛋白LBP(lipopolysaccharide-binding protein, LBP)水平的增加[3]。一方面酒精可以促進(jìn)腸道革蘭陰性菌的生長，從而導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素水平增加。另一方面革蘭陰性菌和腸道上皮細(xì)胞對酒精代謝導(dǎo)致乙醛聚集，乙醛增加腸道通透性和黏附連接蛋白上的酪氨酸磷酸化，促使腸道對內(nèi)毒素的通透性增加，內(nèi)毒素通過體循環(huán)可能會激活肝臟及其他器官的炎癥反應(yīng)[13]。Francés等[14]在一項臨床研究中證實，酒精性肝硬化患者血漿內(nèi)的細(xì)菌DNA含量明顯增加，為細(xì)菌位移提供有力地支持。長期酒精攝入會引起腸道菌群失調(diào)，Wlodarska等[15]研究發(fā)現(xiàn)，利用小鼠特異性致病菌檸檬酸桿菌C.rodentium經(jīng)口腔灌胃感染小鼠，會引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而促使位移到肝臟的C.rodentium數(shù)量增加。此外，在肝硬化患者中，細(xì)菌位移不僅能夠?qū)е禄颊邍?yán)重感染，而且會加速酒精引起的肝損傷及纖維化。

2 腸道菌群失調(diào)促進(jìn)酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制

酒精導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)及促進(jìn)ALD發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系已經(jīng)受到國內(nèi)外研究學(xué)者的廣泛關(guān)注。Canesso等[16]在一項關(guān)于腸道菌群對ALD發(fā)生發(fā)展的作用研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠在急性攝入酒精后并未引起肝損傷，相比正常小鼠，肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集少，肝臟內(nèi)促炎癥因子趨化因子配體1及IL-6(interleukin- 6, IL-6)水平低。此外，將正常小鼠急性攝入酒精后失調(diào)的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，能夠激活無菌小鼠肝臟及腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)。這項研究表明腸道菌群在ALD發(fā)生發(fā)展中起到不可忽視的作用。目前認(rèn)為腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致ALD發(fā)生發(fā)展之間的機(jī)制主要表現(xiàn)在以下3個方面：① 宿主受體即TLR4(Toll like receptor 4，TLR4)對腸道微生物產(chǎn)物的識別；② 酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛加重肝臟炎癥反應(yīng)；③ 菌群失調(diào)誘使肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集。

2.1菌群失調(diào)激活TLR4促進(jìn)ALD的發(fā)生發(fā)展研究發(fā)現(xiàn)，ALD的發(fā)生發(fā)展與LPS/TLR4通路激活密切相關(guān)。酒精及其代謝物導(dǎo)致腸道菌群的變化包括腸道菌群失衡、腸源性產(chǎn)物(如細(xì)菌LPS、多肽、細(xì)菌DNA)的釋放，通過模式識別受體如TLR4引起炎癥反應(yīng)；腸道菌群失調(diào)后通過增加腸道通透性、促進(jìn)腸道內(nèi)細(xì)菌位移，部分細(xì)菌及LPS從腸道內(nèi)位移到血液循環(huán)，進(jìn)而進(jìn)入肝臟。肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞及其他類型細(xì)胞上的TLR4能夠識別LPS即LPS/TLR4途徑，啟動細(xì)胞下游信號免疫反應(yīng)，負(fù)責(zé)激活轉(zhuǎn)錄因子如NF-κβ(nuclear factor κβ, NF-κβ)和激活蛋白1(activator protein-1, AP-1)。此過程導(dǎo)致炎癥因子產(chǎn)物增加例如INF-γ(interferon gamma, IFN-γ)、TNF-α、白介素-6 (interleukin-6,IL-6)、白介素-1(interleukin -1, IL-1)、趨化因子和活性氧[3,17]。同時，LPS/TLR4途徑被證實能夠促進(jìn)肝纖維化發(fā)生，通過敏化星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)誘導(dǎo)的信號，促進(jìn)Kupffer細(xì)胞釋放TGF-β，加重炎癥反應(yīng)。在TLR4突變C3H/HeJ小鼠和TLR4缺陷小鼠中證明，即使過量長期酒精攝入，TLR4突變或缺失小鼠不會誘發(fā)ALD，進(jìn)一步證實LPS/TLR4在酒精性肝病中發(fā)揮重要作用[18]。

2.2乙醇及其代謝產(chǎn)物加重炎癥反應(yīng)乙醇及其代謝產(chǎn)物能夠直接或間接激活宿主免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。酒精代謝產(chǎn)物包括乙醛及乙酸，不僅可以直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而且能夠增強(qiáng)LPS介導(dǎo)的誘導(dǎo)肝臟Kupffer細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的炎性因子產(chǎn)生[8]。Shen等[19]研究證實，乙醛及乙酸能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞對LPS的炎癥反應(yīng)，激活NF-κβ信號通路,促進(jìn)TNF-α產(chǎn)生。Peng等[20]采用Lieber-Decarli液體飼料喂養(yǎng)C57BL/6小鼠8周發(fā)現(xiàn)腸道炎癥加重，在肝單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的TNF-α，同時在TNF受體1突變的小鼠中發(fā)現(xiàn)腸道屏障功能并未受到破壞，由此可見，TNF-α在ALD的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用。此外，乙醇及其代謝產(chǎn)物通過改變體內(nèi)能量平衡誘導(dǎo)肝臟炎癥。乙醇及乙醛代謝導(dǎo)致NADH/NAD+比例增加，當(dāng)其再氧化時，引起線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生副產(chǎn)物活性氧?；钚匝跬ㄟ^NF-κβ激活下游炎癥反應(yīng)，加重肝損傷。乙醇及其代謝產(chǎn)物能夠加劇LPS對肝臟的損傷作用，進(jìn)一步促進(jìn)ALD惡化。

2.3菌群失調(diào)誘使肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集促進(jìn)ALD的發(fā)生發(fā)展酒精性肝炎患者最大的特點是肝小葉中存在大量的細(xì)胞因子及趨化因子，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的中性粒細(xì)胞聚集。臨床研究表明，ALD患者肝臟中能夠觀察到高水平的促炎癥細(xì)胞因子聚集，尤其是TNF-ɑ、白介素-1β(interleukine-1 beta, IL-1β)和白介素-8(Interleukine-8, IL-8)的水平明顯升高。這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生是由于中性粒細(xì)胞對內(nèi)毒素血癥(血漿中高水平的LPS)的反應(yīng)引起的。臨床研究發(fā)現(xiàn)在酗酒者肝臟中有大量中性粒細(xì)胞發(fā)生浸潤，而在酒精喂養(yǎng)的NIH Swiss小鼠模型中，亦發(fā)現(xiàn)肝臟中性粒細(xì)胞聚集浸潤現(xiàn)象[16]。中性粒細(xì)胞是導(dǎo)致ALD非常重要的炎癥細(xì)胞，在肝臟中聚集，激活促炎癥細(xì)胞因子以及殺死敏感性肝細(xì)胞[17]。盡管ALD患者中單核細(xì)胞聚集程度較弱，但廣泛分布在疾病過程中的各個階段，包括酒精性脂肪肝、脂肪肝恢復(fù)階段和肝硬化。菌群失調(diào)早期階段誘使肝臟單核細(xì)胞發(fā)生輕度浸潤，然后誘使大量的中性粒細(xì)胞浸潤肝組織。此外，IL-8是一個關(guān)鍵性的促炎趨化因子，涉及中性粒細(xì)胞動員的多個步驟。Lemmers等[22]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟內(nèi)高水平的IL-17也是ALD患者的特征之一，同時在ALD患者肝臟活檢的肝星狀細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-17受體，同時在體外將肝星狀膠質(zhì)細(xì)胞暴露于IL-17下可誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生，這對中性粒細(xì)胞的聚集起到重要作用?？傊?，促炎性細(xì)胞因子在誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤中起到重要作用，從而加速酒精性肝損傷發(fā)生發(fā)展。

3調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂可以有效改善酒精性肝病

酒精及其代謝物導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，破壞腸道功能完整性，激活宿主免疫應(yīng)答促進(jìn)酒精性肝病發(fā)生發(fā)展。ALD作為一種世界性慢性肝損傷疾病之一，ALD的發(fā)病機(jī)制可能是復(fù)雜的，即多方面、多途徑、多層次的損傷。但是目前通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善ALD的治療方法已經(jīng)得到越來越多學(xué)者的認(rèn)可。通過服用抗生素、膳食纖維、益生菌改善酒精引起的腸道菌群紊亂已經(jīng)初見成效。

3.1抗生素降低革蘭陰性菌數(shù)量改善ALD對于腸道菌群失調(diào)引起的不同程度的酒精性肝病，臨床上嘗試使用抗生素治療ALD，表現(xiàn)出一定的治療效果。Bajaj等[23]發(fā)現(xiàn)ALD患者口服利福昔明能夠減少革蘭陰性菌韋榮球菌科的數(shù)量，降低肝硬化患者體內(nèi)內(nèi)毒素水平，同時改善ALD患者臨床肝損傷指標(biāo)。Heaton等[24]為了觀察細(xì)菌內(nèi)毒素對酒精喂養(yǎng)小鼠的肝臟損傷作用，在實驗開始前給予抗生素發(fā)現(xiàn)，提前給予抗生素后小鼠脂肪肝的嚴(yán)重程度明顯降低，表現(xiàn)出肝臟重量減輕，血清ALT(alanine aminotransferase, ALT)水平降低及肝臟脂肪變性得到緩解。

3.2益生元減輕ALD酗酒者通常表現(xiàn)為菌群失調(diào)、腸內(nèi)營養(yǎng)缺失，以燕麥為主的膳食纖維已成為治療ALD的研究熱點。膳食纖維進(jìn)入腸道后，不能被消化系統(tǒng)所利用，但在結(jié)腸部位會被腸道微生物作為底物，選擇性地分解和發(fā)酵，產(chǎn)生揮發(fā)性有機(jī)酸，如乙酸、丙酸和丁酸等。這些短鏈脂肪酸一方面作為能量物質(zhì)被宿主腸壁細(xì)胞和腸道益生菌利用，另一方面通過降低腸道pH值抑制大腸桿菌和沙門氏菌等病原菌的生長，減少有毒發(fā)酵產(chǎn)物的形成，進(jìn)而改善腸道微環(huán)境，保護(hù)腸黏膜屏障功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[25]。Franchi等[26]發(fā)現(xiàn)給予高纖維飲食的酒精性肝病小鼠小腸內(nèi)IL-1β含量能夠恢復(fù)到正常水平，減輕菌群失調(diào)引起的慢性炎癥反應(yīng)，同時肝損傷組織病理學(xué)評分得出給予高纖維飲食的酒精性肝病小鼠肝臟中的巨噬細(xì)胞密度減少，提示膳食纖維可能是治療ALD有效的手段。

3.3益生菌減弱慢性炎癥改善ALD目前通過補充益生菌治療ALD的研究已經(jīng)取得一定的進(jìn)展。ALD患者菌群失調(diào)是誘發(fā)疾病的重要因素，通過補充益生菌，促使體內(nèi)益生菌數(shù)量增加，抑制致病菌繁殖，進(jìn)而恢復(fù)腸道菌群平衡，達(dá)到治療ALD的目的。Kirpich 等[27]給予酒精性肝病患者用雙歧桿菌和乳酸桿菌治療5天后發(fā)現(xiàn)，腸道中益生菌的數(shù)量增加，血清中AST(aspartate transaminase, AST)和ALT水平下降，表明短期給予益生菌改善腸道菌群失調(diào)，即可明顯減輕肝損傷。另外，發(fā)現(xiàn)酒精引起的肝臟脂肪聚集和炎癥反應(yīng)有所改善，提示益生菌可能是通過消除肝臟內(nèi)脂肪聚集和減輕炎癥反應(yīng)發(fā)揮治療ALD的作用。

綜上所述，長期酒精攝入通過影響腸道菌群平衡從而促進(jìn)ALD的發(fā)生發(fā)展。長期攝入酒精導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、腸道通透性增加，進(jìn)而影響腸道屏障功能，促使腸道微生物及其產(chǎn)物位移入體循環(huán)，誘導(dǎo)肝臟促炎癥細(xì)胞因子聚集，引發(fā)炎癥加速肝損傷。諾貝爾獎獲得者Lederberg形容人體是一個由人體自身細(xì)胞及微生物細(xì)胞共同構(gòu)成的“超生物體”，同時，有部分研究者提出，人類自身基因組相對穩(wěn)定，而腸道微生物基因組則相對靈活，食物及藥物可進(jìn)行定向調(diào)節(jié)，改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成及代謝方式，以影響宿主的自身代謝，達(dá)到預(yù)防治療的作用[28]。Yazawa等[29]在大鼠結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，益生菌有良好的抗腫瘤效應(yīng)，給予長雙歧桿菌后，結(jié)腸的癌前病變(隱窩異常病灶)降低25%～50%。Corthésy等[30]研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌和雙歧桿菌能抑制IL-1β、TNF-ɑ和NF-kβ轉(zhuǎn)錄，抑制結(jié)腸炎小鼠中IL-1β和IL-6的翻譯，從而減輕炎癥反應(yīng)。益生菌相關(guān)藥物已經(jīng)在臨床應(yīng)用于腹瀉病、功能性胃腸道疾病、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病的治療和輔助治療，副作用較低。但目前基于調(diào)節(jié)腸道菌群探索ALD治療的作用機(jī)制尤其是靶點的研究較少，這將是未來的一個研究重點。因此，通過腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)ALD發(fā)生發(fā)展是我們課題組關(guān)注的主要問題，希望通過這一探索研究為基于腸道菌群的藥物開發(fā)和臨床ALD的治療提供一定的理論參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets[J].Gastroenterology, 2011, 141(5): 1572-85.

[2]王生, 黃曉星, 余鵬飛, 等. 腸道菌群失調(diào)與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2014, 30(8): 1045-9.

[2]Wang S, Huang X X, Yu P F, et al. intestinal microbiota dysbiosis associated with the development of colon cancer：progress and prospects[J].ChinPhamacolBull, 2014, 30(8): 1045-9.

[3]Chassaing B, Etienne-Mesmin L, Gewirtz A T. Microbiota-liver axis in hepatic disease[J].Hepatology, 2014, 59(1): 328-39.

[4]Hartmann P, Seebauer C T, Schnabl B. Alcoholic liver disease: The gut microbiome and liver cross talk[J].Alcoholism:ClinExpRes, 2015, 39(5): 763-75.

[5]Yan A W, E Fouts D, Brandl J, et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease[J].Hepatology, 2011, 53(1): 96-105.

[6]Chen P, Torralba M, Tan J, et al. Supplementation of saturated long-chain fatty acids maintains intestinal eubiosis and reduces ethanol-induced liver injury in mice[J].Gastroenterology, 2015, 148(1): 203-14.

[7]Bull-Otterson L, Feng W, Kirpich I, et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome and the effect of Lactobacillus rhamnosus GG treatment[J].PloSOne, 2013, 8(1): e53028.

[8]Szabo G. Gut-liver axis in alcoholic liver disease[J].Gastroenterology, 2015, 148(1): 30-6.

[9]Lippai D, Bala S, Catalano D, et al. Micro-RNA-155 deficiency prevents alcohol-induced serum endotoxin increase and small bowel inflammation in mice.[J].AlcoholClinExpRes, 2014, 38(8):2217-24.

[10] Parlesak A, Sch?fer C, Schütz T, et al. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease[J].JHepatol, 2000, 32(5): 742-7.

[11] Leclercq S, De Saeger C, Delzenne N, et al. Role of inflammatory pathways, blood mononuclear cells, and gut-derived bacterial products in alcohol dependence[J].BiolPsychiat, 2014, 76(9): 725-33.

[12] 吳夏飛, 連娜琦, 陸春風(fēng),等. 腸道菌群對慢性肝臟疾病影響的研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2013, 29(12): 1644-7.

[12] Wu X F, Lian N Q, Lu C F, et al. Research progress on effects of intestinal flora on chronic liver disease[J].ChinPharmacolBull, 2013, 29(12): 1644-7.

[13] Purohit V, Bode J C, Bode C, et al. Alcohol, intestinal bacterial growth, intestinal permeability to endotoxin, and medical consequences: summary of a symposium[J].Alcohol, 2008, 42(5): 349-61.

[14] Francés R, Benlloch S, Zapater P, et al. A sequential study of serum bacterial DNA in patients with advanced cirrhosis and ascites[J].Hepatology, 2004, 39(2): 484-91.

[15] Wlodarska M, Thaiss C A, Nowarski R, et al. NLRP6 inflammasome orchestrates the colonic host-microbial interface by regulating goblet cell mucus secretion[J].Cell, 2014, 156(5): 1045-59.

[16] Canesso M C C, Queiroz N L, Marcantonio C, et al. Comparing the effects of acute alcohol consumption in germ-free and conventional mice: the role of the gut microbiota[J].BMCMicrobiol, 2014, 14(1): 240-50.

[17] Wang H J, Gao B, Zakhari S, Magy L E. Inflammation in alcoholic liver disease[J].AnnRevNutr, 2012, 32(8): 343-68.

[18] Hritz I, Mandrekar P, Velayudham A, et al. The critical role of toll‐like receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the common TLR adapter MyD88[J].Hepatology, 2008, 48(4): 1224-31.

[19] Shen Z, Ajmo J M, Rogers C Q, et al. Role of SIRT1 in regulation of LPS-or two ethanol metabolites-induced TNF-α production in cultured macrophage cell lines[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol, 2009, 296(5): G1047-53.

[20] Peng C, Peter S, Jerrold R. T et al. Dysbiosis‐induced intestinal inflammation activates tumor necrosis factor receptor I and mediates alcoholic liver disease in mice[J].Hepatology, 2015, 61(3): 883-94.

[21] Ceni E, Mello T, Galli A. Pathogenesis of alcoholic liver disease: Role of oxidative metabolism[J].WorldJGastroenterol, 2014, 20(47): 17756.

[22] Lemmers A, Moreno C, Gustot T, et al. The interleukin‐17 pathway is involved in human alcoholic liver disease[J].Hepatology, 2009, 49(2): 646-57.

[23] Bajaj J S, Heuman D M, Sanyal A J, et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy[J].PLoSOne, 2013, 8(4): e60042.

[24] Heaton P C, Fenwick S R, Brewer D E. Association between tetracycline or doxycycline and hepatotoxicity: a population based case-control study1[J].JClinPharmTherap, 2007, 32(5): 483-7.

[25] Laparra J M, Sanz Y. Interactions of gut microbiota with functional food components and nutraceuticals[J].PharmacolRes, 2010, 61(3): 219-25.

[26] Franchi L, Kamada N, Nakamura Y, et al. NLRC4-driven production of IL-1β discriminates between pathogenic and commensal bacteria and promotes host intestinal defense.[J].NatImmunol, 2012, 13(5):449-56.

[27] Kirpich I A, Solovieva N V, Leikhter S N, et al. Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study[J].Alcohol, 2008, 42(8): 675-82.

[28] Ershidat O T M, Mazahreh A S. Probiotics bacteria in fermented dairy products[J].PakistanJNutrition, 2009, 8(7): 1107-13.

[29] Yazawa K, Fujimori M, Nakamura T, et al. Bifidobacterium longum as a delivery system for gene therapy of chemically induced rat mammary tumors[J].BrCancerResTreat, 2001, 66(2): 165-70.

[30] Corthésy B, Gaskins H R, Mercenier A. Cross-talk between probiotic bacteria and the host immune system[J].JNutrit, 2007, 137(3): 781S-90S.

consumption produces intestinal bacteria overgrowth and dysbiosis, including the alteration of the composition of intestinal microflora, the increment of gut permeability and bacterial translocation. Subsequently, the host immune is activated, promoting the production of inflammatory cytokines in liver, which plays a central role in the development of ALD. Notably, the supplement of prebiotics or probiotics reverses the intestinal flora disorder，ameliorating the clinical symptoms effectively in ALD patients. The evidence impies that the modulation of dysbiosis may be effective in the prevention and treatment of ALD. This review summarizes the research progress on the mechanism of the development of dysbiosis-mediated ALD, to provide a theoretical basis for the research on intestinal flora and ALD.

Alcoholic liver disease: gut microbiota and therapeutic perspectives

ZANG Yue1,2, WANG Sheng1,2, LIU Nan1,2, LIU Li1,2,3, MEI Qi-bing1,2,3

(1.ChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200040,China; 2.StateKeyLaboratoryofNewDrug&PharmaceutialProcess,ShanghaiInstituteofPharmaceutialIndustry,Shanghai200437,China; 3.ShanghaiProfessionalandTechnicalServiceCenterforBiologicalMaterialDruggabilityEvaluation,Shanghai200437,China)

Key words:intestinal flora; alcoholic liver disease; bacterial translocation; pro-inflammatory cytokines; immune response; probiotics

AbstractAlcoholic liver disease (ALD), a chronic progressive disease, threatens human health seriously. An increasing number of studies have shown that gut flora dysbiosis plays an important role in the development of ALD. Intestinal microbiota maintains a steady state under normal conditions, regulating gut flora normal physiological function. However, chronic alcohol

收稿日期：2015-12-10，修回日期：2016-02-10

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81370564)

作者簡介：臧月(1991-)，女，碩士生，研究方向： 天然藥物調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防治療酒精性肝病， E-mail：zangy1991@163.com 劉莉(1967-)，女，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥調(diào)節(jié)免疫及中藥預(yù)防治療消化系統(tǒng)疾病,通訊作者, Tel：021-55514600-312,E-mail：liuli1129@hotmail.com; 梅其炳(1953-)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：心腦血管藥理學(xué)，Tel：021-65449361,E-mail：qbmei@fmmu.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.002

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)04-0451-05

中國圖書分類號：R-05；R322.45；R322.47；R574.022；R575.022；R975

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-3-18 11:22網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.004.html