楊　丹　韓秋菊　張　建

(山東大學藥學院免疫藥物學研究所，濟南250012)

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腫瘤雌激素受體信號通路及其與腫瘤免疫應(yīng)答間的交互作用①

楊丹韓秋菊張建

(山東大學藥學院免疫藥物學研究所，濟南250012)

癌癥對人類健康造成嚴重威脅。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關(guān)，除了年齡、種族及地理等因素外，臨床研究中還發(fā)現(xiàn)乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、前列腺癌及結(jié)腸癌等多種腫瘤在男性與女性中的發(fā)生率存在顯著性差異，認為性激素可能會影響激素靶向性癌癥的發(fā)生與發(fā)展，其中雌激素及其信號通路近年來成為廣受關(guān)注的熱點。

雌激素受體(Estrogen receptor,ER)包括ERα和ERβ，于1977年首次在子宮內(nèi)膜細胞中被發(fā)現(xiàn)。隨后，人們在乳腺、消化道、前列腺及肝臟等組織器官中陸續(xù)觀察到ER的表達。目前研究認為，廣泛表達的ER與多種器官如卵巢、子宮、肝臟及結(jié)腸的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[1]，并且，ER通路對腫瘤進程的影響是一個多階段、多步驟的復(fù)雜生物學事件，既能夠通過多個信號通路活化STAT3、NF-κB等介導腫瘤本身的生物學特性，還可以直接或間接調(diào)控免疫細胞功能。

1ER通路通過調(diào)節(jié)STAT3活性影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程

目前研究認為，很多腫瘤的發(fā)生發(fā)展與ER密切相關(guān)，并且ER發(fā)揮作用具有選擇性，在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等性激素依賴的器官中發(fā)揮促進腫瘤的作用，而在其他性激素非依賴的器官中ER則呈現(xiàn)抗腫瘤作用。臨床研究也觀察到，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)在不同的靶組織或器官中發(fā)揮激動劑或拮抗劑的調(diào)節(jié)作用[2]，這可能與ER所激活的胞內(nèi)信號通路相關(guān)。其中，作為STAT(轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子)家族的重要成員，STAT3在多種腫瘤組織中高度活化，廣泛參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生、凋亡抵抗及免疫逃避等過程。近年來，ER通路與STAT3之間的關(guān)系也受到人們的廣泛關(guān)注，在性激素依賴或非依賴的不同器官，ER通路與STAT3的交互作用也不盡相同。

1.1ER通路激活STAT3促進腫瘤發(fā)生在以女性患者為主導的腫瘤中，ER可介導STAT3持續(xù)激活，促進腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，參與免疫逃逸的發(fā)生。其中，在乳腺癌發(fā)展進程中，STAT3與ER均發(fā)揮重要作用，且與不良預(yù)后密切相關(guān)。Liu等[3]通過長期追蹤調(diào)查大量乳腺癌病例樣本發(fā)現(xiàn)，ER陽性的乳腺癌中STAT3高度活化，可通過多種分子機制促進腫瘤的進程。一方面，ERα信號可同時激活STAT3信號通路及瘦素靶向受體Ob-RL(肥胖受體)，增強MCF-7乳腺癌細胞活力和增殖能力，促進乳腺癌的發(fā)生[4]。另一方面，乳腺癌細胞MCF-7和T47-D使乳腺癌中的成纖維細胞(CAFs)分泌大量IL-6，激活腫瘤細胞中JAK/STAT3、PI3K/AKT信號通路，導致泛素化酶E3上調(diào)，從而靶向降解ER，而ER表達的減少使CAFs表現(xiàn)出對雌激素治療藥物他莫昔芬耐藥性的增加[5]。另外，鼻咽部雖然不是雌激素靶器官，但是部分鼻咽癌被認為是雌激素依賴。Ting等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌細胞HK-1 和 C666-1中，雌激素E2(17β-estradiol)的甲基化產(chǎn)物2-甲氧雌二醇(2ME2)可活化ER信號通路，促進抗凋亡蛋白BCL-2/XL分子的表達和STAT3的活化，促進鼻咽癌細胞的增殖；當抑制STAT3及BCL-2/XL表達時，細胞的核內(nèi)復(fù)制受阻，腫瘤受到抑制。這些研究提示我們，ER、STAT3可作為腫瘤診斷和治療的重要分子。

1.2ER通路抑制STAT3信號發(fā)揮抗腫瘤作用在非雌激素依賴的腫瘤中，ER信號通路則對轉(zhuǎn)錄因子STAT3活性發(fā)揮抑制作用，降低炎癥因子的表達，干擾腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，成為腫瘤免疫的重要組成部分。在對180例HCC患者的研究中，Hou等研究者觀察到ERα分子顯著降低。進一步分析發(fā)現(xiàn)，ERα進雌性小鼠體內(nèi)腫瘤抑制性分子PTPRO(蛋白酪氨酸磷酸酶O型受體)的表達，抑制了肝癌細胞和組織中STAT3的活性，減少IL-6的自分泌，最終抑制腫瘤發(fā)生。同樣，在過表達ERα細胞系Huh-7和 SMCC-7721中也觀察到這一現(xiàn)象[7]，揭示了ER通過PTPRO分子調(diào)控STAT3信號通路抑制肝癌進程的分子機制。另外，多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞高表達雌激素受體，多項研究證明經(jīng)E2刺激可誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞的凋亡。Treon等[8]以E2 處理ARH 77、OCI My-5 等骨髓瘤細胞，發(fā)現(xiàn)細胞的增殖能力未受影響，但是凋亡細胞明顯增多。Wang等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)E2刺激后，活化STAT3的蛋白抑制分子(PIAS3)表達水平顯著升高，并且與STAT3的相互作用增強，導致STAT3結(jié)合DNA的能力和轉(zhuǎn)錄活性下降；同時，在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用的IL-6及其受體的表達顯著降低，從而抑制了腫瘤的發(fā)生。該研究表明，ER并不能直接與STAT3結(jié)合，而是通過PIAS3發(fā)揮作用，闡明了ER調(diào)控STAT3信號通路的另一種分子機制。

2ER通路通過調(diào)節(jié)NF-κB活性影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程

在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、肝癌等腫瘤中，ER信號通路可與NF-κB相互作用，調(diào)節(jié)細胞因子的表達，發(fā)揮促進或抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。眾所周知，NF-κB與STAT3關(guān)鍵信號通路之間存在調(diào)控作用，臨床研究也觀察到它們在ER陽性的乳腺癌組織中同時高度活化，但是ER是否僅僅調(diào)控某一種分子而引發(fā)其他信號通路的變化，目前尚沒研究闡明。

2.1ER通路激活NF-κB促進腫瘤發(fā)生早期Frasor等[10]利用基因芯片發(fā)現(xiàn)，經(jīng)E2處理的乳腺癌細胞系中多種基因如生長因子、增殖相關(guān)因子、凋亡與抗凋亡分子均發(fā)生顯著變化，并且ER活化后與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的前列腺合酶2(PEG2)分子亦顯著升高。隨后對這一現(xiàn)象進行深入研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)E2處理后乳腺癌細胞MCF-7中ER發(fā)生活化，一方面迅速上調(diào)下游靶基因PTGES(編碼前列腺素PGE2合酶的分子)，同時炎癥因子TNF-α、IL-1β表達顯著增高；E2和上述細胞因子協(xié)同刺激后，ERβ分子活化更為顯著，誘導下游NF-κB活化，進一步促進PTGES分子表達，從而增強PGE2分子的分泌，促進腫瘤的生長和進程[11]。最新報道稱，XBP1(X-盒靶向蛋白1)為雌激素藥物耐藥基因，免疫共沉淀實驗證明ER可與XBP1直接結(jié)合，促進ER通路的活化。在乳腺癌LCC9細胞系中將XBP1沉默后，NF-κB信號通路中的p65/RelA表達下調(diào)；沉默ERα后，NF-κB活化受到抑制，XBP1分子表達下調(diào)，乳腺癌LCC9細胞對他莫昔芬的敏感性增強，腫瘤細胞凋亡增多，抑制了腫瘤發(fā)展[12]。而在子宮內(nèi)膜癌中關(guān)于ER與NF-κB的報道，僅發(fā)現(xiàn)Ishikawa細胞系經(jīng)E2刺激后，NF-κB通路活化，VEGF和b-FGF分子顯著上調(diào)，增殖和遷移能力顯著增強，這種現(xiàn)象可被NF-κB抑制劑所阻斷[13]，提示在子宮內(nèi)膜癌中關(guān)于ER和NF-κB的研究存在巨大空間，有待進一步探討。

2.2ER通路抑制NF-κB發(fā)揮抗腫瘤作用腫瘤的維持是一個復(fù)雜的免疫分子相互作用的過程，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是炎癥信號通路重要的組成部分，關(guān)于雌激素受體通路抑制NF-κB發(fā)揮抗腫瘤作用的報道較少。Xu研究組為了探討雌激素在肝癌進展中的作用機制，建立了小鼠肝癌細胞H22的原位荷瘤模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對比雄性閹割組、卵巢切除組以及雌激素治療組的實驗數(shù)據(jù)，E2可通過ER抑制NF-κB活化，一方面顯著下調(diào)抗凋亡基因Bcl2，另一方面抑制下游增殖周期相關(guān)分子(cyclin D、cyclin A、PCNA)和基質(zhì)金屬蛋白(MMP2、MMP9)等腫瘤侵襲相關(guān)分子的表達[14]。這一研究證明，雌激素及其信號通路可以抑制HCC的發(fā)生，進一步明確了雌激素抑制肝癌的分子機制。

3ER通路通過調(diào)節(jié)其他通路影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程

除以上描述的STAT3、NF-κB信號通路外，ER還可以通過PI3K、MAPK、PPARδ(過氧化物酶體增殖物激活受體δ)、FOXa(叉頭框結(jié)構(gòu)蛋白家族)等參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的進程，調(diào)節(jié)腫瘤免疫應(yīng)答。

3.1ER通路激活其他通路促進腫瘤發(fā)生在ERα陽性的乳腺癌細胞系MCF-7 和 T47D中，Yang等發(fā)現(xiàn)ERα與PI3K信號通路密切相關(guān)。PI3K抑制劑GDC-0941可抑制ER通路的活化，顯著促進乳腺癌細胞的凋亡，抑制增殖[15]。說明PI3K可成為治療ER陽性乳腺癌的有效靶點。在子宮內(nèi)膜癌中則發(fā)現(xiàn)，雌激素信號通路活化可進一步促進P38/AKT/ERK/PPARδ等信號通路，并上調(diào)VEGF、b-FGF及MMP9分子的表達，促進細胞的增殖、遷移能力及腫瘤血管生成，促進腫瘤的發(fā)展[13,16-18]。

3.2ER通路激活其他通路抑制腫瘤發(fā)生雌激素受體通路激活可抑制腫瘤發(fā)生，F(xiàn)OXa、PPARδ及MAPK等轉(zhuǎn)錄因子也被認為與這一現(xiàn)象密切相關(guān)。FOXa作為調(diào)控腫瘤蛋白質(zhì)形成的重要分子，在DEN誘導小鼠肝癌模型中，研究者發(fā)現(xiàn)雌性小鼠中Foxa1/Foxa2與ER直接結(jié)合，進而抑制腫瘤形成，在女性HCC病例樣本中也觀察到這一現(xiàn)象，但是其具體分子機制尚待研究[19,20]。肝癌細胞系過表達ER或經(jīng)E2刺激后，PPARγ的表達受到顯著抑制[21]，并促進炎癥信號通路ERK/MAPK，引起NLRP3上調(diào)，從而抑制肝癌細胞的增殖[22]。

4腫瘤細胞ER信號通路與免疫細胞功能間的交互作用

在腫瘤微環(huán)境中，聚集多種免疫抑制細胞，如Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)及骨髓來源的抑制性細胞(MDSC)，與TGF-β、IL-10等多種高水平表達的免疫抑制因子共同負向調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中ER信號通路與免疫細胞的功能之間存在密切的交互作用。

4.1ER信號通路與獲得性免疫應(yīng)答間的交互作用腫瘤浸潤淋巴細胞對腫瘤免疫清除極為重要。在臨床研究中，Baker等通過對1953例女性乳腺癌病例樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，與ER陰性的腫瘤組織相比，ERα陽性的乳腺癌組織中CD8+T細胞數(shù)量較少，提示ER信號通路與CD8+T在腫瘤微環(huán)境中的募集相關(guān)[23]。隨后，Chan等在利用雌激素抑制劑治療ERα陽性的乳腺癌患者時觀察到，對藥物有應(yīng)答的腫瘤患者體內(nèi)CD8+T/Foxp3+T的比例明顯增加，且癌旁組織中Treg數(shù)目減少[24]。而Kadota等[25]在長期隨訪肺癌病人中發(fā)現(xiàn)，ERα高表達時腫瘤微環(huán)境中則存在大量Treg細胞，且患者的預(yù)后效果較差。這些研究提示，腫瘤細胞中ER信號通路與淋巴細胞浸潤及腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。

另一方面，浸潤的T細胞則可調(diào)節(jié)腫瘤細胞ER信號通路，進而影響腫瘤侵襲、遷移等。研究發(fā)現(xiàn)，多種腎癌細胞系及原代腎癌組織均表達ERβ。Yeh等利用Transwell實驗發(fā)現(xiàn)，與腎癌細胞共孵育后，T細胞分泌IFN-γ、CCL3及CCL5等細胞因子和趨化因子，募集更多的T細胞到達腫瘤部位；同時，與腫瘤孵育后的T細胞高水平表達促腫瘤因子，包括胰島素生長因子(IGF-1)和成纖維細胞生長因子(FGF-7)，而腎癌細胞中腫瘤抑制性分子DAB2IP(homolog 2-interacting protein)的表達顯著降低，進一步增強了ERβ信號通路的活化，加劇腫瘤侵襲和惡性增殖能力[26]。

4.2ER信號通路與天然免疫應(yīng)答間交互作用天然免疫在抗腫瘤中也發(fā)揮重要作用，其中NK細胞可以直接殺傷腫瘤細胞，是重要的免疫防線。NK細胞通過活化性受體和抑制性受體對靶細胞識別，而雌激素E2可刺激肺癌細胞LTEP-a2和A549高表達促血管生成的解聚素-金屬蛋白酶17(ADAM17)，導致腫瘤微環(huán)境中可溶性MICA/B分泌量增多，從而競爭性結(jié)合NK細胞活化性受體NKG2D，抑制了NK細胞的殺傷功能[27]，提示ER信號通路可協(xié)助肺癌細胞抵抗NK細胞的殺傷作用，促使腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。巨噬細胞作為重要的天然免疫細胞也參與了腫瘤發(fā)展的多個方面。Svensson小組的臨床研究發(fā)現(xiàn)，E2活化ER信號通路后，ER陽性的乳腺癌細胞分泌大量CCL2、CCL5等趨化因子，并引起VEGF高表達，促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)的募集和腫瘤發(fā)展。這一現(xiàn)象在小鼠乳腺癌腫瘤模型和斑馬魚中均得到了驗證[28]，說明雌激素可間接調(diào)控巨噬細胞功能進而影響腫瘤的發(fā)展。

腫瘤微環(huán)境中的天然免疫細胞對腫瘤ER信號通路也有調(diào)節(jié)作用。例如，臨床研究發(fā)現(xiàn)腎癌組織中有大量CD66b+的中性粒細胞募集。進一步研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞(HL-60N)可上調(diào)腎癌細胞786-O和A498的ERβ表達，提高下游促血管生成的VEGFa及低氧誘導因子(HIF2α)的產(chǎn)生，增強腫瘤的侵襲、遷移能力[29]。另外，Rao小組[30]發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者腫瘤組織中有大量肥大細胞浸潤，并證明肥大細胞可促進膀胱癌細胞中ERβ表達上調(diào)，誘導下游CCL2、CCR2、EMT、MMP9一系列分子的表達，最終促進腫瘤細胞的侵襲能力。上述研究表明，天然免疫細胞與腫瘤細胞中ER信號通路存在密切的相互作用。

5結(jié)束語與展望

雌激素受體信號通路對乳腺癌、卵巢癌、肝癌、結(jié)腸癌及胃癌等的調(diào)控機制已成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點之一。一方面，雌激素受體信號通路可通過STAT3或NF-κB多種途徑調(diào)控腫瘤進程，提示雌激素受體及其下游調(diào)控分子可成為潛在的腫瘤治療靶點，為多種腫瘤的治療提供了新的切入點。另一方面，腫瘤雌激素受體信號通路與免疫細胞功能密切相關(guān)，進一步明確雌激素與腫瘤免疫耐受的分子機制，確定免疫細胞與腫瘤雌激素受體信號通路的雙向調(diào)控機制仍將是這一領(lǐng)域的重要方向。

目前，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)療法如他莫昔芬、雷洛昔芬及巴多昔芬能有效地治療乳腺癌、骨質(zhì)疏松、心血管、子宮癌、肝炎等多種疾病，但是這些藥物的副作用仍很凸顯，這可能與ER受體在不同組織器官扮演的角色不同有關(guān)。因此，進一步明確ER的組織選擇性作用機制是亟需解決的問題之一。我們有理由相信，進一步明確雌激素受體的調(diào)控機制將為研發(fā)機體耐受的雌激素藥物提供重要理論依據(jù)，最終為臨床男性及女性腫瘤患者實現(xiàn)個體化“精準治療”提供新的策略和方向。

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[收稿2015-12-21修回2016-01-26]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.034

作者簡介：楊丹(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事免疫藥理與免疫治療方向的研究，E-mail:ydsduimm@163.com。通訊作者及指導教師：張建(1965年-)，女，教授，博士生導師，主要從事免疫藥理與免疫治療學研究，E-mail:zhangj65@sdu.edu.cn。

中圖分類號R392

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0748-04

①本文為國家自然科學基金(30972692，81373222，31200651)資助項目。