朱 燦，沈嚴嚴

（南華大學附屬南華醫(yī)院超聲科，湖南 衡陽 421002）

影像學評價三陰性乳腺癌新輔助化療療效的研究進展

朱 燦，沈嚴嚴

（南華大學附屬南華醫(yī)院超聲科，湖南 衡陽 421002）

三陰性乳腺癌（TNBC）因侵襲性強，對內(nèi)分泌治療不敏感，而對新輔助化療（NAC）有良好的化療反應，NAC已成為TNBC綜合治療的重要組成部分。因此通過影像學方法評估NAC療效對臨床早期選擇治療方案非常重要，影像學評估方法主要有鉬靶攝影、超聲、磁共振、PET-CT等。本文就這些技術應用于評估TNBC的NAC療效作一概述。

乳腺腫瘤；放射攝影術；超聲檢查，乳房；磁共振成像；正電子發(fā)射斷層顯像術

乳腺癌是中國婦女最常見的惡性腫瘤之一，是一種異質性疾病，包含多種亞型和預后。而三陰性乳腺癌（TNBC）特征是缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達的一種特殊類型的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%[1]，具有侵襲性強、對內(nèi)分泌治療不敏感、生存期短、復發(fā)率高等特點。隨著對全身治療腫瘤反應重要性的認識，新輔助化療（NAC）已被越來越多地應用于乳腺癌患者[2]，最近一些研究表明，TNBC患者NAC后達到病理完全緩解（PCR）表現(xiàn)出比那些沒有達到PCR更長的存活率[3]，正確評估NAC后疾病的程度是選擇保乳手術、降低復發(fā)率及直接監(jiān)測治療方案反應的關鍵，因此，監(jiān)測NAC腫瘤反應是必不可少的，而影像學在評價NAC療效方面具有其獨特的優(yōu)勢。

1 鉬靶X線攝影

鉬靶X線乳腺攝影因其經(jīng)濟、便捷而廣泛應用于臨床對乳腺癌患者NAC后的病情監(jiān)測。多數(shù)學者在對TNBC的NAC前后的腫塊體積、微鈣化數(shù)目及大小等征象進行多方面研究時，發(fā)現(xiàn)結果具有差異性[4-6]。Weiss等[4]發(fā)現(xiàn)，雖然鉬靶X線評價腫瘤大小與臨床評價具有一致性，但觀察到微鈣化點的數(shù)量變化是一個不可靠的指標，通過鉬靶X線評估NAC后鈣化及殘余腫瘤大小的變化，認為微鈣化并不代表腫瘤存活，而是疤痕和壞死。Adrada等[5]研究認為腫塊體積的縮小或PCR與NAC前后的鈣化在一定程度上沒有相關性，但在NAC后TNBC殘余鈣化惡性比例與非TNBC比較有顯著降低。Golan等[6]研究表明，三陰性和重組 HER2受體亞型在NAC后鈣化數(shù)量減少率（50%比35%）和PCR（57%比11%）要高于其他亞型。由此可見，鉬靶X線攝影在用于監(jiān)測TNBC腫瘤反應方面具有爭議性，仍值得研究探討。

2 超聲技術

超聲檢查是當前診斷乳腺疾病最簡捷無創(chuàng)的首選檢測手段，是評價TNBC的NAC療效的主要影像學手段之一。近年來，隨著超聲多普勒技術的發(fā)展，以及超聲造影、定量超聲成像技術的應用，超聲在對TNBC的NAC療效的評價中發(fā)揮著重要的作用。

2.1 常規(guī)超聲

常規(guī)超聲主要通過對殘余腫瘤大小、血流變化等主要參考指標進行評價來探討TNBC的NAC療效。Atkins等[7]對151例Ⅰ～Ⅲ期TNBC行NAC，通過超聲及鉬靶X線攝影預測TNBC的NAC后殘余灶大小，發(fā)現(xiàn)超聲敏感性和特異性分別為36%和96%，鉬靶X線攝影的敏感性和特異性分別為28%和87%，超聲測量1 cm以內(nèi)病灶的精度及準確預測殘留病灶要優(yōu)于鉬靶X線攝影。李妙珊等[8]發(fā)現(xiàn)以NAC前后血流變化為評效指標評估殘余灶的診斷符合率、靈敏度高于以最大徑線為評效指標評估殘余灶，與病理組織學評估化療的有效性具有高度的一致性。

2.2 超聲造影

超聲造影是超聲領域中最前沿的研究領域，超聲造影可以定性和定量地評估血流變化，并明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性。周如海等[9]研究顯示在NAC前后對54例乳腺癌患者進行超聲造影檢查，發(fā)現(xiàn)化療后乳腺癌原發(fā)灶內(nèi)超聲對比劑的灌注區(qū)域較化療前明顯縮小，以及原發(fā)灶內(nèi)對比劑增強強度較化療前明顯減弱。Amioka等[10]研究指出63例患者超聲造影對NAC后病理完全反應的敏感性、預測病理完全反應的特異性和準確性分別為82.5%及99.2%、69.9%及79.5%、74.5%及86.7%。Cao等[11]對31例乳腺癌患者NAC前后行超聲常規(guī)及超聲造影對比檢查，發(fā)現(xiàn)超聲造影比常規(guī)超聲在評價腫瘤大小時測量的更大、更準確，超聲造影可顯示腫瘤的壞死中心及局部血流灌注缺損（化療前83.9%、化療后87.1%），而常規(guī)超聲沒有發(fā)現(xiàn)任何壞死灶。

2.3 定量超聲成像技術

定量超聲（QUS）成像技術可以評估細胞死亡相關的腫瘤微結構的顯著變化，將有利于早期評估治療反應及對早期無效的治療方法進行修改。Sannachi等[12]對30例局部晚期乳腺癌使用QUS檢查，使用超聲背散射參數(shù)（集成后向散射系數(shù)（IBC）、散射元平均直徑（ASD）、聲場平均濃度（AAC）），評估4次NAC治療期間（0周、1周、4周、8周）和術前相比，觀察最終的臨床和腫瘤的病理反應，結果表明，在所有的參數(shù)中，治療后腫瘤早期反應的AAC是最好的指標；治療反應的最佳預測時間是在12～18周；AAC和ASD在16周結合時最高（敏感性為82%、特異性為100%、準確率為86%）。而Tadayyon等[13]對58例局部晚期乳腺癌患者NAC前后的超聲數(shù)據(jù)進行比較，使用最鄰近分類器的多參數(shù)判別分析證明，中頻帶擬合（MBF）、頻譜斜率（SS）、散射體間距（SAS）組合時可以實現(xiàn)最佳反應分類，發(fā)現(xiàn)每周治療時結合QUS值，分類精度提高（1周時（70±9）%、4周時（80±5）%、8周時（81±6）%），而且多參數(shù)QUS模型顯示有應答和無應答的患者在1周和4周的生存率有顯著性差異（P值分別為0.035和0.027）。

以上研究表明，超聲檢查在TNBC的NAC療效監(jiān)測中有一定的價值，但常規(guī)超聲對邊界不清的較大腫塊及微鈣化療效的評價存在一定局限性；超聲造影及QUS成像技術作為評價NAC療效的新技術，因價格相對昂貴及操作復雜，并不適合普及應用。

3 磁共振成像

磁共振檢查作為近年來新的檢查方法，因其對TNBC敏感性高，已逐步成為評價TNBC的NAC療效的主要方法。Nakahara等[14]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌NAC后腫瘤大小與病理類型密切相關，TN型與其他類型相比，在NAC后腫瘤大小比其他類型明顯縮小。有研究表明，MRI的準確性取決于乳腺癌亞型的受體狀態(tài)，并可通過MRI特征預測乳腺癌亞型[15-16]。最近，Moon等[15]報道稱，在MRI預測殘余腫瘤范圍準確性時，TBNC治療組最高，ER陽性治療組最低。Kawashima等[16]根據(jù)MRI特征預測NAC后乳腺癌亞型發(fā)現(xiàn)，腫塊邊緣不規(guī)則與luminal-A型癌顯著相關，而腫塊表面光滑與HER2癌癥相關，瘤內(nèi)壞死與TNBC明顯有關。除了以上常規(guī)磁共振成像外，動態(tài)增強磁共振 （DCE-MRI）、磁共振彌散加權成像（DWI）等新技術也已在臨床上應用于評價NAC療效。

3.1DCE-MRI

DCE-MRI除了能直觀提供腫瘤形態(tài)學特征以外，還能夠反映腫瘤的血管性質及動力學特征，主要是通過信號強度變化及藥代動力學模型計算對比劑濃度變化的定量法評估。Choi等[17]通過比較術前DCE-MRI背景實質增強與NAC治療后乳腺癌患者復發(fā)生存率的關系，發(fā)現(xiàn)DCE-MRI背景實質增強可能成為乳腺癌患者接受NAC后的預測復發(fā)生存率的指標。Drisis等[18]通過藥代動力學參數(shù)預測不同類型乳腺癌化療后PCR情況，認為定量DCE-MRI可以較好地預測NAC后TNBC組的PCR，而對ER+/HER2組不能預測。

3.2 DWI

DWI技術無需造影劑和電離輻射，并使表觀彌散系數(shù)（ADC）組織進行量化，作為各種腫瘤治療反應早期檢測的評估替代“標志物”[19]。主要通過檢測腫瘤組織中水分子的彌散來觀察和分析腫瘤組織結構及內(nèi)部特征。Liu等[20]通過對NAC前后乳腺癌患者行MRI檢查，分別測量NAC前后的ADC值，并通過ADC值評估各亞型的腫瘤反應，結果表明，TNBC比其他亞型更敏感。

相對于鉬靶X線攝影及超聲，MRI在預測NAC療效方面有明顯的優(yōu)勢，但也存在一定的局限性。有研究表明，對比增強磁共振成像不僅顯示腫瘤，而且會因化療引起的壞死或炎癥使腫瘤擴散被高估[21]，又由于對比度的減少而導致導管內(nèi)病變可能會被低估[22]。

4 正電子發(fā)射計算機斷層顯像

正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）是將PET和CT兩種先進的影像技術有機結合在一起的一種新型影像設備，它實現(xiàn)了形態(tài)成像和功能成像技術的融合，使兩種技術的優(yōu)勢互補。18F-FDG PET-CT可以從分子水平反映腫瘤組織中的生化變化和代謝變化。相關研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT在評估乳腺癌NAC后最佳預測時間及治療效果方面有其獨特的優(yōu)勢，而且預測結果與乳腺癌臨床亞型有密切關系。Koolen等[23-24]研究乳腺癌各亞型的最佳預測時間，認為 TNBC的最佳預測時間是在化療6周后，并發(fā)現(xiàn)PET/CT監(jiān)測NAC乳腺癌的治療效果依賴于臨床亞型；PET/CT可預測ER+/HER2及TNBC的NAC療效。

綜上所述，影像學檢查可從不同方面對NAC前后病灶的改變進行評價，但各有一定的局限性。如乳腺鉬靶X線攝影對殘余灶內(nèi)壞死及纖維化分辨率低，容易高估殘余灶大小。超聲檢出微鈣化的敏感性較低，對邊界不清的較大腫塊NAC后的邊緣較難辨認，且受檢查醫(yī)師主觀因素影響較大。超聲造影、QUS、MRI、DCE-MRI、DWI、PET-CT雖對評價TNBC的NAC療效各自具有獨特的優(yōu)越性，但價格昂貴，不宜作為常規(guī)評價方法。隨著影像技術的不斷進步，一個由“乳腺鉬靶X線攝影、超聲、MRI、PET-CT”組成的全新的綜合評價TNBC的影像學體系，將成為今后TNBC的NAC療效評價的主要發(fā)展趨勢，對提高TNBC的NAC療效監(jiān)測及預后評價有積極作用。

[1]Navrátil J,Fabian P,Palácová M,et al.Triple negative breast cancer[J].Klin Onkol,2015,28(6):405-415.

[2]Redden MH,Fuhrman GM.Neoadjuvant chemotherapyinthe treatment of breast cancer[J].Surg Clin North Am,2013,93(2): 493-499.

[3]Von MG,Untch M,Blohmer JU,et al.Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes[J].J Clin Oncol,2012,30(30):1796-1804.

[4]Weiss A,Lee KC,Romero Y,et al.Calcifications on mammogram do not correlate with tumor size after neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg Oncol,2014,21(10):3310-3316.

[5]Adrada BE,Huo L,Lane DL,et al.Histopathologic correlation of residual mammographic microcalcifications after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer[J].Ann Surg Oncol,2015,22(4):1111-1117.

[6]Golan O,Amitai Y,Menes T.Does change in microcalcifications with neoadjuvant treatment correlate with pathological tumour response?[J].Clin Radiol,2016,71(5):458-463.

[7]Atkins JJ,Appleton CM,Fisher CS,et al.Which imaging modality is superior for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with triple negative breast cancer?[J].Oncol,2013,2013:964863.

[8]李妙珊，馮占武，劉娟娟，等.超聲評價三陰性乳腺癌新輔助化療療效的價值[J].中國超聲醫(yī)學雜志，2015，31（12）：1067-1070.

[9]周如海，鄔穎杰，吳猛，等.超聲造影技術在乳腺癌新輔助化療療效評估中的應用價值[J].醫(yī)學影像學雜志，2015，25（4）：711-714.

[10]Amioka A,Masumoto N,Gouda N,et al.Ability of contrastenhanced ultrasonography to determine clinicalresponsesof breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Jpn J Clin Oncol, 2016,46(4):303-309.

[11]Cao X,Xue J,Zhao B.Potential application value of contrastenhanced ultrasound in neoadjuvant chemotherapy of breast cancer[J].Ultrasound Med Biol,2012,38(12):2065-2071.

[12]Sannachi L,Tadayyon H,Sadeghi-Naini A,et al.Non-invasive evaluation ofbreastcancerresponse to chemotherapy using quantitative ultrasonicbackscatterparameters[J].Med Image Anal,2014,20(1):224-236.

[13]Tadayyon H,Sannachi L,Gangeh M,et al.Quantitative ultrasound assessment of breast tumor response to chemotherapy using a multi-parameter approach[J].Oncotarget,2016.[Epub ahead of print]

[14]Nakahara H,Yasuda Y,Machida E,et al.MR and US imaging for breast cancer patients who underwent conservation surgery after neoadjuvant chemotherapy:comparison of triple negative breast cancer and other intrinsic subtypes[J].Breast Cancer, 2011,18(3):152-160.

[15]Moon HG,Han W,Ahn SK,et al.Breast cancer molecular phenotype and the use of HER2-targeted agents influence the accuracy of breast MRI after neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg,2013,257(1):133-137.

[16]Kawashima H,Inokuchi M,Furukawa H,et al.Magnetic resonance imaging features of breast cancer according to intrinsic subtypes:correlations with neoadjuvant chemotherapy effects[J].Springerplus,2014,3:240.

[17]Choi JS,Ko ES,Ko EY,et al.Background Parenchymal Enhancement on Preoperative Magnetic Resonance Imaging:Association With Recurrence-Free Survival in Breast Cancer Patients Treated With Neoadjuvant Chemotherapy[J].Medicine(Baltimore), 2016,95(9):e3000.

[18]Drisis S,Metens T,Ignatiadis M,et al.Quantitative DCE-MRI for prediction of pathological complete response following neoadjuvant treatment for locally advanced breast cancer:the impact of breast cancer subtypes on the diagnostic accuracy[J].Eur Radiol,2016,26(5):1474-1484.

[19]Hamstra DA,Rehemtulla A,Ross BD.Diffusion magnetic resonance imaging:a biomarker for treatment response in oncology [J].J Clin Oncol,2007,25(26):4104-4109.

[20]Liu S,Ren R,Chen Z,et al.Diffusion-weighted imaging in assessing pathological response of tumor in breast cancer subtype to neoadjuvant chemotherapy[J].J Magn Reson Imaging,2015, 42(3):779-787.

[21]Belli P,Costantini M,Malaspina C,et al.MRI accuracy in residual disease evaluation in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Clin Radiol,2006,61(11):946-953.

[22]Rosen EL,Blackwell KL,Baker JA,et al.Accuracy of MRI in the detection of residual breast cancer after neoadjuvant chemotherapy[J].AJR,2003,181(5):1275-1282.

[23]Koolen BB,Pengel KE,Wesseling J,et al.Sequential (18)FFDG PET/CT for early prediction of complete pathological response in breast and axilla during neoadjuvant chemotherapy[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41(1):32-40.

[24]Koolen BB,Pengel KE,Wesseling J,et al.FDG PET/CT during neoadjuvant chemotherapy may predict response in ER-positive/HER2-negative and triple negative,but not in HER2-positive breast cancer[J].Breast,2013,22(5):691-697.

Advances in imaging evaluation of neoadjuvant chemotherapy efficacy of triple negative breast cancer

ZHU Can,SHEN Yan-yan
(Department of Ultrasonography,Nanhua Hospital Affiliated to University of South China,Hengyang Hunan 421002,China)

Triple negative breast cancer(TNBC)is highly invasive.It is not sensitive to endocrine therapy,but has a good response to neoadjuvant chemotherapy.So NAC has become an important part of the comprehensive treatment of TNBC.The imaging evaluation of neoadjuvant chemotherapy is very important for early clinical treatment options,including mammography, ultrasound,MRI,PET-CT,etc.This article will provide an overview of these techniques used to evaluate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for TNBC.

Breast neoplasms;Radiography;Ultrasonography,mammary;Magnetic resonance imgaing;Positron-emission tomography

R737.9；R814.41；R445.1；R445.2；R817.4

A

1008－1062（2016）12－0904－03

2016-05-17；

2016-06-27

朱燦（1989-），女，湖南人，在讀碩士研究生。E-mail：89404894＠qq.com

沈嚴嚴，南華大學附屬南華醫(yī)院超聲科，421002。E-mail：syybwk＠163.com

衡陽市社會發(fā)展科技支撐計劃項目（編號：2011KS32）。