佘昊清，尹春艷

(南華大學(xué)教學(xué)醫(yī)院廣東省第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

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【生殖健康研究】

圍絕經(jīng)期綜合征治療和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

佘昊清，尹春艷

(南華大學(xué)教學(xué)醫(yī)院廣東省第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

女性在絕經(jīng)后將度過人生中漫長的時(shí)間，圍絕經(jīng)期癥狀常影響到她們的正常生活與工作。最傳統(tǒng)的治療方法為激素替代療法，多年來該治療存在較大的爭議。非激素類藥物、中藥治療、植物替代療法等均有一定的治療效果。干細(xì)胞治療圍絕經(jīng)期綜合征實(shí)驗(yàn)研究中也取得一定的研究進(jìn)展，該文將對(duì)以上治療方法的研究進(jìn)展做進(jìn)一步闡述。

圍絕經(jīng)期；激素替代療法；中藥治療；干細(xì)胞

圍絕經(jīng)期綜合征(menopausal syndrome，MPS)指婦女從絕經(jīng)前至絕經(jīng)后1年內(nèi)，因卵巢功能衰退、性腺軸紊亂繼而出現(xiàn)生理及心理的改變，以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主的癥候群，如月經(jīng)紊亂、潮熱、乏力、精神衰弱、抑郁癥等，年齡多發(fā)生于45～55歲，給女性的生活帶來了極大的困擾[1]。目前圍絕經(jīng)期的治療方法以激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)最為常用，輔以中醫(yī)、黑升麻、心理治療等，其治療方案各有利弊，如何選擇用藥，是治療MPS的關(guān)鍵點(diǎn)。

1激素替代療法

HRT治療MPS已有數(shù)年歷史，早已被人們普遍認(rèn)知，其原理是通過藥物性激素補(bǔ)充體內(nèi)性激素，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，產(chǎn)生規(guī)律的月經(jīng)周期，減緩因卵巢衰老帶來的臨床癥狀。與其他治療方案相比，被認(rèn)為是治療MPS最有效的治療藥物。

1.1激素替代療效

①女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，卵巢分泌雌二醇激素減少，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂，出現(xiàn)月經(jīng)周期延長、紊亂等，HRT可使下丘腦-垂體-卵巢軸恢復(fù)規(guī)律，使月經(jīng)周期規(guī)則，HRT可改善月經(jīng)周期紊亂，減少異常出血；②最近的一項(xiàng)研究顯示，Buzgov等[2]將136名MPS患者予以HRT治療6月后評(píng)估潮熱癥狀，潮熱明顯減輕，HRT對(duì)潮熱的有效緩解，許多學(xué)者認(rèn)為潮熱可能因卵巢功能衰退后雌激素減少，血管內(nèi)皮強(qiáng)烈收縮而導(dǎo)致 ，HRT可有效控制MPS潮熱已是不爭的事實(shí)；③HRT可降低體內(nèi)總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及減少胰島素抵抗，在冠心病、糖尿病及高血壓預(yù)防上有一定作用[3]；④HRT常用于預(yù)防MPS患者骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生，隨著MPS時(shí)間延長，患者雌激素缺乏越嚴(yán)重，骨礦含量丟失也隨之加重，是MPS患者骨質(zhì)疏松的主要原因，單用鈣劑治療骨質(zhì)疏松的效果不佳，與HRT聯(lián)合治療后可有效增加骨密度，減少堿性磷酸酶和降鈣素，降低骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生[4]，隨著MPS時(shí)間延長，患者雌激素缺乏越嚴(yán)重，骨礦含量丟失也隨之加重，故雌激素缺乏是MPS患者骨質(zhì)疏松的主要原因；⑤ MPS患者性激素的降低，使尿道、陰道壁萎縮，局部抵抗力降低，易出現(xiàn)感染，單用抗生素治療效果不佳，HRT能有效改善尿道、陰道壁萎縮，減少感染并緩解性交困難，能改善中年女性的生活質(zhì)量[5]。

1.2激素替代療法治療風(fēng)險(xiǎn)

臨床應(yīng)用HRT治療MPS雖有多年，治療效果得到許多醫(yī)生和患者的認(rèn)可，但不少女性因?qū)RT的風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂，而拒絕使用。主要表現(xiàn)為乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用近幾年?duì)幾h不斷。HRT治療后增加?jì)D女乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)已有許多報(bào)道，Adam Lundqvist在歐洲女性乳腺癌高危因素的文獻(xiàn)綜述和薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌占?xì)W洲女性癌癥發(fā)病率的28.8%，而激素替代療法是乳腺癌高危因素之一[6]。同時(shí)，Allen等在2010年研究發(fā)現(xiàn)長期單獨(dú)使用雌激素治療MPS后，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂增加，內(nèi)膜細(xì)胞長期為增殖后期，易出現(xiàn)增生過渡或異常增生，其子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，最新研究中，Li K等[7]對(duì)20萬歐洲婦女進(jìn)行前瞻性調(diào)查卵巢癌中發(fā)現(xiàn)，在圍絕經(jīng)期持續(xù)較長時(shí)間使用HRT將增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素對(duì)心血管疾病預(yù)防的最新研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，HRT作為心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防用藥并沒有任何好處，而且會(huì)增加中風(fēng)及靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。建議患者使用年齡不宜超過60歲及使用時(shí)間不宜超過5年[8]。

因此， 2014年歐洲圍絕經(jīng)期協(xié)會(huì)聲明，對(duì)于已知有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓栓塞等患者，應(yīng)根據(jù)病情來制定是否應(yīng)用HRT或個(gè)體治療方案，在圍絕經(jīng)不超過10年、60歲以下的患者使用HRT才能獲益最大，風(fēng)險(xiǎn)最小[9]。

2非激素類治療

在過去的10年里，人們對(duì)雌激素治療MPS的熱情逐漸減少，一些癥狀輕、不愿使用或不能使用HRT治療的患者考慮使用非激素類藥物。此類藥物臨床上常用藥物有5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、a受體阻斷劑、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SSNRI)等。SSRIs和SSNRIs副作用較小，費(fèi)用也較為實(shí)惠。Handley AP在近期系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，SSRIs和SSNRIs治療MPS婦女1周后，可減少65%的潮熱。但西酞普蘭，帕羅西汀可有胃腸道等不適，突然停藥易出現(xiàn)失眠、焦慮等[10]。此外，α-受體阻斷劑藥物也可通過阻斷下丘腦及延髓的中樞突出后膜α2受體，減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)，起到緩解潮熱，減輕焦慮的作用。但SSRIs或可樂定、加巴噴丁等的治療效果普遍性是有限的，上述藥物對(duì)大多數(shù)女性來說并非最佳選擇，療效也均低于HRT，同時(shí)，服用大劑量藥物也可導(dǎo)致食欲下降、焦慮、便秘、口干、惡心和干燥、失眠、焦慮、激動(dòng)或嗜睡等一系列神經(jīng)精神癥狀。

3中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為腎臟是人的先天之本，是維持人生長發(fā)育和生殖的重要臟器，婦女絕經(jīng)前后期的腎氣逐漸衰弱，使腎臟陰陽失衡，繼而出現(xiàn)潮熱、出汗、頭暈等癥狀，可牽扯到心、肝、脾臟，而出現(xiàn)煩躁、失眠等癥狀。中醫(yī)治療上主張標(biāo)本兼顧和整體調(diào)節(jié)，治療手段有中藥、針灸、按摩等，補(bǔ)腎是MPS治療的基本原則。2015年陳繼明在坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征中發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊治療患者后，患者不僅潮熱緩解，且失眠、頭痛、性交痛也減輕，生活質(zhì)量較前改善。針灸是刺激人體特定的穴位，起到滋陰補(bǔ)腎、陰陽平衡的作用來進(jìn)行治療，具有經(jīng)濟(jì)、效率高、副作用小的優(yōu)勢(shì)。2015年口鎖堂的針?biāo)幗Y(jié)合治療更年期綜合征臨床研究中發(fā)現(xiàn)，通過針?biāo)幗Y(jié)合治療MPS患者后，改善了患者血管舒縮、性交痛等癥狀，其KUPPERMAN評(píng)分指數(shù)均明顯下降，總體有效率可達(dá)92.50%。中醫(yī)對(duì)于MPS治療有一定的療效，但研究時(shí)間較短，多數(shù)研究停留在臨床療效觀察上，對(duì)MPS病因、分型上也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，爭議較大，暫無明顯高效的中醫(yī)治療方案，長遠(yuǎn)療效不明確等弊端，使中醫(yī)治療不利于廣泛推廣。

4傳統(tǒng)植物藥治療

近年來，歐美國家對(duì)于植物療法治療MPS的療效較為關(guān)注，此治療最為常見的為黑升麻和異黃酮。黑升麻被印第安人發(fā)現(xiàn)可改善患者潮熱、失眠等植物神經(jīng)紊亂癥狀。在BAI WP的研究中，將黑升麻與HRT對(duì)照治療患者后，發(fā)現(xiàn)患者潮熱、出汗、失眠方面無明顯差異，均可有效改善患者癥狀。最新研究發(fā)現(xiàn)黑升麻治療后，患者體內(nèi)血清促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH) 、雌二醇無明顯改變，認(rèn)為黑升麻對(duì)MPS治療不是通過類性激素起到作用，可能對(duì)乳房及子宮、卵巢不會(huì)有癌變風(fēng)險(xiǎn)，與HRT相比風(fēng)險(xiǎn)更小，認(rèn)為是安全、有效的植物制劑[11]。在歐美國家應(yīng)用黑升麻已較為普遍，英國藥品局曾報(bào)道每年約有900萬人購買黑升麻治療MPS，但其副作用胃腸道癥狀及急性肝損傷也開始被關(guān)注，近幾年少數(shù)患者服用不同制劑黑升麻藥物后，出現(xiàn)肝臟大面積壞死或急性肝衰竭，但損傷機(jī)制不明，如何有效避免其副作用仍需繼續(xù)研究[12]。

異黃酮在豆類食物及三葉草中含量較多，具有類雌激素作用。有研究發(fā)現(xiàn)，異黃酮食用6周后可略微改善MPS潮熱癥狀，減輕骨質(zhì)疏松，降低血清中低密度脂蛋白及膽固醇[13]，但最新許多學(xué)者認(rèn)為異黃酮能否改善MPS癥狀提出質(zhì)疑。因不同產(chǎn)品及劑型不同，臨床療效難以評(píng)估，使其不利于更深入的研究。

5干細(xì)胞治療實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

干細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)一類具有高度自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞群體，過去十幾年里，人們對(duì)干細(xì)胞的研究越來越越深入，已廣泛用于治療白血病、血管疾病、神經(jīng)障礙等多種疾病。近幾年新的研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞在改善卵巢功能方面也有治療潛力，可分化為卵母細(xì)胞，也可定向分化為生殖細(xì)胞，另外，也有研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞注入鼠體內(nèi)后，可增加鼠卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目、減少顆粒細(xì)胞凋亡，提高卵巢儲(chǔ)備功能，為其應(yīng)用于婦科衰老性疾病的治療奠定了理論基礎(chǔ)。

有研究者等將人體子宮內(nèi)膜干細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞在小鼠卵巢中至少能存活14天，鏡下觀察卵泡數(shù)目增加，血清中抑制素B(inhibin B，INHB)、抑制素α/β也有高水平表達(dá)，卵巢功能有所改善[14]。在對(duì)于干細(xì)胞治療卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)研究中也有新的進(jìn)展，臨床上MPS與卵巢早衰癥狀相似，均因卵巢萎縮后體內(nèi)雌激素水平降低，出現(xiàn)類似的臨床癥狀，治療方案也近似。改為Sun等[15]用脂肪干細(xì)胞治療POF造模小鼠后，卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目不僅增加，而且顆粒細(xì)胞凋亡減少。2011年Molla MD在研究中用環(huán)磷酰胺將小鼠造模至卵巢早衰，將脂肪干細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可改善卵巢受損組織結(jié)構(gòu)和功能，減少卵巢內(nèi)細(xì)胞的凋亡。另外，2015年胡佳佳的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)圍絕經(jīng)期大鼠INHB和抗苗勒激素(anti-mullerian hormone，AMH)的影響研究中發(fā)現(xiàn)，將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植于自然衰老的圍絕經(jīng)期SD大鼠14d后，大鼠血清中雌激素、孕激素、血清抑制素、AMH均明顯上升，并且大鼠卵巢數(shù)目增多，有效改善圍絕經(jīng)期大鼠的卵巢功能。2011年王波的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在大鼠圍絕經(jīng)期綜合征治療中的應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)與雌激素分別治療自然衰老的圍絕經(jīng)期SD大鼠后，治療后1個(gè)月及3個(gè)月檢測(cè)AMH，MSCs組的AMH值明顯均高于空白組，而雌激素組卵巢儲(chǔ)備功能下降。表明MSCs在治療圍絕經(jīng)期大鼠具有一定的作用。未來將干細(xì)胞用于治療MPS，或許能成為MPS更安全有效的治療新方法。干細(xì)胞改善卵巢功能的實(shí)驗(yàn)研究中雖有較大的進(jìn)展，但其能否有效的分布、惡變的檢測(cè)、安全的擴(kuò)張、最佳的細(xì)胞來源、應(yīng)用方法都是未來研究中亟待需要解決的問題。

圍絕經(jīng)期是女性必經(jīng)時(shí)期，在歐洲國家90%以上圍絕經(jīng)期婦女經(jīng)受著MPS癥狀困擾，影響了女性中晚年的生活，其治療方法受到越來越多的人們關(guān)注。HRT在臨床療效中最為有效，控制潮熱、月經(jīng)周期紊亂等癥狀效果顯著，但潛在風(fēng)險(xiǎn)較多，成為許多女性拒絕使用的主要原因。中藥治療雖有一定的效果，但具體原理不清，治療時(shí)間及方法上也較為繁瑣，給患者帶來的不便讓中醫(yī)治療難以推廣。黑升麻治療MPS在國外曾有較好的推廣，但少數(shù)病例出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷，不易預(yù)防。以上的多種治療方案，雖都有一定的療效，但方案都存在弊端，醫(yī)生及患者都渴望尋求更好的治療方案，干細(xì)胞治療MPS也許是新的治療方向，在干細(xì)胞應(yīng)用于改善卵巢功能的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究上有較大的突破，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可以到達(dá)大鼠卵巢，增加卵泡數(shù)目及成熟卵泡增多、FSH降低、雌激素增多等證據(jù)表明，干細(xì)胞能有效改善動(dòng)物卵巢儲(chǔ)備功能，為臨床治療MPS探出一條新的思路，但其具體機(jī)理尚未清晰，成為將來應(yīng)用于人體治療一大瓶頸，目前仍需更多的實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步探討干細(xì)胞的機(jī)制。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：游 川]

Progress in research on treatment and experiment for menopausal syndrome

SHE Hao-qing, YIN Chun-yan

(The Second People’s Hospital of Guangdong Province, Teaching Hospital of Nanhua University, Guangdong Guangzhou 510000, China)

Female menopause period will last a long time in women’s life, and menopausal symptoms (MPS) often affect women’s normal life and work. The most traditional treatment is hormone replacement therapy (HRT), but there are some controversies on it over many years. Other treatments such as non-hormone drugs, Chinese medicine treatment, plant replacement therapy also have certain therapeutic effect. Experimental study of stem cell treatment of MPS has made some progresses. This article made a further study on the progress of treatments described above.

perimenopausal period; hormone replacement therapy (HRT); traditional Chinese medicine treatment; stem cells

2016-12-30

佘昊清(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦科內(nèi)分泌研究。

尹春艷，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.040

R711

A

1673-5293(2016)12-1549-03