唐偉偉，　檀結(jié)慶，　唐元華

(1. 合肥工業(yè)大學數(shù)學學院，合肥230009；

2.ResearchBioinformatics，CompleteGenomics，Inc.，MountainView，California，USA.)

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頻率編碼和調(diào)制原理在Hodgkin-Huxley系統(tǒng)上的應用

唐偉偉1，檀結(jié)慶1，唐元華2

(1. 合肥工業(yè)大學數(shù)學學院，合肥230009；

2.ResearchBioinformatics，CompleteGenomics，Inc.，MountainView，California，USA.)

[摘要]頻率編碼指感覺神經(jīng)元在受到刺激后產(chǎn)生膜電位的周期變化，變化的頻率往往與刺激的強度成正比.本文在Hodgkin-Huxley系統(tǒng)的基礎上，對其微分方程進行簡化；對于頻率編碼，給出去耦時間尺度上的微分方程系統(tǒng)；研究在單一參數(shù)系統(tǒng)下，頻率編碼行為的變化規(guī)律.

[關鍵詞]神經(jīng)刺激； 頻率編碼；Hodgkin-Huxley系統(tǒng)； 奇異攝動系統(tǒng)； 調(diào)頻機制

1引言

感覺神經(jīng)元可根據(jù)刺激強度的變化作出相應的頻率調(diào)制.振蕩頻率通常是正比于刺激的強度，理解為輸入的模擬信號被頻率編碼.當刺激強度越大，神經(jīng)元被激發(fā)的速率會越快；當刺激強度越小，神經(jīng)元被激發(fā)的速率會越慢.當然，這個調(diào)頻機制具有一定的線性范圍.如果一個信號太弱，可能無法偵測到它；反之，如果信號過于強大，神經(jīng)系統(tǒng)不堪重負，甚至可能會徹底關閉對刺激的響應.

自從首次刊登Hodgkin-Huxley具有里程碑意義的成果后[1]，可以用微分方程系統(tǒng)來呈現(xiàn)一個神經(jīng)元的調(diào)頻機制，這個方程系統(tǒng)同樣具有頻率編碼的能力.

假設對一個可興奮系統(tǒng)輸入一個模擬信號S(t)，那么輸出信號F(t)就是一個頻率編碼.隨著模擬信號的強度變化，輸出頻率也作出相應的變化.因此，通過觀察輸出的頻率，我們可以猜測模擬輸入的量.模擬信號以某種方式被轉(zhuǎn)化為具有周期的頻率信號.

一個神經(jīng)元系統(tǒng)可以通過一組微分方程來近似模擬，這組微分方程用來呈現(xiàn)由細胞膜表面離子通道活動而引起的膜電位的變化[2].從數(shù)學角度，先介紹一種最簡單的系統(tǒng)，它用來描述可激發(fā)介質(zhì)中的行為，這個系統(tǒng)由兩個微分方程組成[3]：

圖1　典型的可激發(fā)系統(tǒng)

當交點x*在x1和x2之間時，系統(tǒng)不穩(wěn)定，并且是振蕩的；當交點x*在x1左邊時，系統(tǒng)是穩(wěn)定的，并且是可激發(fā)的；當交點x*在x2右邊時，系統(tǒng)是穩(wěn)定的，并且不可激發(fā).

2簡化Hodgkin-Huxley微分方程系統(tǒng)

2.1　Hodgkin-Huxley方程

Hodgkin-Huxley系統(tǒng)將烏賊軸突神經(jīng)元行為賦予了數(shù)學形式.以下是Hodgkin-Huxley微分方程組系統(tǒng)的原始形式[1]：

(1)

Hodgkin-Huxley系統(tǒng)是由一個表示膜電位的方程及附加的三個表示通道門控的方程組成的.Na+離子通道是由兩個門控變量m和h來支配的，m表示激活狀態(tài)門控系數(shù)，h表示失活狀態(tài)門控系數(shù).K+離子通道僅由一個門控變量n來支配，表示激活狀態(tài)門控系數(shù).方程中沒有給出K+離子通道的失活狀態(tài)門控系數(shù).盡管如此，K+離子通道，作為一個延遲外流控制器，當?shù)竭_一定程度時也會有失活狀態(tài).但是，在正常情況下，它對于神經(jīng)元行為來說是多余的.

2.2　簡化Hodgkin-Huxley方程

下面介紹如何將Hodgkin-Huxley系統(tǒng)簡化到只含兩個微分方程的系統(tǒng).首先，Na+離子的激活過程非常迅速，通常在1ms內(nèi)完成.假設通道的激活狀態(tài)總是在預定的時間尺度上完成.可以將原系統(tǒng)的快動作微分方程改為代數(shù)方程，即

0=am(1-m)-bmm.

其次，Na+離子失活過程和K+激活過程幾乎是在同一時間尺度上進行的.它們的變化速率幾乎是相同的，因此用同一個門控變量來表示就足夠了.在這里，用0.5-n4來代替h，替換后，可以保證h>0，并且h總是與n步調(diào)相反.

于是得到兩個方程的Hodgkin-Huxley系統(tǒng):

(2)

方程(2)相對于原始方程(1)來說，使Hodgkin-Huxley系統(tǒng)變得簡單明了，因此更容易被理解和分析.它可以更有效的幫助我們理解神經(jīng)元細胞的復雜生理行為.

這并不是大家第一次簡化Hodgkin-Huxley系統(tǒng).在這之前，F(xiàn)itzhuh-Nagoma方程[4]將原始系統(tǒng)簡化成兩個微分方程系統(tǒng)，即是FitzHugh-Nagumo模型[5]：

圖2展示了簡化Hodgkin-Huxley系統(tǒng)后所得方程(方程2)的nullclines.令dV/dt=0，得到一條N形曲線(圖2中的黑線)；令dn/dt=0，得到一條單調(diào)遞增曲線(圖2中的紅線).N形曲線(dV/dt=0)有一個局部極大值點和一個局部極小值點.從圖2中兩條曲線的交點可以得出，系統(tǒng)是振蕩的.與原始Hodgkin-Huxley系統(tǒng)相比，簡化后的方程顯示相同的性質(zhì).

圖2　簡化后Hodgkin-Huxley系統(tǒng)(方程2)的Null clines

3頻率編碼理論

3.1　奇異攝動系統(tǒng)

在本節(jié)中，我們研究微分方程組系統(tǒng)的頻率編碼，并給出一些初步研究結(jié)果.著重點是，解出下面這個微分方程組系統(tǒng)(方程3)的周期解[6].

(3)

其中x∈m，y∈n.p∈k是一個參變量，ε是一正數(shù)，并且足夠小.f和g是定義在n+m上的函數(shù).

在方程(3)中，如果f(x，y，p)是一階無窮小o(1)，相對于變量y，變量x隨時間t變化的速度更快.這表示變量x相對于變量y是快變量.總的來說，方程組(3)中，快動作系統(tǒng)是由第二個微分方程決定的；慢動作系統(tǒng)是由第一個微分方程決定的.

在物理學和生物學當中，有許多振蕩系統(tǒng)或可興奮系統(tǒng)都可以寫成方程(3)這樣的形式.例如，Van der Pol’s 方程[7].

方程(3)中，令ε=0，得到其所對應的退化系統(tǒng)，即方程(4)

f(x，y，p)=0，

(4)

其中x和y是標量變量，參數(shù)p固定不變.(3)中第二個方程定義了相平面2上一曲線Γ.假設在曲線Γ上，

(fx(x，y，p))2+(fy(x，y，p))2>0，

曲線Γ上，使fx(x，y，p)=0的點為奇異點，否則為非奇異點.假設Γ上奇異點是孤立的，并且fxx(x，y，p)≠0.

根據(jù)Implicit Function Theorem[8]，在非奇異點上，可用y=F(x，p)來表示曲線Γ.滿足fx(x，y，p)<0點的集合為曲線Γ的穩(wěn)定部分(stable)；滿足fx(x，y，p)>0點的集合為曲線Γ的不穩(wěn)定部分(unstable)；這兩部分被奇異點fx(x，y，p)=0隔開.以下給出方程(3)的不連續(xù)解.此方程的解由有限次慢動作與快動作交替組成.

慢動作代表曲線Γ上的穩(wěn)定部分；快動作代表曲線Γ上的不穩(wěn)定部分，它幾乎是瞬間完成的.在節(jié)點fx(x，y，p)=0處，慢動作向快動作轉(zhuǎn)化. 若在(x，y)平面上，不連續(xù)解是一極限環(huán)Z0，我們稱Z0是方程(4)的不連續(xù)周期解.不連續(xù)解的周期為

(5)

在方程(4)中，T0僅由慢動作部分所用時間組成.快動作部分所用時間為零.

定理1假如方程(4)有一極限環(huán)Γ0，并且滿足上述條件，那么對于一足夠小ε，其非退化系統(tǒng)，即方程(3)有唯一且穩(wěn)定極限環(huán)Zε，當ε→0時，Zε一致收斂于Z0.另外，Zε的周期為

(6)

其中，α為一常量，o(ε)是ε的高階無窮小，當ε→0.

參考文獻[8]中給出定理1的證明過程.關于Γ0周期解的實值近似，慢動作部分是ε的無窮小，快動作部分是εa的無窮小，其中a≥2/3.在節(jié)點附近，近似值為εa的無窮小，其中a≥0.然而，在節(jié)點附近沒有給出a的下界.這種近似方法我們稱之為零級近似[6].

定理2令εM=max(ε1，ε2)，ε1和ε2足夠小.若退化系統(tǒng)，即方程(4)有極限環(huán)Γ0，并且滿足定理1的條件，那么有

(i) 對εi，方程(3)有周期解φ(t，εi)，i=1，2；

(iii) Tε1-Tε2=o((εM)2/3).

定理1可以被擴展到x和y都是矢量變量的情形，并且結(jié)論非常相似.但是在擴展的過程中，要引入一些附加的條件.

3.2　單一縮放系數(shù)的慢動作系統(tǒng)

假設m=n=1，即x∈，y∈，進一步假設能夠從g(x，y，p)中將h提取出來，并作為一縮放系數(shù)放在前面，即g(x，y，p)).其他參數(shù)不變，并且h不出現(xiàn)在f(x，y，p)中.基于以上假設，可將方程(3)寫成下面這種形式：

(7)

這里x和y是標量變量，h 是參變量，并且h>0，ε1是一很小的參數(shù).

令h=h0，有

(8)

方程(8)對應的退化系統(tǒng)為

f(x，y)=0.

(9)

假設，方程(9)有一周期解φ(t，h0，0)，根據(jù)上一節(jié)定義，其周期為T(h0，0).由定理2，知道對于一很小的值ε1，方程(8)也有一周期解φ(t，h0，ε1).此外，方程(7)的周期解φ(t，h，ε1)在軌跡和周期上非常接近方程(9)的周期解φ(t，h0，0).

(10)

定理3假設方程(9)滿足定理1 的條件，并且，r=h/h0不是太大.那么有以下結(jié)論：

(i) 對應方程(9)的周期解φ(t，h0，0)，方程(7)有周期解φ(t，h)；

(ii) 方程(7)解φ(t，h)的周期，即T(h)與方程(8)解φ(t，h0)的周期，即T(h0)滿足

(iii)方程(7)周期解φ(t，h)與方程(8)周期解φ(t，h0)滿足

定理3說明，隨著h的變化，方程(3.6)依然可以頻率編碼.例如，若h=2h0，有r=2.根據(jù)定理3，當h=2h0時，解的周期為

圖3說明在不同h值下，膜電位振蕩模式.當h加倍，振蕩頻率加倍.

(a) h=1　　　　　　　(b)h=0.5圖3　膜電位振蕩模式

3.3　不同縮放系數(shù)的慢動作系統(tǒng)

假如f(x，y)=0有一局部極小值x1和一局部極大值x2，并且退化系統(tǒng)周期解由四個部分組成.考慮

(11)

定理4假設方程(11)滿足正則性條件.令εM=max(εS1，εS2，εS0).對于足夠小的εM，εM>0有

(i) 系統(tǒng)(11)有解φ(t，S1，S2，ε)，周期為T(S1，S2，ε)，相對于方程(11)的周期解φ(t，S0，S0，ε)，周期為T(S0，S0，ε).另外，

(ii)

及

(12)

(iii)

及

(13)

定理3與定理4 的不同之處是，定理4 將慢動作部分分為兩個部分.令S2=S0，通過改變S1，S1>1，可以在不改變波峰寬度的情況下，改變恢復時間，從而達到改變振蕩頻率的目的；或者令S1=S0，通過改變S2，S2>1，在不改變恢復時間的情況下，改變波峰寬度，同樣達到改變振蕩頻率的效果.如果令S1=S2改變縮放系數(shù)r.波峰寬度及恢復時間同時改變.

圖4說明在不同S1，S2值下，膜電位的振蕩模式.

(a) S1=S2=1　　　(b) S1=0.25, S2=1　　　(c) S=1, S2=0.25圖4　膜電位振蕩模式

最后，解決調(diào)頻機制的問題.如果有一隨時間變化的信號，將此信號引入系統(tǒng)，那么系統(tǒng)的頻率是如何變化的，如圖5所示.反之，如果觀察到系統(tǒng)中頻率發(fā)生改變，能推導相對應輸入的模擬信號嗎？ 這個問題非常復雜，并牽扯到多時間尺度.這里給出一個最簡單結(jié)論.假設輸入的模擬信號是分段函數(shù)，在這一假設條件下，可衍生出一公式，這個公式反應輸入信號與輸出頻率的關系.

圖5　膜電位振蕩模式S1(t)=1+sin(2π(t/1000)-π/2)

4結(jié)論與認識

將系統(tǒng)從二維平面推廣到更高維空間.

(14)

Hodgkin-Huxley系統(tǒng)就是一個案例.在HH系統(tǒng)中，改變某個離子通道的狀態(tài)只能一次調(diào)整系統(tǒng)振蕩頻率.目前能夠詮釋這種系統(tǒng)的最佳方法是仿真模擬.關于研究心臟竇房結(jié)(SA節(jié)點)機制，我們已經(jīng)找到一個非常好的模型[9]，這個模型反應電信號及振蕩行為.但是， 神經(jīng)遞質(zhì)是如何影響心率調(diào)節(jié)的呢？我們知道在恢復階段，有多重電流被激活，例如A-current[10].但是在細胞中， A-current 是如何調(diào)整頻率編碼的[11].這些問題有待于研究.

[1]HodgkinAL，HuxleyAF.Aquantitativedescriptionofmembranecurrentanditsapplicationtoconductionandexcitationinnerve[J].TheJournalofphysiology， 1952， 117(4): 500-544.

[2]HodgkinAL，HuxleyAF.CurrentscarriedbysodiumandpotassiumionsthroughthemembraneofthegiantaxonofLoligo[J].TheJournalofphysiology, 1952， 116(4): 449-472.

[3]TangY，OthmerHG.Frequencyencodinginexcitablesystemswithapplicationstocalciumoscillations[J].Proc.NationalAcademySciences, 1995， 92(17): 7869-7873.

[4]FitzHughR.Impulsesandphysiologicalstatesintheoreticalmodelsofnervemembrane[J].BiophysicalJournal, 1961， 1(6): 445-466.

[5]NagumoJ，ArimotoS，YoshizawaS.Anactivepulsetransmissionlinesimulatingnerveaxon[J].ProcIRE, 1962， 50(10):2061-2070.

[6]TangY.TheoreticalStudiesonSecondMessengerDynamics[M].AnnArboor,Michigan:UniversityMicrofilms,ProQuestLIC., 1993.

[7]VanderPolB.Onrelaxation-oscillations[J].TheLondon，EdinburghandDublinPhil.Science1927， 2(7): 978-992.

[8]MishchenkoEF，RosovNK.DifferentialEquationswithSmallParametersandRelaxationOscillations[M].NewYork:PlenumPress, 1980.

[9]NobleD.Modellingtheheartfromgenestocellstothewholeorgan[J].Science, 2002， 295(5560): 1678-1682.

[10]RushME，RinzelJ.ThepotassiumA-current，lowfiringratesandreboundexcitationinHodgkin-Huxleymodels[J].BulletinofMathematicalBiology, 1995， 57(6): 899-929.

[11]ConnerJA，StevensCF.Predictionofrepetitivefiringbehaviourfromvoltageclampdataonanisolatedneuronesoma[J].TheJournalofPhysiology, 1971， 213(1): 31-53.

TheoryofFrequencyEncodingandModulationwith

ApplicationtotheHodgkin-HuxleySystem

TANG Wei-wei1，TAN Jie-qing1，TANGY.Tom2

(1.DepartmentofMathematics，HefeiUniversityofTechnology，Hefei230009，China;

2.ResearchBioinformatics，CompleteGenomics，Inc.，MountainView，California，USA.)

Abstract:Sensoryneuronsrespondtostimulatorysignalswithperiodicfiringsofthemembranepotential.Thefrequencyoffiringisoftenproportionaltotheintensityofstimulus，andonesaysthatthestimulusisfrequencyencoded.HerebasedontheoriginalHodgkin-Huxleysystem，wesimplifyitsdifferentialequations;forfrequencyencoding，developsystemsdescribedbywithdecouplingtimescales;studydifferentmodesoffrequencyencodingariseasasingleparameterofthesystemisvaried.

Keywords:nervestimulation;frequencyencoding;Hodgkin-Huxleysystem;singularlyperturbedsystems;frequencymodulation

[收稿日期]2014-09-05

[中圖分類號]O193

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672-1454(2015)01-0014-07