王斌 李勇

●綜 述

嗅覺(jué)障礙和嗅覺(jué)功能檢查的研究進(jìn)展

王斌 李勇

人類的正常嗅覺(jué)，可以辨別氣味、環(huán)境識(shí)別等，嗅覺(jué)異常會(huì)影響情緒和生命周期[1]。嗅覺(jué)的形成過(guò)程復(fù)雜，有多組神經(jīng)的參與，受各方面的影響，增加了嗅覺(jué)功能研究的難度。目前，我國(guó)尚沒(méi)有完善嗅覺(jué)障礙的流行病學(xué)資料，相關(guān)嗅覺(jué)障礙的病因研究和嗅覺(jué)功能檢測(cè)的研究也處在探索階段。

1 嗅覺(jué)的生理基礎(chǔ)

嗅覺(jué)的解剖結(jié)構(gòu)包括嗅上皮、嗅神經(jīng)、嗅球和嗅皮層。人的嗅區(qū)為假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮，主要由嗅神經(jīng)元、支持細(xì)胞和基底細(xì)胞3種類型的細(xì)胞組成[2]。嗅細(xì)胞軸突集合成束即嗅神經(jīng)，外有神經(jīng)鞘細(xì)胞包裹，稱嗅絲，每側(cè)20根，穿過(guò)篩孔，在篩板上面成為嗅球。在正常狀態(tài)下，僅十分之一多點(diǎn)的氣流經(jīng)過(guò)嗅區(qū)，而嗅區(qū)黏膜的厚度、嗅素被清除的速度對(duì)嗅覺(jué)的影響較大。

1991年，Linda和Richard[3]首先在褐家鼠中發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)受體（Olfactory receptor，OR）基因超家族，闡明了嗅覺(jué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成和工作原理，并因此獲得2004年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。嗅覺(jué)形成的機(jī)制可能是氣味分子特異結(jié)合特定的嗅覺(jué)受體（olfactory receptors，ORs），產(chǎn)生特定的嗅覺(jué)信號(hào)。ORs是一種G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors，GPCRs）[4-5]。氣味分子與其結(jié)合后，激活第二信使系統(tǒng)，產(chǎn)生動(dòng)作電位，進(jìn)而使信號(hào)上傳至嗅球，從而形成嗅覺(jué)。

2 嗅覺(jué)障礙的分類

2.1 根據(jù)嗅覺(jué)障礙的程度和性質(zhì)分類 嗅覺(jué)減退是嗅覺(jué)的敏感性降低，即嗅閾提高。嗅覺(jué)喪失對(duì)任何嗅素的刺激無(wú)反應(yīng)。嗅覺(jué)過(guò)敏嗅閾降低，對(duì)嗅素的敏感性提高。嗅覺(jué)錯(cuò)覺(jué)在特定的條件下，對(duì)認(rèn)知的實(shí)際嗅覺(jué)產(chǎn)生歪曲的意念，所造成的一種扭曲的味覺(jué)?；眯釤o(wú)具體的嗅氣味刺激，卻聞到難以描述的氣味。嗅覺(jué)倒錯(cuò)對(duì)嗅素認(rèn)識(shí)不正確，嗅覺(jué)敏銳性正常，表現(xiàn)為誤嗅。

2.2 根據(jù)嗅覺(jué)障礙的病變部位分類 傳導(dǎo)性嗅覺(jué)障礙鼻腔或上呼吸道結(jié)構(gòu)和組織的異常，導(dǎo)致空氣不能正常流經(jīng)嗅區(qū)而造成的；神經(jīng)性嗅覺(jué)障礙由于某段嗅覺(jué)神經(jīng)通路或嗅覺(jué)中樞病變引起的；感覺(jué)性嗅覺(jué)障礙由于嗅覺(jué)受體病變，不能引起嗅覺(jué)；混合性嗅覺(jué)障礙同時(shí)有前述2種或2種以上的嗅覺(jué)功能障礙。

3 嗅覺(jué)障礙的病因?qū)W研究

目前發(fā)現(xiàn)大約有200多種疾病和40多種藥物可引起嗅覺(jué)障礙，而鼻-鼻竇炎性疾病、頭面部外傷是最主要的病因[6]。

3.1 鼻或鼻竇疾病 何建平等[7]通過(guò)建立大鼠的急性鼻-鼻竇炎致嗅覺(jué)障礙動(dòng)物模型，來(lái)觀察研究嗅黏膜微結(jié)構(gòu)的病理變化。國(guó)內(nèi)外眾多文獻(xiàn)也論證了慢性鼻竇炎伴嗅覺(jué)障礙患者經(jīng)FESS微創(chuàng)手術(shù)，術(shù)后隨訪均有不同程度的嗅覺(jué)恢復(fù)[8-10]。而過(guò)敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也是引起嗅覺(jué)障礙的常見(jiàn)病因之一，其機(jī)制尚不清楚。

3.2 微生物感染 上呼吸道感染引起的嗅覺(jué)障礙，其發(fā)病機(jī)制可能是上呼吸道感染時(shí)，鼻腔黏膜充血，腫脹，導(dǎo)致鼻塞，嗅素不能到達(dá)嗅區(qū)嗅黏膜，從而引起嗅覺(jué)的減退，但多數(shù)患者經(jīng)過(guò)及時(shí)的對(duì)癥治療，在感染得到控制、鼻塞解除后，嗅覺(jué)便會(huì)逐漸恢復(fù)正常。但疾病長(zhǎng)期不愈，可能造成嗅覺(jué)受體不可逆損傷。

3.3 外傷 枕部、額部和顳頂部的外傷，常常導(dǎo)致嗅覺(jué)功能障礙這一后遺癥的發(fā)生，且受傷的部位不同及受損程度不同，造成的嗅覺(jué)障礙程度亦不同。磁共振可以對(duì)損傷的部位進(jìn)行精確的定位，對(duì)損傷的程度可以進(jìn)行客觀的評(píng)估[11]。一般來(lái)講，嗅球的損傷及嗅神經(jīng)的斷裂導(dǎo)致的嗅覺(jué)障礙的預(yù)后很差。

3.4 新生物 臨床上，顱外的新生物存在多樣性，因影響氣味傳導(dǎo)導(dǎo)致的嗅覺(jué)下降，多為鼻腔內(nèi)嗅神經(jīng)腫瘤和鼻腔良、惡性腫瘤，影響氣味感受的常見(jiàn)原因?yàn)檠┩?xì)胞瘤和神經(jīng)纖維瘤，其他還有像周圍的鼻咽癌、鼻竇腫瘤的浸潤(rùn)擴(kuò)散等影響到嗅覺(jué)通路上導(dǎo)致嗅覺(jué)下降。而常見(jiàn)的顱內(nèi)新生物有：嗅溝或篩板腦膜瘤，額葉腫瘤，鞍上腦膜瘤，垂體瘤，骨瘤，視交叉旁血管瘤，矢狀縫旁腦膜瘤，顳葉腫瘤，顱咽管瘤，胼胝體腫瘤等，以及前顱窩中能夠影響到嗅覺(jué)通路的新生物。

3.5 醫(yī)源性 某些物理的、化學(xué)的醫(yī)源性原因，常常導(dǎo)致嗅覺(jué)可逆性或者不可逆性損傷，如鼻腔減充血?jiǎng)┑倪^(guò)度使用，某些抗生素、麻醉藥、抗癌藥、放射治療，鼻頂部、前顱窩及某些顱中窩的外科手術(shù)等，一定程度上損傷了嗅黏膜、嗅神經(jīng)或嗅覺(jué)的中樞聯(lián)系，進(jìn)而造成嗅覺(jué)的障礙。因喉癌行全喉切除術(shù)后患者的嗅覺(jué)障礙，則是由于氣道重建，氣流不經(jīng)鼻腔造成的。

3.6 化學(xué)物質(zhì)中毒 某些特定工種，其長(zhǎng)期接觸某些毒性有害物質(zhì)，常會(huì)導(dǎo)致嗅覺(jué)的障礙。其嗅覺(jué)受損的程度，與毒性物質(zhì)暴露的時(shí)間、濃度和毒性強(qiáng)度有關(guān)系，部分嗅覺(jué)障礙是永久性不可逆的，部分是暫時(shí)性可恢復(fù)的。

3.7 年齡 隨年齡的增長(zhǎng)，特別是60歲以上的老年人，嗅覺(jué)通路可能存在退行性改變。例如阿爾茨海默病[12-13]和帕金森病[14-15]是常見(jiàn)的神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病，臨床上早期就表現(xiàn)為嗅覺(jué)的下降。嗅覺(jué)功能障礙的檢測(cè)，是早期診斷疾病的重要指標(biāo)，對(duì)診斷、鑒別診斷及早期干預(yù)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

3.8 先天性 先天性嗅覺(jué)異常包括單純性嗅覺(jué)障礙和染色體異常導(dǎo)致的嗅覺(jué)障礙，其病理生理不明確，病理活檢可見(jiàn)嗅區(qū)呼吸上皮化生等。有研究者發(fā)現(xiàn)，單純性嗅覺(jué)障礙患者，其嗅溝空間結(jié)構(gòu)變小，嗅球有不同程度的發(fā)育異常。

3.9 其它 臨床上，除了上述疾病，還有某些其他特殊的疾病或某些致病因素影響，常會(huì)導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙的發(fā)生。常見(jiàn)的有某些神經(jīng)性疾病，內(nèi)分泌性疾病，全身性疾病，營(yíng)養(yǎng)及代謝性疾病，精神性心理疾病及原因不明等其他方面。嗅覺(jué)障礙的病因，互相交織，錯(cuò)綜復(fù)雜，尚需研究者進(jìn)一步深入探究。

4 嗅覺(jué)功能檢查的研究現(xiàn)狀

當(dāng)前，嗅覺(jué)功能檢測(cè)的方法分為客觀檢測(cè)方法和主觀檢測(cè)。而主觀檢查結(jié)果不可靠，因此，尋找一種客觀、公認(rèn)的嗅覺(jué)檢查方法，是當(dāng)前各國(guó)研究者一直努力的目標(biāo)。

4.1 客觀檢測(cè)方法

4.1.1 嗅性誘發(fā)電位 1959年，Ottoson在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，記錄到穩(wěn)定的特異性腦電位變化，稱之為嗅性誘發(fā)電位（olfactory evoked potentials，OEPs）。1966年Finkenzeller等記錄到人類的嗅性誘發(fā)電位。國(guó)內(nèi)倪道鳳改進(jìn)了EP-98C型嗅覺(jué)誘發(fā)電位儀，為進(jìn)一步嗅覺(jué)研究提供技術(shù)上的支持[16]。北京協(xié)和醫(yī)院參與研制的嗅覺(jué)誘發(fā)電位儀，已經(jīng)獲得了一定價(jià)值的臨床數(shù)據(jù)，具有世界領(lǐng)先水平，但是，到目前為止，仍未得到國(guó)內(nèi)外研究者一致認(rèn)可。

4.1.2 嗅電圖 目前，嗅電圖無(wú)法診斷中樞性嗅覺(jué)障礙，僅僅發(fā)現(xiàn)嗅黏膜局部病變引起的外周性嗅覺(jué)障礙。方法是將電極直接置于嗅區(qū)黏膜處，可記錄其電位變化。

4.1.3 嗅覺(jué)誘發(fā)腦電圖和腦電地形圖 蔣以亭等對(duì)正常人，分別進(jìn)行嗅覺(jué)誘發(fā)腦電圖測(cè)試和腦電地形圖測(cè)試，結(jié)果顯示：有24%的腦電地形圖表現(xiàn)為α波功率值降低，76%者其腦電圖有α的抑制。而嗅覺(jué)障礙者腦電圖和腦電地形圖則沒(méi)有改變，其機(jī)制不清。

4.1.4 呼吸阻力測(cè)定 把進(jìn)入鼻腔的氣流量對(duì)嗅刺激引起的呼吸反應(yīng)，作為試驗(yàn)的參數(shù)，采用鼻通氣計(jì)測(cè)定嗅素對(duì)呼吸阻力的影響。據(jù)星野忠?guī)r等研究報(bào)道，對(duì)正常的成人及喉切除者進(jìn)行檢測(cè)，全部測(cè)試者均有呼吸阻力增加，說(shuō)明該法可作為嗅覺(jué)的客觀檢查方法，值得推廣。

4.1.5 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查可以排除相關(guān)病變引起的嗅覺(jué)障礙。正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（positron emission tomography，PET）和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技術(shù)，具有其它檢查無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，技術(shù)成熟，可信度高。影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)患者嗅球體積變小，說(shuō)明嗅功能與嗅球體積的大小存在一定的相關(guān)性。fMRI可檢測(cè)大腦血氧水平的變化，觀察腦功能區(qū)分工與定位，具有無(wú)創(chuàng)性、時(shí)空分辨及高敏感度等特點(diǎn)。電磁成像（magnetic fields measured，MSI），與其它影像技術(shù)不同的是，電磁成像可以進(jìn)行直接的評(píng)估相關(guān)神經(jīng)元的生理活性。

4.2 主觀檢測(cè)方法

4.2.1 T＆T嗅覺(jué)計(jì)定量檢查法 該嗅覺(jué)儀以Toyota和Takagi命名，故為T&T嗅覺(jué)儀?？蓪?duì)嗅覺(jué)功能進(jìn)行分類及程度分級(jí)[17]。測(cè)試時(shí)取適量嗅素液，受檢者聞嗅3次，低濃度開(kāi)始序貫檢測(cè)。先測(cè)試察覺(jué)閾，再測(cè)試識(shí)別閾。選擇5種嗅物，嗅物以每10倍的濃度稀釋，取10-2～105范圍的 8種濃度進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果做出嗅覺(jué)圖，根據(jù)測(cè)試得到的識(shí)別閾均值判斷嗅覺(jué)障礙程度。

4.2.2 Sniffin’Sticks嗅覺(jué)測(cè)試 Sniffin’Sticks嗅覺(jué)測(cè)試（Sniffin’Sticks test）由德國(guó)的Kobal和Hummel研制。測(cè)試由3部分組成：（1）閾試驗(yàn)：由48枝筆形瓶組成，每3瓶為1組，共16組。每組含兩瓶空白對(duì)照，一瓶為正丁醇溶液。只要聞出3瓶中有氣味即為正確，且連續(xù)3次正確說(shuō)出，即可記分。（2）分辨試驗(yàn)：由48支筆形瓶組成，每3瓶為1組，共16組。每組其中的兩瓶分別裝有相同的嗅素液，一瓶含其它的嗅素，只要聞出與其它兩瓶氣味不同者，即為正確。（3）識(shí)別試驗(yàn)：由16支筆形瓶組成，從答案中選擇一項(xiàng)正確的，根據(jù)結(jié)果記分。用上述3項(xiàng)得分的總和，來(lái)評(píng)估嗅覺(jué)功能：＜16分為失嗅，16～30分為嗅覺(jué)下降，≥31分為正常。

4.2.3 后鼻孔嗅覺(jué)測(cè)試法 威斯曼設(shè)計(jì)的測(cè)試法：在舌背正中放置人類可以食用的嗅素，來(lái)評(píng)估嗅覺(jué)功能，以此鑒別偽嗅。例如，Heilmann等利用咖啡鑒別出失嗅與偽嗅患者。

4.2.4 CCCRC測(cè)試 系美國(guó)康涅狄格化學(xué)感覺(jué)臨床研究中心（Connecticut Chemosensory Clinical Research Center，CCCRC）設(shè)計(jì)的方法。包括閾值試驗(yàn)和識(shí)別閾測(cè)定。根據(jù)以上兩種試驗(yàn)的平均值，來(lái)判斷嗅覺(jué)是否正常及嗅覺(jué)障礙的程度。

4.2.5 標(biāo)準(zhǔn)微膠囊嗅覺(jué)檢查法 方法：40種嗅素分裝于微膠囊中，編排4本小冊(cè)子，每?jī)?cè)10種嗅素，每頁(yè)有1種嗅物。根據(jù)積分評(píng)價(jià)嗅覺(jué)功能，＞35～40分為嗅覺(jué)正常，15～35分為嗅覺(jué)減退，完全喪失嗅覺(jué)者也有可能選對(duì)25分，若太低，視為偽嗅。

4.2.6 靜脈嗅覺(jué)檢查法 方法為：經(jīng)肘正中靜脈在10s內(nèi)注入10mg呋喃硫胺，此后到嗅味消失1～2s為持續(xù)期。嗅覺(jué)障礙者，潛伏期延長(zhǎng)，持續(xù)期縮短。陰性結(jié)果為完全性失嗅。

4.2.7 異丙醇吸入試驗(yàn) 方法：受試者閉目、閉口，用70%異丙醇試紙于受試者鼻下30cm處，每呼吸1次，向其靠近1cm，直至受試者嗅到異丙醇，測(cè)量鼻尖至試紙的距離。連測(cè)4次，取平均值。＜10cm為失嗅，15～10cm為嗅覺(jué)減退，＞15cm為嗅覺(jué)正常。

4.2.8 五味試嗅液測(cè)試 孫安納等選用乙酸、乙酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作為基準(zhǔn)測(cè)嗅液，液體石蠟為溶劑，另配三瓶液體石蠟作為空白對(duì)照。按照10倍重量濃度稀釋系列（10n）。共配制5個(gè)數(shù)量級(jí)，最高濃度為“5”，最低為“1”。檢測(cè)時(shí)將磨口滴棒取出置于受試者前鼻孔前l(fā)cm處。每次聞2～3次，低濃度開(kāi)始。對(duì)北京地區(qū)幾百例正常青年調(diào)研顯示：察覺(jué)閾的峰值分布為“2”及“3”，而識(shí)別閾為“3”及“4”，識(shí)別閾高于察覺(jué)閾一個(gè)數(shù)量級(jí)濃度。

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2015-06-16）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310016 杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

李勇，E-mail：changcheng216@163.com