王春延 胡元晶

Her2和P53在子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀腺癌的表達(dá)和意義

王春延 胡元晶

目的檢測(cè)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her2)和P53在子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀腺癌(UPSC)中的表達(dá), 分析二者的相關(guān)性, 探討其在UPSC診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判定中的意義。方法對(duì)40例手術(shù)治療的UPSC患者、30例非UPSC類子宮內(nèi)膜癌(EC)患者以及30例正常子宮內(nèi)膜(NE)標(biāo)本進(jìn)行研究。采用免疫組化檢測(cè)Her2和P53的表達(dá)。分析Her2和P53的表達(dá)與UPSC發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果Her2及P53在UPSC患者中表達(dá)顯著高于EC及NE中(P＜0.05), 二者呈正相關(guān)關(guān)系(P＜0.05)。在多、單因素的生存分析過(guò)程中, UPSC患者腹腔沖洗液/腹水中是否有惡性腫瘤細(xì)胞的存在, 是總生存期(OS)預(yù)后的主要因素(P＜0.05)；而脈管浸潤(rùn)和大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移是影響患者無(wú)病生存期(DFS)的預(yù)后因素(P＜0.05)。結(jié)論Her2與P53在UPSC均有表達(dá), 二者呈正相關(guān)性。

子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀腺癌；人表皮生長(zhǎng)因子受體2；P53；免疫組化；生存分析

UPSC具有較強(qiáng)的侵襲性、較低的發(fā)病率, 發(fā)病早期會(huì)出現(xiàn)脈管侵犯以及深肌層侵犯。目前, 臨床上UPSC預(yù)后的公認(rèn)判斷指標(biāo)為P53。最近, 有相關(guān)研究表明, Her2過(guò)表達(dá)是UPSC中的常見事件。本研究通過(guò)免疫組化檢測(cè)二者在UPSC中的表達(dá), 分析其相關(guān)性。為UPSC診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判定提供借鑒, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院2004年6月～2012年12月因EC在本院進(jìn)行手術(shù)治療的患者, 在手術(shù)后有40例患者的病理顯示為UPSC, 患者年齡37～76歲, 平均年齡59歲；依照2009年FIGO的分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)40例患者進(jìn)行分期, 其中22例患者為Ⅰ～Ⅱ期, 18例患者為Ⅲ～Ⅳ期；選取與UPSC同期進(jìn)行手術(shù)治療并且年齡相仿的EC患者30例, 年齡38～71歲, 平均年齡54歲；其中29例患者的分期為Ⅰ～Ⅱ期, 只有1例患者分期為Ⅲ～Ⅳ期；選擇因子宮肌瘤而進(jìn)行子宮全切手術(shù)的術(shù)后病理為NE的標(biāo)本30例。所有患者術(shù)前均未行任何治療。

1.2方法 免疫組化檢測(cè)Her2和P53的表達(dá)。常規(guī)切片、脫蠟、修復(fù), 加一抗, 孵育, 加二抗, 孵育, 顯色等。TBS作為陰性對(duì)照。結(jié)果判定：Her2陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［1］。P53陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)［2,3］：在雙盲前提下, 隨機(jī)選取5個(gè)技術(shù)細(xì)胞為200個(gè)的高倍視野, 使用半定量計(jì)分法進(jìn)行判斷。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)；使用Spearman來(lái)分析指標(biāo)之間的相關(guān)性；生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行, Log-Rank檢驗(yàn)比較生存曲線；多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1Her2在NE、EC以及UPSC中的表達(dá) 細(xì)胞膜存在陽(yáng)性顆粒是Her2的陽(yáng)性標(biāo)志, 以Her2的陽(yáng)性判斷作為本次研究評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn), NE、EC以及UPSC中的表達(dá)比較(0、23.3%、50.0%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在NE、EC以及UPSC中兩兩比較, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2P53在UPSC、EC及NE中的表達(dá) 細(xì)胞膜存在陽(yáng)性顆粒是P53的陽(yáng)性標(biāo)志, P53在NE、EC以及UPSC中的表達(dá)比較(0.33%、72.5%), 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；UPSC中的P53分別和NE以及EC中相比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。NE中的P53表達(dá)低于EC中, 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3P53、Her2在UPSC中的陽(yáng)性表達(dá) UPSC中Her2的陽(yáng)性表達(dá)率為50.0%, P53在UPSC陽(yáng)性表達(dá)率為72.5%, 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.144, P=0.013＜0.05)。通過(guò)Spearman分析得到, 兩者呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.392, P=0.012 ＜0.05)。

2.4隨訪及生存分析 對(duì)本次研究的全部UPSC患者進(jìn)行隨訪, 隨訪時(shí)間起于手術(shù)當(dāng)天, 截止日期為2013年3月。以不可和可測(cè)病灶的變化來(lái)作為腫瘤進(jìn)展的依據(jù)。隨訪3～105個(gè)月, 平均隨訪21.65個(gè)月, 存活38例, 7例復(fù)發(fā), 死亡2例,隨訪率100%。用Kaplan-Meier進(jìn)行單因素DFS及OS分析,并行Log-Rank檢驗(yàn)比較生存曲線。單因素分析表明腹水/腹腔沖洗液中是否存在惡性腫瘤細(xì)胞是影響患者OS的顯著因素(χ2=18, P=0＜0.05)；腹水/腹腔沖洗液中是否存在惡性腫瘤細(xì)胞、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移以及脈管浸潤(rùn)是影響DFS的顯著因素(P＜0.05)。多因素COX回歸分析, 使用變量篩選法進(jìn)行篩選, 篩選結(jié)果顯示, 腹水/腹腔沖洗液中是否存在惡性腫瘤細(xì)胞和預(yù)后有關(guān)(P＜0.05)。

3 討論

3.1P53與UPSC的關(guān)系 國(guó)外Kovalev等［4］的研究表明, P53突變?cè)赨PSC中有很高檢測(cè)率, 與預(yù)后差相關(guān)。本研究72.5%患者P53蛋白過(guò)表達(dá), P53在Ⅰ～Ⅱ期中陽(yáng)性表達(dá)率72.7%, 高于Ⅲ～Ⅳ期；P53過(guò)表達(dá)率在浸潤(rùn)≥1/2肌層高于＜1/2肌層；與以上文獻(xiàn)結(jié)果一致, 推斷P53可作為判斷臨床預(yù)后的重要指標(biāo)。

3.2Her2與UPSC的關(guān)系 Her2基因擴(kuò)增與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Meric-Bernstam等［5］研究發(fā)現(xiàn), UPSC患者62%存在Her2蛋白高表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)：50.0%患者可檢測(cè)到Her2蛋白的過(guò)表達(dá), 且肌層、脈管受到Her2浸潤(rùn)的深度≥1/2, 大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移以及肌層轉(zhuǎn)移組當(dāng)中, Her2的表達(dá)率要比其相對(duì)組的高?？梢酝茢郒er2可作為判斷臨床預(yù)后的重要指標(biāo)。

3.3UPSC中腹水或腹腔沖洗液與生存預(yù)后 UPSC為特殊類型EC, 在散播方法、生物學(xué)行為以及形態(tài)特征等方面, 和卵巢漿液性腺癌有著非常高的相似性, 癌細(xì)胞具有非常強(qiáng)的侵襲性和分化性, 經(jīng)常浸潤(rùn)到血管或淋巴管以及肌層中, 也極易發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移。約50%的患者在Ⅰ期手術(shù)時(shí), 已經(jīng)散播到盆腹腔中［6］。需要特別注意的是：EC的預(yù)后和腹腔沖洗液、腹水中是否有惡性腫瘤細(xì)胞存在有關(guān), 還尚未明確, 可能當(dāng)作預(yù)后的影響因素而在新分期中被取消。經(jīng)本次研究發(fā)現(xiàn)：不管是多因素分析還是單因素分析, 都顯示患者腹腔沖洗液以及腹腔中是否有惡性腫瘤細(xì)胞的存在是UPSC患者的預(yù)后影響因素, 這可能與該疾病的生物行為有關(guān)；如果患者的腹腔沖洗液/腹水中有惡性腫瘤細(xì)胞的存在, 患者就極有可能出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)植。因此, 作者認(rèn)為UPSC的預(yù)后與腹腔沖洗液、腹水是否有惡性腫瘤細(xì)胞的存在呈相關(guān)性, 但需要大樣本多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2009版) 編寫組.乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2009版) .中華病理學(xué)雜志, 2009, 38(12):836-840.

［2］許良中, 楊文濤.免疫組織化學(xué)反應(yīng)結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn).中國(guó)癌癥雜志, 1996, 6(4):229-271.

［3］Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al.New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247.

［4］Kovalev S, Marchenko ND, Gugliotta BG, et al.Loss of P53 funtion in uterine papillary serous carcinoma.Human Pathol, 1998, 29(6):613-619.

［5］Meric-Bernstam F, Hung MC.Advances in targeting human epidermal growth factor receptor-2 signaling for cancer therapy.Clin Cancer Res, 2006, 12(21):6326-6330.

［6］曹澤毅, 彭芝蘭.中華婦產(chǎn)科學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2005:2120-2145.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.012

2015-09-28］

473000 南陽(yáng)市中心醫(yī)院產(chǎn)二科(王春延)；天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科(胡元晶)

胡元晶