鄭朋樓，楊　斌，劉　玲（.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理67000；.大理大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，云南大理67000）

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帕金森病早期診斷的影像技術(shù)應(yīng)用

鄭朋樓1，楊斌2，劉玲2
（1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理671000；2.大理大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，云南大理671000）

［摘要］帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種常見(jiàn)于中老年人的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其早期診斷對(duì)延緩病情發(fā)展及改善預(yù)后尤為重要。近些年，SPECT、PET、MRS、SWI、fMRI、經(jīng)顱超聲等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的快速發(fā)展，加深了人們對(duì)PD腦形態(tài)結(jié)構(gòu)、腦血流、代謝、神經(jīng)遞質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體改變、黑質(zhì)回聲改變等的認(rèn)識(shí)，也在PD的早期診斷中顯示出較大潛力。

［關(guān)鍵詞］帕金森??；單光子發(fā)射斷層顯像；正電子發(fā)射斷層顯像；磁共振成像；超聲檢查；早期診斷

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種常見(jiàn)于中老年人的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，在全球60歲以上人群的發(fā)病率為1%［1］。PD的臨床表現(xiàn)主要為以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直及姿勢(shì)反射障礙為主的運(yùn)動(dòng)癥狀，以及認(rèn)知功能、精神行為、自主神經(jīng)和感知覺(jué)等方面異常的非運(yùn)動(dòng)癥狀。黑質(zhì)被認(rèn)為是PD初始受累且影響最大的部位，黑質(zhì)神經(jīng)元損害大于50%才會(huì)出現(xiàn)PD的臨床癥狀［2］。Braak病理學(xué)分期將PD分為6期：①運(yùn)動(dòng)障礙前期，表現(xiàn)為嗅覺(jué)障礙；②運(yùn)動(dòng)前期，出現(xiàn)頭痛、睡眠、情感障礙、運(yùn)動(dòng)減少；③運(yùn)動(dòng)期，表現(xiàn)為體溫調(diào)節(jié)異常、認(rèn)知功能下降、抑郁；④運(yùn)動(dòng)障礙期，出現(xiàn)典型的臨床四主征；⑤運(yùn)動(dòng)精神障礙期，運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)，易疲勞；⑥運(yùn)動(dòng)精神障礙期，出現(xiàn)錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)、癡呆及精神癥狀。由此可見(jiàn)，PD患者的認(rèn)知情感障礙出現(xiàn)早于典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，PD的早期正確診斷顯得尤為重要?，F(xiàn)就近些年影像技術(shù)的發(fā)展在PD診斷的應(yīng)用作一綜述。

1　 SPECT和PET

1.1多巴胺（DA）神經(jīng)遞質(zhì)顯像18F-dopa PET可直接顯示體內(nèi)DA的代謝情況，明確診斷PD。18F-dopa和內(nèi)源性多巴胺在紋狀體的代謝方式相似，在芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）的作用下進(jìn)行脫羧反應(yīng)轉(zhuǎn)化為DA。因此，測(cè)定基底節(jié)18F-dopa攝取量可以定量反映突觸前膜多巴脫羧酶的活性，其活性高低間接反映黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)目，判斷PD病情。Pavese等［3］對(duì)PD患者注射18F-dopa后，PET表現(xiàn)為殼核、藍(lán)斑、內(nèi)側(cè)蒼白球、尾狀核、下丘腦區(qū)的18F-dopa攝取量明顯降低，尤以殼核最顯著；部分患者藍(lán)斑區(qū)和內(nèi)側(cè)蒼白球18F-dopa攝取量高于對(duì)照組，經(jīng)1年隨訪，上述兩區(qū)18F-dopa攝取量低于對(duì)照組，因此，認(rèn)為可能與機(jī)體的代償機(jī)制有關(guān)。蔡增林等［4］研究表明，78%的早期PD患者紋狀體18F-dopa的攝取較對(duì)照組降低，超過(guò)60%的早期PD患者雙頂葉皮質(zhì)代謝降低，這對(duì)PD的早期診斷和病情監(jiān)測(cè)有重要意義。特發(fā)性震顫（ET）和血管性帕金森綜合征（VP）患者紋狀體區(qū)18F-dopa攝取正常，據(jù)此可與PD進(jìn)行鑒別。

1.2多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像常用檢測(cè)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體包括Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT-2）和突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）。

VMAT-2是一種膜蛋白，存在于單胺能神經(jīng)元突觸末梢的囊泡內(nèi)，其功能是將胞質(zhì)中的單胺（如5-羥色胺和多巴胺等）轉(zhuǎn)運(yùn)并儲(chǔ)存于囊泡內(nèi)以阻止其分解。通過(guò)檢測(cè)VMAT-2結(jié)合情況可反映多巴胺神經(jīng)末梢丟失情況。臨床采用PET技術(shù)來(lái)測(cè)量含單胺的囊泡，常用示蹤劑為11C或18F標(biāo)記的DTBZ（二羥基四苯并喹嗪）。示蹤劑攝取的減少與多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量的減少有關(guān)。Sossi等［5］研究大鼠的帕金森模型發(fā)現(xiàn)，紋狀體區(qū)的11C-DTBZ結(jié)合率減低。Okamura等［6］發(fā)現(xiàn)PD患者的紋狀體和中腦攝取明顯減少，且殼核（即豆?fàn)詈送鈧?cè)部）、尾狀核等部位的攝取與其病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Lin等［7］發(fā)現(xiàn)，PD患者的雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)豆?fàn)詈?、黑質(zhì)、伏隔核18F-DTBZ攝取減少，最明顯的是癥狀對(duì)側(cè)豆?fàn)詈撕蟛俊?/p>

DAT是一個(gè)跨膜蛋白，位于中樞多巴胺能神經(jīng)元的突觸前膜，其主要功能是再攝取突觸間隙內(nèi)DA，阻止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞。DAT可反映多巴胺能神經(jīng)末梢突觸前膜的功能及神經(jīng)元數(shù)量，早期PD患者DAT水平降低，且PD患者DAT變化的敏感性優(yōu)于DA，因此DAT檢查多巴胺能神經(jīng)功能可為早期甚至亞臨床期PD診斷提供敏感的客觀指標(biāo)。在健康人和PD患者中DAT的水平隨年齡的增長(zhǎng)而下降，而PD患者遞減速度比正常人明顯加快。早期PD患者尾狀核、殼核的99mTc-TRODAT攝取顯著下降；其在紋狀體及殼核的攝取與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［8］。冼文彪等［9］發(fā)現(xiàn)，早期PD患者雙側(cè)紋狀體DAT分布不對(duì)稱降低，起病對(duì)側(cè)殼核、尾狀核均顯著降低，起病同側(cè)以殼核外側(cè)部降低為主，這說(shuō)明單側(cè)肢體起病的早期PD患者，兩側(cè)核團(tuán)在病理生理上都已有改變。進(jìn)一步研究證實(shí)［10］，PD組雙側(cè)紋狀體11C-CFT攝取值較對(duì)照組減低，早期呈不對(duì)稱性，殼核較尾狀核減低更明顯（PD組殼核11C-CFT平均攝取值減少至對(duì)照組的55.8%，尾狀核攝取值減少至對(duì)照組的76.5%）；尾狀核、殼核的DAT攝取值與UPDRSⅢ評(píng)分（統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分）、Hoehn-Yahr分期存在顯著負(fù)相關(guān)性。

1.3 DA受體顯像DA受體是一種細(xì)胞膜受體，PD的病理改變主要是D2受體的損害，故臨床多采用D2受體顯像進(jìn)行PD診斷?？梢杂锰禺愋訢2受體標(biāo)志物123I-IBZM的SPECT顯像和11C-raclopride（雷氯必利）的PET顯像來(lái)檢測(cè)D2受體。通過(guò)測(cè)定基底節(jié)與小腦、額葉、枕葉的比值，可反映D2受體的數(shù)目和功能。PD早期紋狀體（尤其是殼核）D2受體明顯上調(diào)，并且這種上調(diào)效應(yīng)與18F-dopa的攝取呈負(fù)相關(guān)［11］。有研究［12］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，早期PD患者尾狀核11C-raclopride攝取率輕度降低、后殼核區(qū)輕度增高，而多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者尾狀核、殼核攝取減少，其中以殼核區(qū)11C-raclopride結(jié)合指數(shù)降低最顯著；與PD組相比，MSA組顯示雙側(cè)后殼核攝取減少。因此，D2受體顯像有助于PD的鑒別診斷。

1.4葡萄糖代謝顯像氟-18-代脫氧葡萄糖（18F-FDG）為葡萄糖的類似物，可反映細(xì)胞的葡萄糖代謝過(guò)程。PD早期就可出現(xiàn)葡萄糖代謝的變化，用葡萄糖代謝顯像能早期顯示病灶部位的能量代謝情況。18F-FDG PET顯像研究［10］發(fā)現(xiàn)，早期PD患者腦內(nèi)存在不同程度的糖代謝分布異常，與對(duì)照組相比，PD患者的蒼白球、丘腦、腦干、小腦、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)代謝增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、頂枕區(qū)代謝減弱；對(duì)于患者自身，癥狀肢體對(duì)側(cè)（即患側(cè)）紋狀體的糖代謝較健側(cè)降低。Wang等［13］用18F-FDG PET顯像通過(guò)腦功能代謝網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)PD相關(guān)代謝模式（PDRP），對(duì)PD作出診斷和鑒別診斷，同時(shí)藥物或手術(shù)等治療措施能改善腦的糖代謝，可作為某種治療手段臨床評(píng)價(jià)的良好指標(biāo)。

2　MRI

2.1 MRI形態(tài)學(xué)改變PD患者常規(guī)MRI改變包括黑質(zhì)致密帶萎縮，黑質(zhì)短T2信號(hào)消失，蒼白球、殼核短T2信號(hào)，彌漫性大腦皮質(zhì)萎縮。MRI形態(tài)學(xué)測(cè)量多選擇黑質(zhì)致密帶（SNc）寬度、SNc寬度/中腦直徑比值，尾狀核、殼核、丘腦等ROI進(jìn)行測(cè)量。Martin等［14］發(fā)現(xiàn)不同分期PD患者SNc寬度、SNc寬度/中腦直徑均比正常人降低，且與Hoehn-Yahr分期呈負(fù)相關(guān)。Biundo等［15］對(duì)14例輕度認(rèn)知障礙（PD-MCI）和15例認(rèn)知正常（PD-CN）的PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的額顳頂葉皮質(zhì)、殼核、尾狀核、蒼白球、伏隔核等體積減小；PD-MCI組右額顳葉、左枕葉較PD-CN體積減小。Apostolova等［16］研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者的右側(cè)海馬體積減小、側(cè)腦室擴(kuò)大。前額葉與計(jì)劃執(zhí)行、記憶及注意力等認(rèn)知功能相關(guān)，海馬及海馬旁回與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)。PD-MCI患者額葉及海馬萎縮，可以解釋其以執(zhí)行功能和記憶力損害為主的認(rèn)知功能障礙。

2.2 MRS MRS是目前唯一可檢測(cè)活體組織代謝物化學(xué)成分和含量的檢查方法，最常用的是氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）。1H-MRS通過(guò)檢測(cè)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）等主要代謝物含量，反映腦內(nèi)細(xì)胞代謝改變及神經(jīng)元和細(xì)胞膜功能的改變。通過(guò)評(píng)價(jià)NAA/Cr、Cho/Cr值，可反映PD患者黑質(zhì)、延髓神經(jīng)元及細(xì)胞膜功能病理學(xué)的改變。王琿等［17］研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)NAA/Cr值、Cho/Cr值從大到小依次為對(duì)照組、早期PD組、中晚期PD組，且NAA/Cr、Cho/Cr值與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。方學(xué)文等［18］發(fā)現(xiàn)，早期PD患者紋狀體NAA/Cr較對(duì)照組降低。Zhou等［19］研究早期PD患者黑質(zhì)代謝時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD患者與對(duì)照組、患肢同側(cè)與對(duì)側(cè)、不同程度PD之間黑質(zhì)的NAA/Cr、NAA/Cho值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃嶸等［20］對(duì)Hoehn-Yahr分期均小于Ⅱ期的早期PD患者研究報(bào)道，PD患者腦黑質(zhì)、紋狀體中的NAA/Cr、Cho/Cr等值較正常人明顯降低。因此，定量測(cè)定基底節(jié)、紋狀體及黑質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr值可作為診斷疾病和判斷病情程度的一項(xiàng)指標(biāo)。

2.3 SWI SWI成像基礎(chǔ)是不同物質(zhì)的磁敏感特性不同，造成的局部磁場(chǎng)不均勻。王波等［21］研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床期PD患者腦內(nèi)即有鐵的異常沉積；局部鐵含量的增加與單側(cè)癥狀PD的發(fā)病有相關(guān)性，但與病情的嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性；PD鐵異常沉積的部位包括黑質(zhì)致密部（SNc）、黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNr）、紅核（RN）。輕病側(cè)與重病側(cè)的T2*值無(wú)明顯差異，表明單側(cè)肢體癥狀起病的早期PD患者兩側(cè)核團(tuán)都已存在病理生理上的改變。有研究［22］發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)和蒼白球鐵沉積量與病情呈正相關(guān)。兩者結(jié)果不同可能是所選的晚期PD組病程差異造成的。Ryvlin等［23］發(fā)現(xiàn)，病程大于10年的PD患者的殼核和蒼白球區(qū)的鐵水平反而降低，表明這2個(gè)區(qū)域的鐵變化與PD病程存在相關(guān)性。Wang等［24］研究健康者、PD和震顫為主的多系統(tǒng)萎縮（MSA-P）患者的ROI鐵沉積發(fā)現(xiàn)，PD患者鐵沉積主要在黑質(zhì)和蒼白球，MSA-P患者主要在殼核（尤其是內(nèi)下區(qū)）和丘腦。因此，SWI測(cè)量特定區(qū)域鐵沉積可以作為PD早期診斷和鑒別診斷方法。

2.4 fMRI

2.4.1 DTI DTI可通過(guò)平均擴(kuò)散系數(shù)（MD）、ADC及各向異性分?jǐn)?shù)（FA）等定量反映組織結(jié)構(gòu)在細(xì)胞分子水平上的差異，可作為早期PD的診斷方法之一。邢一蘭等［25］研究發(fā)現(xiàn)，PD組患者黑質(zhì)（尤其是頭部）的FA值、小腦上腳的ADC值明顯低于健康組相應(yīng)值，健康組、PD組ROI左右兩側(cè)FA值及ADC值無(wú)明顯差異。Melzer等［26］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，PD-CN患者在胼胝體表現(xiàn)出MD值升高，而FA值未見(jiàn)顯著降低；PD-MCI組和PDD（PD伴癡呆）2組在兩值上都有改變，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；另外，這2組與PD-CN患者相比，也有較小區(qū)域差異。因此，認(rèn)為在PD早期階段即存在一些白質(zhì)纖維束的改變，而且會(huì)隨著PD認(rèn)知損害的進(jìn)展而加重。有研究發(fā)現(xiàn)［27］，與MSA-P相比，PD在殼核、黑質(zhì)、小腦齒狀核FA值減低；與進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）相比，PD在黑質(zhì)和小腦中腳FA值減低；與ET相比，PD在尾狀核和黑質(zhì)FA值減低；與PSP相比，MSA-P尾狀核和小腦中腳FA值減低。因此，可用以鑒別PD、MSA-P、PSP和ET。

2.4.2 PWI PWI通過(guò)計(jì)算灌注參數(shù)反映組織的血流灌注功能。Teune等［28］研究發(fā)現(xiàn)廣泛腦皮質(zhì)區(qū)灌注較對(duì)照組降低；小腦和腦橋、右丘腦、蒼白球感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、中央旁小葉及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)血流灌注增高，與18F-FDG PET檢查結(jié)果基本相符。

2.4.3 BOLD-fMRI BOLD-fMRI的原理是腦局部血流的去氧和氧合血紅蛋白的比例改變引起T2值改變，顯示腦組織激活部位和激活強(qiáng)度。近年來(lái)，腦功能的“網(wǎng)絡(luò)”連接模式日益引起學(xué)者的關(guān)注。Zhang等［29］按運(yùn)動(dòng)癥狀把PD患者分為兩大類：一類是以肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩為主；另一類是以靜止性震顫為主。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這2組與對(duì)照組比較，紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路（STC loops）、小腦-丘腦-皮質(zhì)通路（CTC loops）的興奮性均明顯增加，符合PD運(yùn)動(dòng)功能代償機(jī)制，紋狀體-中腦邊緣系統(tǒng)可能起到重要作用。陳俊等［30］研究14例PD患者（Hoehn-YahrⅡ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)8例）靜息狀態(tài)下腦功能連接時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD組前額葉中內(nèi)側(cè)、雙側(cè)尾狀核頭部、左腦島、左梭狀回與雙側(cè)殼核的功能連接減弱；雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)舌回、雙側(cè)顳中回、右中央前回、右額上回、右額下回、右扣帶回后部、左額中回與殼核的功能連接增強(qiáng)。陳博宇等［31］對(duì)30例伴認(rèn)知功能障礙且Hoehn-Yahr分級(jí)＜Ⅱ級(jí)的PD患者的扣帶回后部（PCC）腦功能連接研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者靜息狀態(tài)下PCC與右額上回內(nèi)側(cè)、雙側(cè)頂下小葉、右顳葉功能連接受損，而右額上回背外側(cè)、右舌回及小腦可能參與代償。筆者認(rèn)為，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異的原因是所選受試者的Hoehn-Yahr分級(jí)不同。Moessnang等［32］研究早期PD患者和健康者的嗅覺(jué)功能發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的初級(jí)嗅覺(jué)中樞（右梨狀皮層、雙側(cè)杏仁核）只有氣味刺激才興奮，表現(xiàn)為專一性刺激-激活模式；而雙側(cè)島葉、左楔前葉、右側(cè)額眶區(qū)皮層等非中腦邊緣系統(tǒng)的嗅覺(jué)中樞對(duì)氣味刺激和空白刺激，均表現(xiàn)出較高興奮性，表現(xiàn)為非專一性刺激-激活模式。PD患者的嗅覺(jué)減退主要表現(xiàn)在專一性激活區(qū)域減少，而非專一性激活區(qū)域增多。由此推斷，靜息態(tài)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能與記憶、感覺(jué)及知覺(jué)等認(rèn)知過(guò)程有關(guān)。

3　經(jīng)顱超聲（TCS）

TCS在鐵、錳等金屬離子沉積早期階段即可顯示高回聲［33］，可診斷PD。在疾病早期，TCS探查黑質(zhì)若為高回聲，則提示PD；若黑質(zhì)為低回聲，伴豆?fàn)詈烁呋芈?，則提示為非典型的PD；若黑質(zhì)、豆?fàn)詈司鶠楦呋芈?，多提示PSP或MSA-P［34］。TCS檢查PD的局限性在于顳窗的穿透性。有報(bào)道［35］稱5%～10%的受檢者由于顳窗穿透較差，探查中腦結(jié)構(gòu)欠佳，老年女性因絕經(jīng)后雌激素分泌減少，顳窗穿透不良比老年男性多見(jiàn)。此外，TCS屬于二維實(shí)時(shí)操作檢查，還與檢查者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

綜上所述，TCS的優(yōu)點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性強(qiáng)，可作為早期PD黑質(zhì)紋狀體的初篩查工具。PET和SPECT顯像優(yōu)點(diǎn)是早期發(fā)現(xiàn)、敏感性高，能夠在體內(nèi)實(shí)時(shí)反映PD患者多巴胺能神經(jīng)元功能情況，缺點(diǎn)是試劑制備困難、技術(shù)要求高、費(fèi)用較高。MRI優(yōu)勢(shì)主要是無(wú)創(chuàng)性，可檢測(cè)內(nèi)源性物質(zhì)的變化，避免了放射性同位素的限制。其中SWI從腦內(nèi)鐵沉積，MRS從細(xì)胞代謝水平，fMRI從腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變及腦功能網(wǎng)絡(luò)連接等方面研究PD的病理生理改變，在PD的早期診斷及鑒別診斷中應(yīng)用日益廣泛。

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病例報(bào)告

收稿日期（2015-09-19）

［通信作者］劉玲，E-mail：anddymar@sina.com。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.03.047