劉海燕，張四喜，徐靜波，趙健琦

(吉林大學第一醫(yī)院 藥學部，吉林 長春 130021)

用于減肥的新型藥物Contrave

劉海燕，張四喜，徐靜波，趙健琦Δ

(吉林大學第一醫(yī)院 藥學部，吉林 長春 130021)

Contrave是FDA新批準的用于肥胖患者減肥的口服緩釋藥物，是由2種藥物成分納曲酮和安非他酮組合而成，每片包含鹽酸納曲酮8 mg、鹽酸安非他酮90 mg，2者合用對激動阿片促黑激素皮質素原 (pro-opiomelanocortin，POMC)神經元具有互補和協同效應，能顯著減輕肥胖患者體質量，并且無嚴重不良事件報道。本文對Contrave的臨床前研究、臨床試驗、藥代動力學以及不良反應等方面作一綜述。

Contrave；肥胖；臨床前研究；臨床試驗；藥代動力學；不良反應

Contrave是美國加利福尼亞Orexigen Therapeutics公司開發(fā)的減肥產品，由現有的2種藥物成分納曲酮和安非他酮組成，發(fā)揮增加飽感和降低食欲的“雙刃劍”作用。2014年9月10日，美國FDA批準 Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片)作為一款輔助治療藥物結合低熱量飲食及體育鍛煉，用于慢性體質量管理。這款藥物獲批用于體質量指數(body mass index，BMI)為30或更大(肥胖)的成人患者；或BMI為27或更大(超重)，并且至少患有一種體質量相關病癥如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成人患者[1-2]。

1 臨床前研究

納曲酮是一種酒精依賴癥藥物，也可用于治療鴉片類成癮癥。研究表明納曲酮對動物攝食行為也有影響。納曲酮腦室注射(icv) 20 μg能抑制夜間攝食以及高脂肪食物和2-脫氫-D葡萄糖(2-dehydro-D-glucose，2DG)誘發(fā)的飲食過多，尤其是對美味、刺激食欲的食物(如高脂肪、葡萄糖、巧克力)引起的攝食增多有抑制作用，而且在抑制攝食的同時，又使動物體質量增長減慢，改變動物能量代謝情況，減少胰島素的釋放[3]。

安非他酮是葛蘭素史克公司作為抗抑郁藥(商品名Wellbutrin)和戒煙藥(商品名Zyban)上市的產品，大多人戒煙后由于食欲改善，體質量會增加2.3～4.5 kg，主要解決方法就是增加體育鍛煉和控制飲食。但是Hurt等和Hays等在臨床試驗研究中發(fā)現安非他酮可減少體質量的增加，而且對于那些連續(xù)戒煙的個體，安慰劑治療末(52周)平均體質量增加7.9 kg，而安非他酮組增加4.7 kg(P<0.001)。相似的，對于隨訪1年末的戒煙者，安慰劑組平均體質量增加8.6 kg，安非他酮增加6.9 kg[4]。

因此研究者預測納曲酮合并安非他酮會是一種有效、持續(xù)的減肥方案。Greenway等[5]認為其機制可能是2者合用對神經元前阿片黑皮質素原和可卡因/苯丙胺調節(jié)轉錄肽(POMC/CART)有激動作用，而POMC/CART是中樞食欲調節(jié)的關鍵[6]。隨后Greenway等通過體外細胞試驗表明了2者合用對激動POMC神經元具有互補和協同效應，然后又通過動物模型試驗證明對于肥胖大鼠，BUP+NAL組較單用BUP和單用NAL都表現出了明顯的體質量減輕效果。這一理論為人體試驗提供了一定的理論依據。

2 臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗：由60例健康肥胖患者進行的Ⅰ期臨床試驗中，受試者隨機分組服用納曲酮SR/安非他酮SR 25/200 mg和納曲酮IR/安非他酮SR25/200 mg，數據分析得出結論：SR組受試者最大血藥濃度要比IR組下降25%，而藥-時曲線下面積基本相同。并且納曲酮SR組與納曲酮IR組比較，胃腸道不良反應分別占受試者的10.3%和16.7%，CNS不良反應分別占10.3%和23.3%[7-9]。

Ⅱ期臨床試驗：一項隨機、雙盲的Ⅱb期臨床試驗通過419個志愿者經過24周口服給藥對3個劑量進行了評估，分別是納曲酮/安非他酮(NB)16/400 mg、納曲酮/安非他酮(NB)32/400 mg、納曲酮/安非他酮(NB)48/400 mg，同時設立了安慰劑組，以及納曲酮、安非他酮單劑量組，復合主要終點為體質量變化百分比和體質量下降≥5%。次要終點包括HbA1c<7%，體質量下降≥10%和HbA1c、腰圍、空腹血糖、以及血脂的變化。該研究結果表明，與安慰劑相比，NB治療引起體質量下降的幅度更大，而且體質量下降≥5%的患者比例更高。與納曲酮/安非他酮16/400 mg、納曲酮/安非他酮48/400 mg相比在降低空腹血糖和增加胰島素敏感性方面，納曲酮/安非他酮32/400 mg組有明顯的優(yōu)勢[10-11]。

Ⅲ期臨床試驗：4組隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗包括COR-I、COR-II、COR-BMOD以及COR-Diabetes，目的是評估伴隨其他疾病的肥胖患者應用Contrave治療的有效性。

COR-I研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，入選的患者年齡在18～65歲，BMI在30～45 kg/mg或BMI為27～45 kg/mg，伴血脂異?；蚋哐獕汗?742例，分3組服用鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮32/360 mg、16/360 mg或安慰劑治療56周，結果4組患者的體質量分別自基線平均下降6.1%、5.0%和1.3%(均P<0.0001)，減重幅度≥5%的患者有84例，鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮32/360 mg、16/360 mg和安慰劑所占比例分別為48%、39%和16%(P均<0.0001)[12-13]。

COR-II研究是一項56周的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，入選的患者年齡在18～65歲，BMI在30～45 kg/mg或BMI為27～45 kg/mg，伴血脂異?；蚋哐獕海?496例。按2:1隨機分到NB32組(納曲酮/安非他酮32/360 mg)或安慰劑組，結果2組患者28周內體質量分別平均下降6.5%和1.9%，56周內分別下降6.4%和1.2%，28周內減重幅度≥5%的患者比例分別占55.6%和17.5%，56周內減重幅度≥5%的患者比例分別占50.5%和17.1%[14-15]。

COR-BMOD研究：793例肥胖患者，按3:1比例分成兩組，分別接受Contrave(32/360 mg)和安慰劑56周，并進行相同的行為矯正(疏導、節(jié)食、鍛煉)，數據顯示減重幅度≥5%的患者比例，Contrave組和安慰劑組分別為66.4%和42.5%，減重幅度≥10%的患者比例，2組分別占41.5%和20.2%，減重幅度≥15%的患者比例分別占29.1%和10.9%。研究結果表明Contrave(32/360 mg)組引起體質量下降的幅度更大，能更好的的降低了肥胖患者對食物的渴望[16-17]。

COR-Diabetes研究：為了評估納曲酮/安非他酮32/360 mg在有和沒有服用口服降血糖藥物的超重/肥胖2型糖尿病患者中的有效性和安全性，來自美國德克薩斯州貝勒醫(yī)學中心的Priscilla 等進行了一項56周的雙盲安慰劑對照研究，505例接受規(guī)范化生活方式干預的患者按2:1隨機分到NB組或安慰劑組。復合主要終點為體質量變化百分比和體質量下降≥5%。次要終點包括HbA1c<7%，體質量下降≥10%和HbA1c、腰圍、空腹血糖、以及血脂的變化[18]。該研究結果表明，與安慰劑相比，NB治療引起體質量下降的幅度更大，而且體質量下降≥5%患者的比例更高。同時，與安慰劑相比，NB導致HbA1c有更多下降，達到HbA1c<7%患者的比例更高，該研究發(fā)現，NB治療可誘導超重/肥胖的2型糖尿病患者體質量下降，可能與血糖控制和心血管危險因素的改善有關，NB治療一般耐受性良好，安全性與在非糖尿病患者中使用相似[19]。

3 藥代動力學

健康成人一次口服Contrave(納曲酮/安非他酮8/90 mg)2片，血漿中納曲酮21%與血紅蛋白結合，最大血藥濃度為1.4 ng/ml，最快達峰時間為2 h，生物利用度為8.4 ng·hr/mL。納曲酮主要經腎臟代謝，半衰期為5 h，在正常成人體內的代謝產物是納曲酮的葡萄糖醛酸苷、β-納曲醇、以及β-納曲醇的葡萄糖醛酸苷，3種代謝產物的血漿濃度均高于納曲酮，消除速度也慢于納曲酮，其中納曲醇的消除半衰期約為13 h[20]。自愿者連續(xù)7 d口服納曲酮的逐日藥-時曲線及藥代動力學過程都相似，其代謝產物納曲醇的濃度變化表明2者均能及時消除，在體內無蓄積作用[21]。

安非他酮84%與血紅蛋白結合，最大血藥濃度為168 ng/ml，最快達峰時間為3 h，生物利用度為1.607 ng·hr/mL，通過CYP2B6和肝微粒酶立體選擇性代謝，半衰期為21 h，在正常成人體內的代謝產物為羥基安非他酮、threohydrobupropion和erythrohydrobupropion，較安非他酮半衰期更長[22]。劉袁媛等[23]采用3劑量3周期(3×3)拉丁方實驗設計研究了12名健康志愿者口服安非他酮緩釋片之后的血藥濃度，說明給藥獲得的Cmax和AUC與給藥劑量呈線性相關。而消除半衰期(t1/2)和CL沒有明顯改變，在300～450 mg范圍內可以安全耐受。

食物影響：在高脂肪飲食下服用Contrave，血藥濃度監(jiān)測結果顯示，納曲酮的生物利用度和最大血藥濃度分別增加2.1和3.7，安非他酮的生物利用度和血藥濃度分別增加1.4和1.8，而在正常飲食狀態(tài)下，納曲酮的生物利用度和最大血藥濃度分別增加1.7和1.9，安非他酮的生物利用度和血藥濃度分別增加1.1和1.3，因此在服用Contrave期間應忌高脂肪的油膩食物。

4 不良反應

常見不良反應：5組為期56周的雙盲安慰對照試驗對conrave的安全性進行了評估，3239例肥胖患者接受Contrave治療，1515例患者接受安慰劑治療，研究結果顯示，排在前5名的不良反應為惡心、便秘、頭痛、嘔吐、頭暈，具有以上癥狀的Contrave組患者比例分別為32.5%，19.2%，17.6%，10.7%，9.9%，安慰劑組為6.7%，7.2%，10.4%，2.9%，3.4%[24]。

發(fā)生率<2%的不良反應：雖然以下反應發(fā)生率小于2%，但與安慰劑組比較，發(fā)生率卻是安慰劑組的2倍。比如：心臟過速和心肌梗死等心臟異常，腹痛、呃逆、便血、疝氣等消化道異常，膽囊炎等肝膽異常，脫水等代謝及營養(yǎng)異常，抑郁、自殺等[25]。

以上反應均為輕至中度，而且可能與本身的基礎疾病或肥胖有關，另外應該注意的是單獨使用納曲酮或安非他酮的所有不良反應，在使用Contrave過程中都有可能發(fā)生，但抑郁或自殺與聯合治療無關。可見，Contrave可視為肥胖的一種有效的治療選擇[26]。

5 結論

Contrave是由納曲酮和安非他酮2種藥物聯合應用的緩釋片劑，藥效學資料表明Contrave具有較好的減肥和控制食欲的作用[27]，臨床試驗證明Contrave用于BMI為 30 或更大(肥胖)的成人患者；或BMI為27或更大(超重)，并且至少患有一種體質量相關病癥的成人患者的體質量管理，是安全有效的，并且很少有與藥物相關的嚴重不良反應。FDA藥物評價與研究中心代謝及內分泌學部門主任、醫(yī)學博士Guettier稱：“Contrave結合一種健康生活方式(低熱量飲食、鍛煉)，能為肥胖或超重患者及至少有一種與健康相關病癥的肥胖患者提供一種慢性體質量管理及治療方案”。

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(編校：王儼儼)

A drug used for weight loss: Contrave

LIU Hai-yan, ZHANG Si-xi, XU Jing-bo, ZHAO Jian-qiΔ

(Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

Contrave is approved by FDA as an oral extended-release drug used in obese patients’ weight loss. Each tablet contains 8 mg of naltrexone hydrochloride and 90 mg of bupropion hydrochloride. And BUP+NAL stimulated hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) neurons with a complementary and synergy effect. Contrave could reduce obese patients’ body weight and has no serious adverse events. Contrave preclinical studies, clinical research, pharmacokinetics characteristics, adverse reactions are summaried in the article.

Contrave; obesity; preclinical studies; clinical trail; pharmacokinetics characteristics; adverse reactions

劉海燕，女，碩士，藥師，研究方向：醫(yī)院藥學，E-mail:liuhaiyan1007@126.com；趙健琦，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學，E-mail:zhaojianqizjq@163.com。

R589.2

A

1005-1678(2016)01-0183-03