宋媛媛，杜麗萍，王蘊(yùn)怡，李翔，梁洋

(東北林業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

他汀類藥物在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)及產(chǎn)生機(jī)制

宋媛媛，杜麗萍，王蘊(yùn)怡，李翔，梁洋Δ

(東北林業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

他汀類藥物作為膽固醇合成早期階段的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)還原酶的活性,使HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化途徑受阻，阻礙肝臟合成內(nèi)源性膽固醇，代償性地增加肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體，從而降低血漿中低密度脂蛋白(LDL)水平，達(dá)到治療和預(yù)防心腦血管疾病的目的。本文對(duì)他汀類藥物使用過程中副作用的細(xì)胞代謝途徑、產(chǎn)生機(jī)制以及臨床表現(xiàn)進(jìn)行了綜述，探討了他汀類藥物調(diào)脂過程中，在肌肉、肝臟等方面引起的副作用表現(xiàn)及其分子機(jī)制。

他汀類藥物；不良反應(yīng)；致病機(jī)理；細(xì)胞代謝；分子機(jī)制

他汀類藥物是一類具有萘酯環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前唯一降低心腦血管疾病死亡率的調(diào)脂藥。代表性藥物有：普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。自1987年洛伐他汀應(yīng)用于臨床始，他汀類藥物迅速成為臨床上的首選降血脂藥。至今，他汀類藥物仍是治療高膽固醇血癥的理想首選藥物，也是心腦血管病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的最重要藥物之一。

他汀類藥物由于其本身或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，因此可在膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA 還原酶活性，使HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化形成受阻，阻礙肝臟合成內(nèi)源性膽固醇，同時(shí)補(bǔ)償性地增加了肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL) 受體的合成，使血漿中大量的LDL 被攝取，經(jīng)LDL 受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，從而降低血漿LDL 水平。該藥大劑量能輕度降低血漿甘油三酯(TG)水平，并且由于肝細(xì)胞合成膽固醇減少了而阻礙極低密度脂蛋白(VLDL) 的合成和釋放，也能輕度增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。他汀類藥物通過以上幾個(gè)途徑可以在幾周內(nèi)使血清膽固醇水平從300 DB /mL降到正常范圍內(nèi)，從而治療和預(yù)防心腦血管疾病。

雖然他汀類藥物對(duì)心臟病及高血脂患者有良好的療效，但在20多年的臨床應(yīng)用中，他汀類藥物也表現(xiàn)出多種毒副作用。近年來他汀類藥物的副作用受到越來越多的關(guān)注，其作用機(jī)制的研究正逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文從甲羥戊酸途徑本身出發(fā)，總結(jié)了他汀類藥物不良反應(yīng)的可能原因，初步闡明他汀類藥物副作用產(chǎn)生的分子機(jī)制。

1 他汀類藥物的代謝機(jī)制

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶活性來抑制甲羥戊酸合成，導(dǎo)致甲羥戊酸途徑中下游物質(zhì)的合成受到了影響。這些物質(zhì)包括牻牛兒焦磷酸(GG-PP)，法尼焦磷酸(F-PP)，泛醌CoQ，多萜醇，膽固醇等。它們?cè)谏矬w代謝過程中發(fā)揮著重要作用，其中GG-PP，F(xiàn)-PP和多萜醇參與了蛋白質(zhì)后期異戊二烯化和N端糖基化的修飾過程，CoQ與線粒體能量供給有關(guān)。

1.1 GG-PP和F-PP介導(dǎo)的異戊二烯化過程受阻影響小GTPase功能

1.1.1 小GTPase異戊二烯化受阻可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡：GG-PP，F(xiàn)-PP負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)翻譯后的修飾，它們可以在蛋白質(zhì)的C端或鄰近C端共價(jià)結(jié)合半胱氨酸殘基，此過程稱為異戊二烯化[1]。在此過程中，與GG-PP和F-PP共價(jià)結(jié)合的蛋白質(zhì)包括小GTPase、核纖層蛋白和硒代半胱氨酸t(yī)RNA[2]，類異戊二烯可以作為許多生理反應(yīng)的調(diào)節(jié)器[3]，如小GTPase Ras以及與Ras相關(guān)的Rho和Rab的脂類附件。在生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的刺激下，它們通過異戊二烯化過程激活，從而發(fā)揮一系列細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)[4]。其中，Rab小GTPase是膜泡運(yùn)輸和確定細(xì)胞器形態(tài)所必需的，其異戊二烯活化需要GG-PP。Sakamoto等[3]發(fā)現(xiàn)：小鼠骨骼肌細(xì)胞在氟伐他汀作用下，72 h后肌漿中出現(xiàn)空泡，120 h后細(xì)胞死亡。在GG-PP和氟伐他汀同時(shí)存在時(shí)，可以減少氟伐他汀誘導(dǎo)的肌漿中空泡的形成。如果抑制Rab小GTPase異戊二烯化，會(huì)誘導(dǎo)大量空泡形成。在電鏡下觀察空泡時(shí)，還同時(shí)觀察到了線粒體和SR等細(xì)胞器的腫脹。而胞質(zhì)空泡化和線粒體腫脹是凋亡細(xì)胞的顯著特征。這些研究表明他汀類藥物可能通過抑制Rab小GTPase異戊二烯化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.1.2 小GTPase異戊二烯化受阻可能增強(qiáng)iNOS表達(dá)：類異戊二烯能與Rho蛋白的C末端相連，增加Rho蛋白的親脂性使其定位在細(xì)胞膜上，進(jìn)而激活下游效應(yīng)分子Rho激酶，發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。他汀類藥物能抑制蛋白質(zhì)的異戊二烯化[1]，進(jìn)而抑制了Rho/Rho激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

有實(shí)驗(yàn)認(rèn)為他汀類藥物對(duì)iNOS的表達(dá)有影響。Yamamoto等[5]通過體外培養(yǎng)大鼠血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)發(fā)現(xiàn)西伐他汀增強(qiáng)了iNOS的表達(dá)和NO的合成，重組人白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)誘導(dǎo)的VSMC中NO增加且具有劑量依賴性。當(dāng)西伐他汀濃度增大(1×10-5mol/L)時(shí)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。將一種Rho激酶的特定抑制劑——Y-27632，加入大鼠VSMC中進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Y-27632也能增強(qiáng)iNOS的表達(dá)和NO的合成。上述實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物可能通過抑制Rho/Rho激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來增強(qiáng)IL-1β誘導(dǎo)的iNOS的表達(dá)和NO的合成。另外，Kato等[6]也證實(shí)了Y-27632能夠增多LPS誘導(dǎo)的NO的產(chǎn)量，以及通過破壞F肌動(dòng)蛋白的形成能夠增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)iNOS 的mRNA和蛋白的表達(dá)的功能。

1.1.3 NO誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：NO具有細(xì)胞毒性，可以干擾細(xì)胞代謝，影響細(xì)胞呼吸鏈和酶的活性，啟動(dòng)降解DNA的核酶，從而直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。NO還可與O2-迅速反應(yīng)生成不穩(wěn)定的且具有高化學(xué)反應(yīng)的ONOO-，這種強(qiáng)氧化劑可氧化損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等物質(zhì)，破壞膜的完整性。Shimojo等[7]發(fā)現(xiàn)iNOS產(chǎn)生過剩的NO與誘發(fā)心肌炎的大鼠的心肌損害有關(guān)。將SNAP和NOR III作為外源性NO供體，通過對(duì)新生大鼠的心肌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)來分析NO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制，在心肌細(xì)胞中，SNAP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可完全被PKG抑制劑(KT5823)、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑(ODQ)和血紅蛋白抑制，也能完全被ZVAD-FMK(caspase抑制劑)抑制。表明NO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡依賴與cGMP/PKG相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并且caspase參與了這一過程。

1.2 他汀類藥物導(dǎo)致CoQ合成受阻

1.2.1 CoQ合成受阻損害線粒體功能：CoQ減少損害呼吸鏈。甲羥戊酸是CoQ的合成前體，他汀類藥物對(duì)于甲羥戊酸的合成起到抑制作用，從而對(duì)CoQ的合成也起到間接抑制的作用。研究表明[9]，他汀類藥物的高劑量使用會(huì)導(dǎo)致血漿和肌肉組分中CoQ減少，使線粒體功能受損。且在眾多的他汀類藥物中，辛伐他汀的效果最明顯[10]。CoQ是呼吸鏈上重要的一員，它通過在還原態(tài)CoQH2和氧化態(tài)CoQ之間的轉(zhuǎn)換來釋放質(zhì)子和電子，構(gòu)成了線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的電化學(xué)梯度，這種質(zhì)子動(dòng)勢(shì)能使AMP和Pi在ATP合酶構(gòu)型變化下合成ATP。所以在CoQ缺乏的條件下，首先會(huì)出現(xiàn)能量供應(yīng)問題：質(zhì)子動(dòng)勢(shì)減小，不足以推動(dòng)ATP的形成。此時(shí)，肌細(xì)胞會(huì)進(jìn)行無氧呼吸，發(fā)酵產(chǎn)生乳酸，導(dǎo)致乳酸/丙酮酸比值增大，且造成過氧化氫含量增加，而甲羥戊酸和CoQ存在的情況下，可以減弱以上損傷[11]。

另外， CoQ作為自由基清除劑的功能受到影響。CoQ不僅在呼吸鏈中有重要的作用，它還可以作為自由基清除劑。由于CoQ缺乏，線粒體內(nèi)只有部分O2與H+結(jié)合生成水，部分O2會(huì)發(fā)生單電子還原，產(chǎn)生活性氧類(ROS)的副產(chǎn)物，如H2O2，-OH等，而ROS增多會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。CoQ還能以還原態(tài)形式來減少單線態(tài)氧產(chǎn)生，降低活性氧含量，防止脂質(zhì)的過氧化。但是在他汀類誘導(dǎo)的肌病患者的肌細(xì)胞中，并沒有太多數(shù)據(jù)表明患者體內(nèi)CoQ含量降低，所以目前不推薦通過補(bǔ)充CoQ來預(yù)防或治療肌毒類疾病[12]。

1.2.2 CoQ對(duì)離子通道的間接影響：急性使用他汀類藥物會(huì)引發(fā)大量Ca2+從肌漿網(wǎng)中釋放。原因可能是他汀類藥物通過CoQ抑制了呼吸鏈，呼吸鏈?zhǔn)艿揭种埔院?，NADH含量相對(duì)升高，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜去極化，觸發(fā)Ca2+通過線粒體上的通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)和鈉鈣交換體(NCE)釋放到胞質(zhì)中，這些Ca2+部分被肌漿網(wǎng)鈣泵(SERCA)吸收進(jìn)入肌漿網(wǎng)。當(dāng)肌漿網(wǎng)中Ca2+濃度增高到一定程度，發(fā)生“超載”時(shí)，肌漿網(wǎng)中的Ca2+通過RyR1持續(xù)向肌漿釋放，但是現(xiàn)在還不能排除他汀類藥物在此時(shí)可以直接作用于RyR通道開放的可能性。肌漿中Ca2+濃度升高，對(duì)骨骼肌超微結(jié)構(gòu)造成損傷，導(dǎo)致了肌無力，抽搐，肌痛等肌肉相關(guān)副作用[13]。

Sacher等[14]發(fā)現(xiàn)人骨骼肌細(xì)胞凋亡的過程可能與肌漿Ca2+濃度升高有關(guān)。他們認(rèn)為他汀類藥物作用于骨骼肌以后，肌漿中Ca離子濃度升高，高濃度的Ca離子激活了calpain(一種鈣依賴性半胱氨酸內(nèi)肽酶，可分解肌原纖維)以及caspase 9和3。Caspase 9和3這兩種半胱肽酶是在線粒體細(xì)胞凋亡通路中起關(guān)鍵作用的水解酶，caspase 9活化caspase 3，caspase 3可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過程中一系列形態(tài)變化和生化特征，包括染色質(zhì)凝聚，DNA片段化，核膜降解，細(xì)胞皺縮等。

另外，他汀類藥物導(dǎo)致依賴ATP的鉀離子通道關(guān)閉。依賴ATP的鉀離子通道分為兩種，一種位于肌纖維膜，一種位于線粒體膜。心肌細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀 (KATP) 通道對(duì)心臟非常重要[15]，其活性受ATP/ADP的比值調(diào)節(jié)。辛伐他汀能夠引起心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+從RyR通道釋放，使Ca2+/CaMK II通路中的AMPKa-Thr172 發(fā)生磷酸化，隨后會(huì)吸收細(xì)胞外的葡萄糖，并且使細(xì)胞內(nèi)的ATP含量升高。ATP/ADP的比值升高，抑制ATP依賴的鉀離子通道的活性，促使KATP通道關(guān)閉[16]，鉀離子外流減少，細(xì)胞膜發(fā)生去極化，促進(jìn)電壓門控鈣離子通道的開放，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載的現(xiàn)象，可能會(huì)引起觸發(fā)激動(dòng)。

1.3 多萜醇減少影響蛋白N端糖基化 多萜醇以磷酸多萜醇的形式在蛋白質(zhì)翻譯后期起到N端糖基化修飾的作用。真核生物體內(nèi)蛋白質(zhì)N端糖基化過程包括兩部分：具有較長(zhǎng)疏水尾部的多萜醇緊緊結(jié)合在膜的雙脂層上，寡聚糖與磷酸多萜醇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上完成結(jié)合。接著在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有多肽鏈合成出來之后，寡聚糖從多萜醇焦磷酸上選擇性地轉(zhuǎn)移到新合成的多肽鏈的天冬酰胺殘基上。磷酸多萜醇不僅是寡聚糖的載體，也可作為單聚糖的載體，它的生物利用度是糖基化的關(guān)鍵因素。所以在使用他汀類藥物后多萜醇合成受阻，進(jìn)而影響了蛋白質(zhì)N端糖基化的過程。

大多數(shù)細(xì)胞表面受體并不依賴于多萜醇調(diào)節(jié)的N端糖基化加工，但有部分關(guān)鍵的受體受到多萜醇N端糖基化的影響，比如肌萎縮蛋白聚糖(dystroglycan)，它分為細(xì)胞基質(zhì)受體α肌萎縮蛋白聚糖，和與肌萎縮蛋白(dystrophin)結(jié)合的β肌萎縮蛋白聚糖。肌萎縮蛋白聚糖可以調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)與肌細(xì)胞骨架之間的聯(lián)系[17]，但是還沒有證實(shí)他汀類藥物對(duì)它的加工過程中有直接影響。Mullen等[18]發(fā)現(xiàn)在使用辛伐他汀 18h以后，C2C12細(xì)胞中膽固醇水平下降了95%，但是膽固醇的總量不變，泛醌的總量也無明顯變化。相反辛伐他汀降低了Ras和Rap1的異戊二烯和N端糖基化修飾。因此提出膽固醇和泛醌的水平變化不太可能與他汀類藥物誘導(dǎo)的肌病相關(guān)，可能是蛋白異戊二烯化修飾，N端糖基化在起作用。

Siddals等[19]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物影響了胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptors，IGF-R)的加工過程，阻礙了IGF-R轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面[20]。因?yàn)镮GF-I對(duì)于細(xì)胞從G1期過渡到S期起關(guān)鍵作用[21]，所以我們可以合理地提出這樣一個(gè)假設(shè)，他汀類藥物通過抑制IGF-I的生物利用度阻礙細(xì)胞周期進(jìn)行，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2 他汀類藥物副作用的臨床表現(xiàn)

盡管他汀類藥物具有良好的降血脂功能和普遍的耐受性，但其在肌肉、肝臟、神經(jīng)、腎臟等方面的副作用也被陸續(xù)報(bào)道。

2.1 肌毒性 他汀類藥物引起的最顯著最普遍的副作用是肌毒性。通常包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。橫紋肌溶解癥是最罕見最嚴(yán)重的肌病，大概106他汀類藥物服用者中有1.5人出現(xiàn)這種情況[22]。研究表明，每天服用20 mg辛伐他汀的患者發(fā)生肌病的概率為0.02%，但是每天服用80 mg辛伐他汀的患者發(fā)病概率升高到了0.4%[23]。這些肌病的發(fā)生嚴(yán)格依賴于藥物劑量。他汀類藥物誘導(dǎo)的肌病與肌細(xì)胞線粒體功能受損有關(guān)，也可能與Ca2+通道受損有關(guān)。

2.2 神經(jīng)毒性 長(zhǎng)期使用他汀類藥物可能會(huì)引發(fā)一系列神經(jīng)類癥狀：自殺沖動(dòng)，認(rèn)知能力障礙，記憶喪失，健忘，多動(dòng)神經(jīng)癥以及攻擊行為。在臨床出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，應(yīng)停止繼續(xù)服用他汀類藥物。這些癥狀是可逆的，若再次使用他汀類藥物就會(huì)復(fù)發(fā)。2013年有研究小組發(fā)現(xiàn)，給果蠅使用他汀類藥物期間，果蠅神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)了一些不尋常的腫脹，他們稱為“聯(lián)珠(beads-on-a-string)”效應(yīng)。這可能與他汀類藥物引起認(rèn)知能力下降有關(guān)[24]。

2.3 心腦血管副作用 在他汀類藥物降低膽固醇含量的同時(shí)，出血性腦卒中的患病率也隨膽固醇的降低有升高的趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道，膽固醇水平和出血性腦卒中具有相反的作用關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物治療出血性腦卒中會(huì)令其發(fā)生率略微增加19%，在降低膽固醇水平預(yù)防腦卒中(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL) 試驗(yàn)中，每天使用80 mg的阿托伐他汀與安慰劑對(duì)比，盡管用阿托伐他汀治療后致命性和非致命性腦卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了16%，但是隨訪4～9年出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)卻增加了(2.3% vs 1.4%，P=0.002)[25]。

2.4 肝毒性 他汀類藥物對(duì)肝臟副作用的臨床表現(xiàn)包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤積、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高最為常見。在臨床動(dòng)物研究中，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和洛伐他汀能導(dǎo)致肝壞死和肝中毒[26]。在一項(xiàng)對(duì)4165例患者(初步診斷為肝損傷)進(jìn)行的試驗(yàn)中，分析人員利用多變量條件回歸模型分析了他汀類藥物的使用與肝損傷之間的關(guān)系，得出他汀類藥物的使用與肝損傷不相關(guān)([OR] 1.04; 95% 置信區(qū)間0.90～1.19)。但是高劑量的他汀類藥物(≥1DDD)以及在肝損傷之前服用洛伐他汀，與肝損傷具有明顯的相關(guān)性[27]。

2.5 腎毒性 他汀類藥物可能通過抑制胞吞作用來阻礙近端腎小管對(duì)蛋白的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，而且，用80 mg/d的瑞舒伐他汀治療會(huì)導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生率增加。經(jīng)研究顯示[28]，高劑量服用他汀類藥物會(huì)增加急性腎臟的患病率。超過兩百萬腎病患者(2 008 003非慢性患者，59 636慢性患者)，在大劑量服用他汀類藥物120 d內(nèi)，與服用相同但是低劑量的他汀類藥物患者相比，急性腎臟損傷的危險(xiǎn)率增加了34%。然而在2014年，Sripal等[29]對(duì)1 700多例以前沒有腎臟疾病的患者進(jìn)行的研究表明：在120 d時(shí)將安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)與高劑量和低劑量他汀治療實(shí)驗(yàn)比較，未發(fā)現(xiàn)與腎臟相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率有顯著差異；超出120 d治療后，仍未發(fā)現(xiàn)顯著的差異。從這2個(gè)實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論中可以發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)腎臟具體的作用機(jī)制我們研究得并不完全，它帶來副作用的方面值得深入研究。

2.6 新發(fā)糖尿病 他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。研究表明[30]，經(jīng)過3年他汀類藥物治療后，糖尿病的累計(jì)發(fā)病率為6.25%，相對(duì)應(yīng)的超額風(fēng)險(xiǎn)為2.25%。使用他汀類藥物后，糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大約上升20%～30%。此外，薈萃分析表明他汀類誘導(dǎo)的糖尿病的發(fā)生與年齡有相關(guān)性，老年人更為敏感。從1997年8月1日～2010年3月31日，對(duì)66歲以上患有心血管疾病的非糖尿病患者使用不同的他汀類藥物。與普伐他汀相比，使用阿托伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀則會(huì)增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而使用氟伐他汀或洛伐他汀的人群中增加的風(fēng)險(xiǎn)并不顯著[31]。

3 討論

他汀類藥物的主要代謝場(chǎng)所是肝臟，藥物的總體安全性好，但也有一系列潛在的副作用。在臨床上，西立伐他汀引起了嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥，導(dǎo)致其在2001年被退市，這使得本課題組對(duì)他汀類藥物的副作用進(jìn)行不斷地探究。本文總結(jié)他汀類藥物的機(jī)制大致可以分為：影響輔酶Q10及線粒體功能；影響蛋白質(zhì)的異戊烯化和糖基化；影響離子通道信號(hào)。這些物質(zhì)的合成過程發(fā)生紊亂，會(huì)導(dǎo)致各種不良影響。

常見的毒副作用包括肝毒性、肌毒性及神經(jīng)毒性。對(duì)于肝毒性，許多學(xué)者認(rèn)為，在用藥后肝臟轉(zhuǎn)氨酶短暫性升高，但減量或停藥后恢復(fù)到藥前水平，可能是肝臟適應(yīng)了他汀類藥物和膽固醇降低的緣故。目前對(duì)肌病致病機(jī)理的研究已經(jīng)很成熟，其中導(dǎo)致肌病的主要原因是與COQ的缺乏有關(guān)。然而，對(duì)于其他他汀類藥物引起的副作用的研究還有待于進(jìn)一步提高。

值得一提的是，在使用他汀類藥物治療后，還可能影響性激素的合成。Nickenig等[32]在他們的文章中提出，1997年Davidson等用40～160 mg的辛伐他汀后，血清中睪酮水平顯著減少。而Nickenig等通過雙盲安慰劑試驗(yàn)得出用普伐他汀治療后，對(duì)性激素和腎上腺激素的合成沒有顯著影響。

綜上所述，盡管他汀類藥物的有益作用給我們生活健康帶來了方便，但也要一直關(guān)注其副作用。因此，患者在服用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)注意以下問題：

① 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇合適的他汀類藥物。Kobayashi等[33]用橫紋肌瘤細(xì)胞和肝癌細(xì)胞比較了多種他汀類藥物的毒性，得出它們的毒性大小順序?yàn)椋何髁⒎ニ?辛伐他汀酸>氟伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀酸>匹伐他汀>>羅蘇伐他汀和普伐他汀。并且Skottheim等[34]則發(fā)現(xiàn)脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強(qiáng)。

② 他汀類藥物通常具有劑量依賴性，高劑量使用出現(xiàn)副作用如肌病的風(fēng)險(xiǎn)大一些。當(dāng)他汀類藥物與某些抑制其代謝的藥物(貝特類、環(huán)孢霉素、紅霉素、克拉霉素等)共同使用時(shí)，往往會(huì)加重其致病性。故在用藥前，應(yīng)充分了解他汀的毒副作用以及和其他藥物的相互作用。

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(編校：王儼儼)

The adverse effects and mechanism of statins in clinical application

SONG Yuan-yuan, DU Li-ping, WANG Yun-yi, LI Xiang, LIANG YangΔ

(College of life science, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China)

As a competitive inhibitor in the synthesis of cholesterol during the early stage,statins inhibit the activity of 3-hydroxy-3-methyl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase.In this way,statins block the conversion from HMG-CoA to mevalonate and hinder the synthesis of endogenous cholesterol in hepar.Through all these methods above,statins increase low-density lipoprotein (LDL) receptor on hepatocyte membrane by a compensatory mechanism,which contributes to the decrease of LDL in the plasma.Consequently,statins play an important role in the treatment and prevention of cardiovascular diseases.Here,we aim to summarize the metabolic pathways,the mechanism of action and clinical manifestations of statins-induced side effects.What is more, the performance and molecular mechanism of these side effects,especially on hepar and muscle during the process of lipid balance are discussed in this review.

statins; adverse effects; pathogenesis; cell metabolism; molecular mechanisms

東北林業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目；淡水魚育種國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室開放課題(KF-2015-003)

宋媛媛，女，本科，研究方向：發(fā)育生物學(xué)，E-mail：15045645560@163.com；梁洋，通信作者，女，博士，高級(jí)工程師，研究方向：發(fā)育生物學(xué)，E-mail：liang11yang@126.com。

R96

A

1005-1678(2016)01-0174-05