付海璐，遲鑫明，邵淑娟

(大連醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院，遼寧 大連 116000)

環(huán)狀RNA研究進展

付海璐，遲鑫明，邵淑娟Δ

(大連醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院，遼寧 大連 116000)

環(huán)狀RNA是一類非編碼RNA，因其呈環(huán)狀而得名。它穩(wěn)定且廣泛地存在于生物界，是比線性的mRNA含量更豐富的轉錄本，能夠在轉錄或轉錄后水平調控多種生命活動，與心血管系統(tǒng)疾病，神經系統(tǒng)退行性疾病及腫瘤等多種危害人類健康的疾病相關。本文總結了環(huán)狀RNA研究的前沿及經典文獻，闡述了環(huán)狀RNA的產生，分類及分子生物學方面特征。

環(huán)狀RNA；非編碼RNA；分子生物學功能；腫瘤；神經系統(tǒng)退行性病變

隨著生物技術及計算機技術的逐步發(fā)展，生物體中越來越多的“暗物質”一一被曝光。他們雖然不編碼蛋白質，但是卻起著重要的調控作用，比如miRNA，lncRNA。近幾年，環(huán)狀RNA正逐漸進入科研工作者的視野。環(huán)狀RNA(circular RNA)是一類雙鏈閉合RNA，無3’帽子結構及5’poly A尾，長度在幾百到幾千不等，不受RNA外切酶降解，穩(wěn)定且廣泛地存在于生物界，具有進化保守性[1-4]。環(huán)狀RNA可以由外顯子、內含子或二者反向剪接共同組成[1，5-6]，可存在于細胞質、細胞核、血清外泌體以及唾液當中[7-9]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并鑒定的環(huán)狀RNA大部分屬于非編碼RNA[10]，不編碼蛋白卻能調控基因的表達。環(huán)狀RNA的調控表達機制多種多樣，他們可以作為“miRNA海綿”，競爭性結合miRNA發(fā)揮轉錄后調控作用[11]；與細胞核內的snRNP或者RNA聚合酶Ⅱ相互作用調控轉錄[5-6]；或者與轉錄因子結合，競爭性調控經典的RNA剪接[12]。已有研究表明環(huán)狀RNA與腫瘤、動脈粥樣硬化、神經系統(tǒng)退行性病變有著密切關系[13-14]。

1 環(huán)狀 RNA的發(fā)現(xiàn)

1976年，Sanger研究團隊提出，高等植物中的類病毒為一種單鏈環(huán)狀閉合的RNA病毒，并將這種RNA稱為環(huán)狀RNA(circular RNA)[15]。由此，環(huán)狀RNA的概念第一次被提出。早期，環(huán)狀RNA被視為錯誤剪接產物[16-17]，或是逃脫內含子套索脫枝的中介物[17-18]，只存在于病毒等病原體中[19]。因此，在接下來的四十多年中，環(huán)狀RNA的研究一直處于比較低迷的狀態(tài)。近年來，隨著測序技術的提高以及相應序列匹配算法的改進，研究人員得以對環(huán)狀RNA進行更為深入、廣泛的研究。2012年，有研究表明，環(huán)狀RNA穩(wěn)定且廣泛地存在于包括人類在內的真核生物界，且極有可能是主要的轉錄產物[1，3]。至此，環(huán)狀RNA的存在再次引起了研究者的廣泛重視。

2 環(huán)狀RNA的合成

目前比較公認的環(huán)狀RNA合成機制主要有2種：① “直接反向剪接”，或稱為“內含子配對驅動環(huán)化”[20-21]；②“套索驅動環(huán)化”，也被稱為“外顯子跳讀”[22-24]。多項研究表明，“直接反向剪接”是外顯子環(huán)狀RNA的主要產生方式。與經典的線性RNA可變剪接不同，反向剪接(back splicing)的過程是由前體mRNA下游序列(3’端)反向地與其上游的RNA序列(5’端)相連形成環(huán)狀RNA[3，25-26]。盡管如此，反向剪接卻與經典剪接共享剪接信號以及剪接體，并且與經典的RNA剪接具有競爭關系[12]。大部分環(huán)狀RNA產生在經典的已注釋剪接位點[24，27]，但有研究證明次要剪接位點的未注釋外顯子區(qū)也可形成環(huán)狀RNA[28]。關于促進RNA呈環(huán)的動力目前尚未有定論，但研究發(fā)現(xiàn)以下幾點可能與反向剪接發(fā)生相關：①外顯子的長度。外顯子序列越長，呈環(huán)能力越強[1]；②反向剪接反轉起始部位富含ALU重復序列(是正常的5倍左右)[4]；③反向剪接位點兩側的內含子較普通內含子更長，并且有促進呈環(huán)的作用[2，12]。

3 環(huán)狀RNA的分類

根據(jù)組成不同，環(huán)狀RNA可分為外顯子環(huán)狀RNA，內含子環(huán)狀RNA及內含子外顯子共同組成的環(huán)狀RNA。目前，研究發(fā)現(xiàn)最多的是由外顯子組成的環(huán)狀RNA，這類環(huán)狀RNA的產生主要依賴于直接反向剪接機制，大多來源于編碼基因，但是絕大部分不能編碼蛋白[1，4，10]。在細胞內主要定位于細胞質，含量也因細胞種類而異[2]，并且未表現(xiàn)出與線性mRNA含量的明顯相關性。直到2013年，研究發(fā)現(xiàn)完全由內含子構成的環(huán)狀RNA，并稱之為ci RNA(circular intronic RNAs)。它們的形成與RNA剪接過程中的套索結構脫枝失敗相關，因此沒有環(huán)狀RNA經典的3’-5’ 連接，取而代之的是套索結構遺留的2’-5’連接。ciRNA的產生依賴于5’剪接區(qū)域7nt長的富含GU的序列及靠近分枝點的11nt的富含C的序列。這類ci RNA存在于細胞核，少見miRNA結合位點，但是能夠結合到母基因上，調控親本基因的表達[5]。最近，中科大研究人員在人類細胞系中發(fā)現(xiàn)了多種由外顯子和內含子共同構成的環(huán)狀RNA，并將這類環(huán)狀RNA命名為EIciRNA(Exon-intron circular RNAs)，這類環(huán)狀 RNA通過直接反向剪接產生，存在于細胞核中，與U1 snRNP相互作用并促進親本基因的轉錄[6]。

4 環(huán)狀RNA的總體特征

4.1 極高的穩(wěn)定性 環(huán)狀RNA呈閉合環(huán)狀，缺少3’末端和5’poly A尾[29]，因此不易被RNA核酸外切酶R及脫枝酶降解，具有極高的穩(wěn)定性。一般來說，外顯子環(huán)狀RNA在細胞或組織中非常穩(wěn)定，大多數(shù)半衰期在48h以上[4]，比線性mRNA 10h的半衰期[30]更為穩(wěn)定。這也可以解釋為什么環(huán)狀RNA要比線性mRNA的豐度更高。

4.2 種類繁多且數(shù)量龐大，分布廣泛 大量研究顯示，環(huán)狀RNA廣泛存在于生物界，從病毒、果蠅到包括人在內的多種原核及真核生物體內都有大量的環(huán)狀RNA存在，占母基因轉錄本的5%～10%，是比mRNA豐度更高的主要轉錄本[4，10，27，31-32]，有深度測序表明每8個基因中就有1個能夠產生具有達到檢測水平的環(huán)狀RNA，且環(huán)狀RNA的數(shù)目是線性mRNA的10倍以上[3，10，19，33-34]?？梢哉f，環(huán)狀RNA在生物體內無處不在，無論是細胞質、細胞核、血清外泌體以及人類唾液中均發(fā)現(xiàn)了大量的環(huán)狀RNA[7-9]。

4.3 較強的進化保守性 盡管數(shù)量龐大，大部分環(huán)狀RNA在進化過程中仍具有很強的保守性，腦內的一些環(huán)狀RNA在人類，小鼠甚至果蠅中都具有相似的序列[35]。這也意味著環(huán)狀RNA在一些基本的生命過程中具有非常重要的作用。但也有報道指出，由內含子構成的環(huán)狀RNA-ciRNA并未顯示出很強的序列保守性[5]。

4.4 表達的時間-空間特異性 多項研究已經證明許多環(huán)狀RNA的表達不依賴于其親本基因的線性mRNA表達，而是隨著發(fā)育、衰老的進行而發(fā)生變化，即所謂的時間特異性。并且，在不同的細胞、組織中，環(huán)狀RNA的種類和含量也不盡相同[28，35-36]。

5 環(huán)狀RNA的研究方法

對于環(huán)狀RNA的經典研究策略主要是通過對去除核糖體RNA(rRNA)及線性RNA(linear RNA)的RNA樣本進行測序并比對數(shù)據(jù)庫，鑒定反向剪接序列，并通過RNA酶R處理，發(fā)散式引物PCR(divergent primer PCR)，Northern blotting和瓊脂糖凝膠電泳進行驗證，最終確定環(huán)狀RNA的性質。由于環(huán)狀RNA能夠被miRNA或ASO等技術降解，因此可以通過敲降或者高表達來研究環(huán)狀RNA的功能。

隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，測序、芯片技術已被普遍應用到環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)和分類研究中。2015年，北京大學的黃巖誼、湯富酬課題組開發(fā)出了一種polyA非依賴的單細胞通用RNA測序法(single-cell universal polyA-independent RNA sequencing，SUPeR-seq)，為研究環(huán)狀RNA的生物學功能提供了更為有效的新途徑。該方法用具有錨序列的隨機引物，取代了傳統(tǒng)的oligodT引物，用于cDNA合成，具有極高的敏感性和精確性，可測定單個細胞的polyA(+)RNA和polyA(-)RNA序列，并且基本不受基因組DNA及rRNA污染的影響。研究人員已利用該方法在HEK293細胞中以及小鼠著床前胚胎細胞中分別鑒定了141及2891個環(huán)狀RNA轉錄本[37]。另一方面，數(shù)據(jù)庫的建成也為環(huán)狀RNA的研究提供了極其便利的條件。第一個環(huán)狀RNA數(shù)據(jù)庫CircNet database[38]已經建成，可以查詢到環(huán)狀RNA的序列，基因組注釋，表達概況，以及mi RNA-環(huán)狀RNA互作網絡；另外一個環(huán)狀RNA數(shù)據(jù)庫circ2Traits則提供了環(huán)狀RNA及其相關疾病的信息。

6 環(huán)狀 RNA的生物學功能

1993年，Cell雜志報道了第一個有功能的環(huán)狀RNA-circRNA Sry。circRNA Sry在成年小鼠睪丸中發(fā)現(xiàn)，與小鼠的性成熟相關，當時研究人員認為circRNA Sry呈環(huán)形的原因與它在染色體上的位置及周圍的基因結構相關[26]。盡管有研究表明環(huán)狀RNA在體外能夠編碼蛋白[39]，但目前發(fā)現(xiàn)的絕大部分環(huán)狀RNA不能在體內編碼蛋白[10]。已發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀RNA的作用主要是調節(jié)基因表達，具體機制主要包括以下3種。

6.1 miRNA分子海綿作用 一些環(huán)狀RNA上具有miRNA結合位點，能夠競爭性結合miRNA，從而抑制其對相應mRNA的降解作用，主要見于外顯子構成的環(huán)狀RNA(例如CDR1as，circRNA-SRY以及circRNA-ZNF19等)[3，11-12]。ciRS-7是目前研究比較多的與腦發(fā)育相關的環(huán)狀RNA之一，它是小腦退行性變相關蛋白1(CDR1)編碼基因的反義鏈的一種轉錄本，因而又稱CDR1as。ciRS-7的表達具有明顯的組織特異性，在神經組織中含量極高，而在其他組織中含量接近于零。ciRS-7具有超過70個miR-7結合位點，能夠在神經組織中大量富集miR-7(其富集能力是其他轉錄本富集miR-7能力的十倍以上)，抑制miR-7的功能，從而調節(jié)下游如 α-synuclein，泛素蛋白連接酶A(UBE2A)等與帕金森病，AD等腦發(fā)育疾病相關的因子[40]。已有實驗表明， CDR1as會損害斑馬魚的中腦功能，產生與miR-7敲降類似的效果[3，11]。

6.2 調控經典的RNA剪接 circMbl是muscleblind基因的第2個外顯子形成的環(huán)狀RNA，muscleblind能夠編碼剪接因子MBL，與mRNA的穩(wěn)定性密切相關。circMbl的側翼內含子上具有很多MBL蛋白結合位點，具有很強的特異性結合MBL蛋白的能力。2者的結合能夠促進circMbl的產生，而相應經典的mRNA剪接就會被競爭性的抑制[12]。

6.3 與轉錄調控原件結合(RNA聚合酶Ⅱ，snRNP等)調控母基因的轉錄 見于一些ciRNA(如ci-ankrd52，ci-sirt7)和EliRNA(如circEIF3J or circPAIP2)。Ci-ankrd52是來源于ankrd52的ciRNA，它能夠特異性地結合參與其母基因ankrd52轉錄的RNA polⅡ，調節(jié)ankrd52的轉錄效率。當ci-ankrd52被特異性敲除之后，ankrd52的轉錄效率明顯降低；但是ci-ankrd的高表達卻并沒有提高ankrd52的轉錄效率，研究人員推測，這可能是外源性ci-ankrd52的定位異常所引起的[5]。

7 環(huán)狀RNA與疾病

已有研究證明環(huán)狀RNA與腫瘤、阿爾茲海默癥、動脈粥樣硬化、心肌肥大所引起的心力衰竭、肺纖維化等疾病密切相關[40-42]。目前，研究成果主要集中在環(huán)狀RNA與神經發(fā)育和腫瘤2個方向。

7.1 環(huán)狀RNA與神經系統(tǒng)發(fā)育 已經先后有研究表明哺乳動物的腦富含環(huán)狀RNA，尤其以神經突觸部位含量最高[3，12，43-44]，中腦，大腦的新皮質區(qū)、海馬區(qū)、胚胎的新皮質區(qū)都存在不同種類的環(huán)狀RNA，一般來說，神經元越多的部位，環(huán)狀RNA的含量也越多[3，35]。且這些環(huán)狀RNA及其兩側內含子的序列都比較保守，其表達豐度也會隨神經系統(tǒng)的發(fā)育和分化而變化，但是這種變化并未表現(xiàn)出與其對應的線性mRNA的相關性[28，35，43]。環(huán)狀RNA表達與神經系統(tǒng)發(fā)育過程的這種緊密聯(lián)系，使得它很有可能對一些神經系統(tǒng)發(fā)育疾病的診斷和治療帶來新的幫助[40]。

7.2 環(huán)狀RNA與腫瘤 有研究證明環(huán)狀RNA與結腸癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、胰腺導管癌、膠質細胞瘤等腫瘤具有密切的聯(lián)系[13-14，42，45-48]。環(huán)狀RNA所表現(xiàn)出的廣泛存在性，高度穩(wěn)定性，多種多樣的調控功能，無疑為腫瘤的早期診斷和治療帶來了新的曙光。

有臨床研究表明，一些環(huán)狀RNA在腫瘤組織中的含量低于正常組織，并且與腫瘤的遠處轉移、分期、發(fā)病年齡、性別等臨床特征具有顯著相關性[13-14，42]。并且已經有研究人員在人的唾液和血清外泌體中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA的存在，且其中一些環(huán)狀 RNA在腫瘤患者與正?；颊叩难逋饷隗w中的含量呈顯著差異[7]。綜上，未來環(huán)狀RNA有望成為腫瘤診斷和分期的新型分子標記物。

另外，已經有許多研究表明，環(huán)狀RNA與腫瘤的分子生物學過程密切相關，能夠直接或間接調節(jié)許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展。第一，抑制wnt通路。2015年研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA cir-ITCH在人類食管癌組織中的表達低于癌旁組織，分子生物學實驗顯示，cir-ITCH能夠抑制食管癌細胞系Eca-109 和 TE-1中Wnt通路活性，進而抑制腫瘤的增殖能力、細胞周期進程以及裸鼠成瘤能力[13]。第二，環(huán)狀RNA也與上皮-間質細胞轉化(EMT)過程密切相關。EMT是腫瘤發(fā)生及侵襲遷移能力增加過程中的重要事件，2015年有報道顯示，在EMT的過程中， QUAKING蛋白能夠結合到特定的環(huán)狀RNA側翼序列，從而調控這些環(huán)狀RNA的產生，而這類環(huán)狀RNA的數(shù)目達到了上千種，這也暗示著環(huán)狀RNA與腫瘤發(fā)生極有可能有著千絲萬縷的聯(lián)系[49]。

8 結語

環(huán)狀RNA在復雜的生命過程中扮演著重要的調控角色，是許多疾病的潛在診斷和治療靶點。目前對于環(huán)狀RNA的研究成果僅僅是冰山一角，要揭開環(huán)狀RNA神秘的面紗，還有漫長的研究道路要走，有理由相信，未來環(huán)狀RNA在疾病診斷、治療以及藥物研發(fā)工作中會有更多用途。

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(編校：譚玲)

Reseach progress of circular RNAs

FU Hai-lu, CHI Xin-ming, SHAO Shu-juanΔ

(College of Basic Medical Sciences, Dalian Medical University, Dalian 116000，China)

Circular RNAs, which belong to non-coding RNAs, are so named for their circular shape. They stably exist in almost all kingdoms of life, accuring to be the most predominant transcripts instead of linear mRNAs. They act as regulators in transcription or posttranscription, playing important roles in tumors, cadiovascular diseases, neurodegenerative diseases and so on. In this paper, we collect information of the most authoritative articles, and elaborate the production, classification and molecular biologic characteristics of circular RNAs.

circular RNA; non-coding RNA; molecular biologic function；tumor； neurodegenerative disease

國家自然科學基金面上項目(81272225)；國家自然科學基金面上項目(81470367)

付海璐，女，博士在讀，研究方向：腫瘤分子生物學，E-mail：shandianlulu0416@163.com；邵淑娟，通信作者，女，博士，教授，博士生導師，研究方向：腫瘤靶向治療，腫瘤分子生物學，E-mail：shaoshujuan2006@126.com。

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10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.03