梁 虹

·轉化醫(yī)學·

中國臨床試驗數(shù)據(jù)質量問題的深層原因及對策分析

梁 虹

2015年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗數(shù)據(jù)進行核查，中國臨床試驗數(shù)據(jù)存在嚴重的不真實、不規(guī)范問題。作者根據(jù)調研結果深入剖析數(shù)據(jù)質量管理中的問題，提出整體提升中國臨床試驗數(shù)據(jù)管理水平的建議。

臨床試驗；臨床研究；數(shù)據(jù)質量

自從2015年7月22日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）發(fā)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》［1］，各臨床試驗機構對試驗數(shù)據(jù)進行了自查與核查。6個月后，CFDA公告顯示，1 622個待審臨床試驗數(shù)據(jù)中，超過80%數(shù)據(jù)存在不真實、不規(guī)范問題。“自查核查”無疑是中國臨床試驗圈的一場整風運動。下一步，各利益相關者需要靜下心來，思考建立科學的數(shù)據(jù)管理規(guī)范，從根本上提高臨床試驗數(shù)據(jù)質量。

2012—2013年，全球醫(yī)生組織與德勤咨詢公司合作，對中國臨床試驗機構進行了調研，并出版了《中國藥物臨床研究綜合能力現(xiàn)狀調研報告》［2］。關于數(shù)據(jù)可信度，調研結果表明，盡管國家藥物臨床試驗（good clinical practice，GCP）機構廣泛采用了臨床試驗管理軟件和電子化數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，但這并未解決臨床試驗數(shù)據(jù)和研究成果公信度不高的問題。許多人為因素削弱了電子化系統(tǒng)的管理優(yōu)勢，如數(shù)據(jù)監(jiān)管人員缺乏技術培訓和嚴格的崗位責任制。因此，提高臨床研究和監(jiān)管人員的敬業(yè)精神和專業(yè)素質，才是保障科研質量的根本。

該調研報告對于建立臨床試驗數(shù)據(jù)管理規(guī)范有很好的借鑒意義。

1　試驗數(shù)據(jù)的可信度

試驗數(shù)據(jù)安全性監(jiān)察是保護臨床試驗參與者權利和生命安全的重要內容之一。保障試驗數(shù)據(jù)的準確性、完整性和可溯源性也是GCP機構遵循CFDA政策法規(guī)的基本實踐活動。監(jiān)察責任者涉及GCP機構管理人員、研究者、申辦者質量監(jiān)察員等。

被調研的GCP機構一致認為試驗數(shù)據(jù)質量和安全性是臨床研究誠信的首要問題。絕大部分GCP機構對自己試驗數(shù)據(jù)的真實性和可溯源性有信心。主要依據(jù)是:①采取了一系列國際規(guī)范化和電子化程序獲取和管理臨床試驗數(shù)據(jù)；②對臨床試驗采取項目組、專業(yè)科室和GCP機構三級質控機制，多數(shù)醫(yī)院的一、二級質控相對薄弱，GCP機構質控人員承擔了大部分質控職責，92%的GCP機構對早期臨床試驗病例報告表（case report form，CRF）與原始數(shù)據(jù)實施全面溯源核實；③聘請有經驗的臨床研究協(xié)調員（clinical research coordinator，CRC）對CRF和原始數(shù)據(jù)進行追蹤溯源；④申辦者委派監(jiān)察和稽查人員按照項目節(jié)點定期檢查臨床試驗進展等。

2　試驗數(shù)據(jù)管理和信息化建設

數(shù)據(jù)信息化管理已獲得了醫(yī)院GCP機構的普遍認可。本調研中，77%的GCP機構采用了電子化數(shù)據(jù)收集、管理和安全監(jiān)測系統(tǒng)。大約50%的GCP機構采用1～2種臨床試驗管理相關軟件，另外50%的GCP機構涉及的應用軟件數(shù)量多達3～5種。這為數(shù)據(jù)安全和可靠性提供了重要保證。但調研結果也反映出了一些問題。

2.1臨床研究軟件與臨床診療軟件的兼容性 在實現(xiàn)醫(yī)院信息系統(tǒng)或電子病歷等醫(yī)院臨床診療軟件與臨床研究管理軟件兼容時，依然存在著資金投入和管理理念上的阻力。這也是為什么有些GCP機構至今仍然采用紙質版CRF，無法直接從臨床病歷中獲取和整理臨床試驗受試者相關信息的主要原因。

2.2不同研究機構使用的臨床試驗管理軟件的兼容性 一些有國際合作項目的GCP機構從國外引進了一系列臨床試驗管理軟件系統(tǒng)，如藥物代謝動力學分析軟件WinNolin；另外一些GCP機構與企業(yè)合作開發(fā)了各種性能的臨床試驗管理軟件:但這些軟件無法兼容。在調研的GCP機構中尚未見到被廣泛應用的臨床試驗管理軟件，特別是管理多中心臨床試驗的軟件系統(tǒng)。

2.3申辦者提供的軟件與GCP機構使用軟件的兼容性 申辦者就開展的臨床試驗項目向GCP機構提供專門的數(shù)據(jù)管理終端，但申辦者所提供的項目終端軟件與GCP機構使用的數(shù)據(jù)管理軟件或其他申辦者提供的管理軟件基本上不兼容，客觀上增加了GCP機構人員的工作量和臨床可研究性資源的浪費。

3　對提高臨床試驗質量和完善臨床研究管理的思考

在2015年10月“西苑醫(yī)院人體研究保護體系認證系列培訓”上，Jeffery Cohen教授曾講到一個真實案例:美國某著名研究機構在美國食品和藥品管理局核查中被發(fā)現(xiàn)存在嚴重的紕漏并被要求整改，該機構負責人向Cohen教授咨詢，Cohen教授給出的建議是申請美國人體研究保護體系認證協(xié)會（association for the accreditation of human research protection program，AAHRPP）認證，對臨床研究機構管理和工作流程進行梳理。這是因為對受試者來說，數(shù)據(jù)造假意味著風險增加與受試者對研究的不信任，因此也是AAHRPP重點關注的問題。臨床試驗數(shù)據(jù)質量問題可能出現(xiàn)在臨床試驗的任何一個環(huán)節(jié)，涉及申辦者、研究者、CRC、數(shù)據(jù)管理人員、實驗室工作人員和倫理審查委員會。AAHRPP認證強調系統(tǒng)的內部合作與整體調控，重視對研究者的培訓，這均有利于從機構層面進行臨床研究質量的整體提升。

數(shù)據(jù)造假的其他原因包括臨床試驗機構的資源不足（例如人員緊張、研究者時間精力沖突或不具備檢測條件）和GCP機構對試驗過程監(jiān)督力度不夠。如何改變這種現(xiàn)狀尚需深入探討。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告: 2015年第117號［EB/OL］.（2015-07-22）［2016-05-15］. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/124800.htm l.

［2］《中國藥物臨床研究綜合能力報告》編寫組.中國藥物臨床研究綜合能力報告［M］.北京:科學出版社，2014.

［3］U.S.Food and Drug Administration.The establishment and operation of clinical trial data monitoring committees for clinical trial sponsors［EB/OL］.（2016-01-15）［2016-05-15］.http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm127069.htm.

［4］European Medicines Agency.Guideline on Data Monitoring Committees［M］.London:European Medicines Agency，2005.

Deep reasons of the clinical trials data quality problems and the countermeasures

LIANG Hong
（Beijing Office，GlobalMD Organization，Beijing 100036，China）

Clinical trial datamonitoring by China Food and Drug Administration in 2015 demonstrated thatmore than 80%data is not authentic and/or standardized.According to the survey results，the author revealed its underlying causes and made recommendations on improving the quality of clinical trial data in China.

Clinical trials；Clinical research；Data quality

R197.3；R-33

A

2095-3097（2016）05-0295-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.012

100036北京，全球醫(yī)生組織北京辦事處（梁 虹）

盡管GCP機構對臨床試驗數(shù)據(jù)的質量管理比較自信，但多中心臨床試驗數(shù)據(jù)的質量差異，以及由于監(jiān)察人員的專業(yè)素質而出現(xiàn)的人為差異、質控人員因超負荷工作而造成“警覺疲勞”等都是不爭的事實，所有GCP機構負責人也都承認數(shù)據(jù)質量管理仍是重大而頭痛的問題。調研中發(fā)現(xiàn)了一些普遍性問題。

1.1GCP機構或申辦者就是否組建臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會存在不同意見 臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committee，DMC），也稱為數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會，通常是由獨立于項目研究機構和申辦者的臨床研究專家和生物統(tǒng)計學專家組成的，對臨床試驗過程和（或）數(shù)據(jù)開展審查的獨立委員會。國際上，開展多中心Ⅲ期臨床試驗和盲法、高風險或涉及弱勢群體的Ⅰ、Ⅱ期藥物臨床試驗等，申辦者基本上都利用獨立的DMC對受試者受益和風險、試驗數(shù)據(jù)安全性和藥物療效進行監(jiān)察和評估，包括臨床試驗實施過程、數(shù)據(jù)安全性和觀測療效變量，就試驗結果或不良反應向申辦者、研究者和倫理委員會等機構提供技術性建議。比如:試驗按原計劃繼續(xù)進行；建議修改方案和知情同意書以保護受試者；當試驗干預措施表現(xiàn)出明確益處或風險時，建議提前結束試驗；要求進一步研究試驗設計和目標。

在這個問題上，被調研者持2種截然不同的觀點。鑒于DMC的重要性，部分GCP機構表示在中國十二五期間將逐步建立起DMC機制。調研結果顯示，不足1/4的GCP機構（22%）設有類似DMC的辦公室或機構。而另一部分GCP機構則認為是否成立DMC取決于申辦者對臨床試驗項目的需要，特別是涉及相關技術咨詢服務費用時。況且，CFDA臨床試驗質量管理規(guī)范中并無明確要求。

DMC的建立需要遵循一定的依據(jù)或規(guī)范，美國食品和藥品管理局、歐洲藥品監(jiān)管局均有相應的管理規(guī)范和操作指南［3-4］。關于成立DMC的條件與原則，特別是涉及國際多中心大型臨床試驗項目合作中，CFDA應給予明確要求，制定規(guī)范指南。

1.2多中心臨床試驗數(shù)據(jù)質量問題 通常認為，多中心臨床試驗數(shù)據(jù)質量問題主要是由于不同研究機構和研究者對試驗方案的理解不同，以及監(jiān)管不力原因造成的，如對受試者招募入組標準的解釋存在差異。承擔多中心臨床試驗項目的各GCP機構和研究者之間如何實現(xiàn)有效的溝通并實現(xiàn)規(guī)范化，這不僅是技術交流和協(xié)作的問題，更是利益協(xié)調的問題。目前常規(guī)的溝通模式是由申辦者協(xié)助組長單位在項目啟動前召開啟動會，在項目進行中召開中期交流會，在項目結束時召開結題會等。同時，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)獲取和管理標準，就各GCP機構（主要研究者之間）的具體問題和試驗結果開展不定期交流。另外，申辦者可以委托組長單位建立集中管理數(shù)據(jù)庫或第三方獨立數(shù)據(jù)管理中心，對各協(xié)作機構的數(shù)據(jù)可靠性、安全性和試驗進展進行集中動態(tài)監(jiān)管。但調研結果顯示，在多中心臨床試驗項目中，僅有42%組長單位建立了監(jiān)管數(shù)據(jù)庫，更多的項目依靠常規(guī)交流方式（電話、郵件和會議交流等），重形式而輕實效，缺乏實際可操作性。也有被訪者建議應發(fā)揮申辦者的積極作用，通過以風險分析為基礎的臨床監(jiān)察，提高數(shù)據(jù)管理規(guī)范，降低各個GCP機構之間的質量差異。所以，多中心臨床試驗的數(shù)據(jù)質量標準和規(guī)范化相對單一機構、單一臨床試驗數(shù)據(jù)管理更為復雜，問題也更突出。

1.3申辦者或合同研究組織機構對試驗數(shù)據(jù)的監(jiān)察質量有待加強 目前，中國合同研究組織機構的專業(yè)化管理水平和執(zhí)業(yè)誠信有待提高。出現(xiàn)這些問題的主要原因是監(jiān)察員的專業(yè)水平參差不齊，部分合同研究組織從業(yè)人員甚至沒有接受過專業(yè)培訓或無實際工作經驗，且人員流動性大，質控人員頻繁調換，即使單一臨床試驗也經常出現(xiàn)質控跟蹤有始無終的現(xiàn)象，基本上把臨床試驗的安全監(jiān)測當做與主要研究者的常規(guī)交流和工作拜訪。

1.4GCP機構專職數(shù)據(jù)質控人員不足 部分GCP機構和臨床研究團隊中缺乏專業(yè)的數(shù)據(jù)管理人員，經常發(fā)生職責不清、角色缺失或超負荷工作的現(xiàn)象。譬如GCP機構人員編制有限或由于承接臨床試驗數(shù)目較少，無法聘用專職質控人員；或由一名質控人員管理所有臨床試驗項目，質控人員處于超負荷工作狀態(tài)。一些數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員充當數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的雙重角色，缺失CRC和臨床研究護士，監(jiān)察員代替研究者完成CRF的填寫等。調研結果顯示，實際工作中只有50%的GCP機構對原始數(shù)據(jù)和CRF進行100%核查，部分機構按比例抽查，少數(shù)醫(yī)院甚至表示這項工作是申辦者的任務，不涉及GCP機構。因此，如前建議，需要根據(jù)項目設立專職的數(shù)據(jù)管理和質控崗位，培養(yǎng)專業(yè)化CRC和臨床研究護士，加強一級和二級質控，對項目原始病歷和CRF數(shù)據(jù)核查從根本上提高數(shù)據(jù)質量，但關鍵還在于GCP機構管理者對研究數(shù)據(jù)管理意識的提高。

（2016-07-10 本文編輯:馮 博）