楊甲梅 葉勝龍

淺談肝癌的靶向治療與基因檢測

楊甲梅 葉勝龍

2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中公布了“人類基因組計劃”所取得的成果，并提出了精準醫(yī)學計劃。中國也將在“十三五”期間啟動“精準醫(yī)學重點科技研發(fā)計劃”。一時間，“精準醫(yī)學”成為覆蓋全球的熱門話題，通過識別特定腫瘤的驅動分子機制來指導腫瘤的精準醫(yī)學成為未來的發(fā)展趨勢。醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)也紛紛搶灘精準醫(yī)學，各種個體化基因檢測項目如雨后春筍一般涌現(xiàn)。面對這種"精準醫(yī)學"熱潮，我們是否更應該理性思考、避免盲從?第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科研究所副所長、東方肝膽醫(yī)院楊甲梅教授與復旦大學肝癌研究所副所長、復旦大學附屬中山醫(yī)院葉勝龍教授共同圍繞精準醫(yī)學策略及其在肝癌治療中的應用進行闡述，從而明確肝癌靶向治療與精準治療的發(fā)展方向。

精準醫(yī)學=個體化基因檢測?

精準醫(yī)學概念究竟如何定義?

提到精準醫(yī)學，多數(shù)人的印象在于檢測致病基因，并制定個體化的治療方案。那么，如何準確定義“精準醫(yī)學”呢?精準醫(yī)學是生物醫(yī)學相關領域技術進步后應運而生的新概念，即在醫(yī)學實踐中充分考慮患者的基因情況、生活環(huán)境和生活方式，對每個患者獨特的疾病特征采取精準對應的預防、診斷、治療和預后監(jiān)控措施?？梢钥闯觯珳梳t(yī)學的理念涵蓋了疾病管理的整個過程，不能把“精準醫(yī)學”僅僅理解成基因測序。

精準醫(yī)學應進行更多深入探索，臨床研究設計尚需優(yōu)化

精確診斷是精準醫(yī)學中的一個重要組成部分，尤以惡性腫瘤基因檢測的發(fā)展最為迅猛?；驒z測的目的是識別腫瘤分子改變的特定基因以及這些基因與療效之間的關系，但這需要設計良好的大樣本臨床研究。而目前所謂“精準醫(yī)學”所給出的建議大部分基于基礎研究、個案報道或小規(guī)模臨床試驗，暫不能廣泛應用于臨床實踐。

以肝癌現(xiàn)有的、探索預測索拉非尼療效的分子標志物或基因位點的臨床試驗為例，設計上往往存在以下問題：

一方面，大多數(shù)此類試驗均為單臂，即缺乏安慰劑治療的對照組，這導致解讀結果時，難以明確影響預后的因素和對療效的預測，用總生存期（OS）作為研究終點也存在相似問題。

另一方面，用客觀緩解率（ORR）作為衡量索拉非尼治療肝癌療效的指標并不合適，即使這一試驗設計在其他癌癥種類中被廣泛運用，但因為索拉非尼治療肝癌的獲益主要體現(xiàn)在延長生存期，對ORR影響不大。疾病控制率（DCR）、至疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS）可作為合適的替代終點，但這些指標不僅反映索拉非尼的療效，與肝癌本身的生物學特性也有一定關系。

肝癌外科治療不斷發(fā)展，為精準治療助力

精準化治療也是精準醫(yī)學的核心組成部分之一。以肝癌為例，因肝癌是一種復雜的全身性疾病，需要多學科綜合管理，肝切除術仍是目前療效最好的治療方法。

在精準醫(yī)學的大背景下，肝癌外科治療技術和觀念的也在不斷革新，其中主要包括：術前多種方法定量化精確評估肝臟儲備功能、腫瘤局部與周圍血管的毗鄰關系，使用手術規(guī)劃系統(tǒng)進行虛擬肝切除;術中精準肝門解剖，個體化選擇性地阻斷肝血流、精細肝葉切除，保護脈管結構完整性并降低出血量；術后肝衰防治為主的綜合管理等等。精準醫(yī)學在肝癌外科治療中的滲透不僅體現(xiàn)在手術方法學上的進步，而是一種具體化、標準化的手術為核心的外科治療全過程。

同樣，經(jīng)導管動脈化學栓塞（TACE）治療肝癌也越來越趨向精準化。超選擇精準插管栓塞、術中栓塞程度實時三維驗證在大型平板數(shù)字減影血管造影（DSA）、新型介入器械和血管造影的輔助下成為可能，有助于提高腫瘤栓塞壞死率、減少重復栓塞。

總之，精準醫(yī)學發(fā)展至今，其內涵并不止于基因檢測，而其最終目的還是期望通過對疾病全方位的精準化管理，延長患者生存期、提高其生活質量。

Benchto bed，基因檢測結果是否能指導肝癌治療方案?

肝癌是一種分子發(fā)病機制較為復雜的實體瘤，其發(fā)生發(fā)展涉及多條信號通路的失調，包括：RAS/ MAPK、mTOR、IGFR、MET等，可能與點突變、拷貝數(shù)異常、表觀遺傳學改變、腫瘤抑制基因失活等多種基因改變有關。

研究發(fā)現(xiàn)，對于肝癌，每個腫瘤平均有30～40個突變，其中5～8種可能是驅動突變。由于存在大量腫瘤內及腫瘤間的異質性，且肝癌驅動基因尚不明確，所以在肝癌治療決策中僅根據(jù)單個基因組變異狀態(tài)來指導治療是不合適的。目前最合適的方法仍是基于大規(guī)模循證醫(yī)學證據(jù)進行治療決策。

在晚期肝癌治療中，索拉非尼仍是至今唯一被大多數(shù)國家批準的靶向藥物。SHARP、Oriental等大規(guī)模循證研究均證實了索拉非尼治療肝癌的有效性。許多研究致力于開發(fā)改善晚期肝癌患者臨床結局的新靶向治療藥物，如：舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等，但在與索拉非尼頭對頭比較的Ⅲ期臨床研究中均以失敗告終。

眾所周知，索拉非尼是目前肝癌領域公認有效的靶向治療藥物，大量臨床研究也應運而生，旨在探索預測索拉非尼療效的分子標志物或基因位點，試圖尋找從索拉非尼治療中更能獲益的患者。

其中規(guī)模最大的是對SHARP研究中納入患者進行的生物標記物分析，此項研究納入602例晚期肝癌患者，檢測了包括Ang2、EGF、bFGF、VEGF、sVEGFR-2、sVEGFR-3、HGF、s-c-KIT、循環(huán)Ras等十項。結果發(fā)現(xiàn)，僅有Ang2和HGF顯示了微弱的統(tǒng)計學差異，基線高s-c-KIT和低HGF水平的患者具有從索拉非尼治療中更大獲益的趨勢。但是SHARP研究仍沒有發(fā)現(xiàn)與索拉非尼治療療效顯著相關的生物標記物。

基于上述這些原因，目前發(fā)現(xiàn)的分子標志物或基因位點多是用來評估肝癌患者預后，并非預測索拉非尼療效的指標。因此，目前將基因檢測作為索拉非尼治療前的必須檢查，還為時尚早。

（本文轉載自《中國醫(yī)學論壇報》）

201805 第二軍醫(yī)大學東方肝膽醫(yī)院（楊甲梅）；復旦大學附屬中山醫(yī)院（葉勝龍）