徐　曼，陳　葵綜述，張擁波，李繼梅審校

?

睡眠時程與卒中風(fēng)險的研究進(jìn)展

徐曼，陳葵綜述，張擁波，李繼梅審校

近年研究發(fā)現(xiàn)，除常規(guī)腦卒中危險因素外，睡眠障礙是目前最未得以重視的可干預(yù)性卒中危險因素。睡眠障礙是指睡眠數(shù)量、質(zhì)量、時間及節(jié)律紊亂，越來越多的研究指出睡眠時程過短或過長均可直接或間接地增加卒中風(fēng)險。本文主要對近年來國內(nèi)外關(guān)于睡眠時程與卒中風(fēng)險的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1　睡眠時間現(xiàn)狀分析

2006年馬冠生等利用中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查數(shù)據(jù)，對我國6歲及以上居民的睡眠時間進(jìn)行分析，并根據(jù)國外有關(guān)睡眠時間與疾病和死亡率的關(guān)系的研究，將>18歲居民每天睡眠時間少于7 h定義為睡眠時間不足，每天睡眠時間為9 h及以上定義為睡眠時間過多。數(shù)據(jù)顯示我國居民平均每日睡眠時間為8.3 h，18～44 歲居民睡眠時間不足的比例為4.1%，睡眠時間過多的比例為27.1%；45～59歲居民睡眠時間不足的比例為9.2%，睡眠過多的時間比例為20.2%；60 歲及以上居民睡眠時間不足的比例為17.1%，睡眠時間過多的比例為24.3%。該調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國成年人中睡眠時間不足和睡眠時間過多的問題同時存在。睡眠時程受多種因素影響。為了研究慢性病和生活方式對老年人睡眠時間的影響，Smagula SF[1]等對10335名≥ 60歲的新加坡老年華人進(jìn)行了為期12.7 y的隨訪研究，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有卒中史、糖尿病史、腫瘤史、髖部骨折史及高齡者，睡眠時間過長的可能性相對較大；而受教育程度高者及每周進(jìn)行體育鍛煉者，睡眠時間過長的可能性相對較小。除外年齡因素，合并胃十二指腸潰瘍是唯一與睡眠時間過短有關(guān)的因素。

2　睡眠時程與卒中風(fēng)險

越來越多的流行病學(xué)調(diào)查表明睡眠時程過短或過長均可直接或間接地增加卒中風(fēng)險。日本自治醫(yī)科大學(xué)的一項以人口為基礎(chǔ)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，男性人群中，睡眠時間<6 h/d較睡眠時間7～7.9 h/d者具有更大的卒中風(fēng)險，而在女性人群中未發(fā)現(xiàn)兩者間存在明確相關(guān)性[2]。此外，有研究表明睡眠時程過短是高血壓患者，尤其是合并無癥狀腦梗死患者，發(fā)生卒中事件的獨立危險因素[3]。睡眠時程過長同樣增加卒中風(fēng)險。歐洲一項前瞻性研究對9692名42～81歲的中老年人群進(jìn)行9.5 y的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時程過長與致死性和非致死性卒中風(fēng)險增加顯著相關(guān)(HR 1.46，95%CI1.08～1.98)[4]。已有研究者對有關(guān)睡眠時程與卒中風(fēng)險的12個隊列研究及6個橫斷面研究進(jìn)行薈萃分析，隊列研究綜合結(jié)果顯示睡眠時程過短者卒中風(fēng)險更高(HR 1.13，95%CI1.02～1.25)，而睡眠時程過長同樣增加卒中風(fēng)險(HR 1.40，95%CI1.16～1.64)；橫斷面研究結(jié)果證實了這一觀點，即睡眠時程過短或過長都會增加卒中風(fēng)險，OR值分別為1.71(1.39～2.02)和2.12(1.51～2.73)[5]。但也有研究結(jié)果認(rèn)為二者關(guān)系仍需商榷。德國一項基于人口的隊列研究表明不管男性還是女性入睡困難和維持睡眠困難與卒中事件之間并無相關(guān)性，睡眠時間過短或過長僅略增加男性罹患致死性卒中的風(fēng)險[6]。相較于每天7～8 h的睡眠時間，睡眠時間過短或過長會分別增加卒中事件發(fā)生及死亡風(fēng)險的15%和65%[7]。睡眠障礙不僅增加卒中風(fēng)險，預(yù)測卒中事件，并且與卒中轉(zhuǎn)歸有關(guān)。近年來，實驗性研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙會加速缺血后的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)變性，并在神經(jīng)恢復(fù)和神經(jīng)可塑性方面起到調(diào)控作用，睡眠障礙使 IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子及血漿C反應(yīng)蛋白水平升高，形成促炎癥和促氧化環(huán)境，激發(fā)經(jīng)典的應(yīng)激反應(yīng)，增強抑制軸突出芽的基因表達(dá)，導(dǎo)致缺血性卒中的不良后果，影響卒中后的結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)[8]。

3　睡眠時程與卒中風(fēng)險的可能機制

隨著睡眠與疾病關(guān)系研究的不斷進(jìn)展，目前研究已發(fā)現(xiàn)睡眠時間過短與過長均會增加某些疾病的患病率與死亡率[9]，其中包括心血管疾病、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常及肥胖等目前已明確的腦卒中危險因素。睡眠時程可能通過影響腦卒中的傳統(tǒng)危險因素來增加卒中風(fēng)險。

3.1高血壓高血壓是腦卒中最重要的獨立危險因素。血壓水平和睡眠密切相關(guān)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)睡眠時間過短或過長均可能是高血壓的危險因素。一項關(guān)于睡眠時間與高血壓關(guān)系的薈萃分析結(jié)果顯示：睡眠時間與高血壓之間存在U型曲線關(guān)系。與每日睡眠時間7 h相比，睡眠時間過短或過長均與高血壓患病風(fēng)險增高相關(guān)(≤5 h：OR1.61，95%CI1.28～2.02；≥9 h：OR1.29，95%CI0.97～1.71)，且二者相關(guān)性在女性中強于男性[10]。睡眠時間過短增加高血壓風(fēng)險可能與睡眠影響晝夜節(jié)律，導(dǎo)致內(nèi)分泌及代謝功能紊亂、交感神經(jīng)活動亢進(jìn)有關(guān)；對于睡眠時間過長導(dǎo)致高血壓的機制尚缺乏研究，可能與過長睡眠伴發(fā)的睡眠呼吸障礙或睡眠質(zhì)量不佳等間接因素有關(guān)。睡眠時程與高血壓相關(guān)，有研究顯示適宜的睡眠時間(6～8 h/d)可能會降低高血壓前期人群的高血壓發(fā)生率[11]。

3.2糖尿病糖尿病亦是缺血性卒中的獨立危險因素。研究表明睡眠時程與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。睡眠時間與糖尿病之間亦存在U型曲線關(guān)系。薈萃分析結(jié)果顯示睡眠時間為7～8 h/d的人群患糖尿病風(fēng)險最低；與睡眠時間為7 h/d相比，每縮短1 h睡眠時間患2型糖尿病風(fēng)險的RR值為1.09(95%CI1.04～1.15)，每延長1 h睡眠時間患2型糖尿病風(fēng)險的RR值為1.14(95%CI1.03～1.26)，表明睡眠時程過短或過長均會顯著增加糖尿病的發(fā)病率[12]。睡眠時間過短增加糖尿病發(fā)病率的可能機制為：睡眠不足會降低胰島素敏感性，胰島β細(xì)胞功能代償不全，導(dǎo)致糖耐量異常，增加糖尿病風(fēng)險[13]；此外，睡眠不足會使瘦素(一種產(chǎn)生飽腹感的激素)水平降低，而胃饑餓素(一種刺激食欲的激素)水平升高，進(jìn)而增加饑餓感和食物攝取量，增加糖尿病患病風(fēng)險[14]；而對于睡眠時間過長與糖尿病關(guān)系的作用機制尚不十分明確。睡眠時程不僅與糖尿病的發(fā)生有關(guān)，并且與其發(fā)展相關(guān)。研究表明睡眠時間不足或睡眠過多均可能是2型糖尿病患者血糖控制不佳的危險因素，二者間存在U型曲線關(guān)系，且這種關(guān)系在<65歲的女性中更為明顯[15]。

3.3血脂異常和肥胖脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化最主要的病理生理基礎(chǔ)，也是腦卒中的重要危險因素。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，在女性人群中，睡眠時程與血脂異常顯著相關(guān)，睡眠時間較短或較長者的TC、TG、LDL-C及ApoB水平均較高，而在男性人群中未發(fā)現(xiàn)兩者間存在明確相關(guān)性[16]。肥胖易導(dǎo)致高血壓、高血脂、糖尿病，是腦卒中的危險因素之一。睡眠時間不足和過長均可增加罹患肥胖的風(fēng)險，睡眠時間可能是肥胖的危險因素之一。睡眠時程可能通過影響體內(nèi)瘦素、皮質(zhì)醇等激素水平，改變新陳代謝，增加攝食量及減少體力活動而導(dǎo)致肥胖[17]。美國一項研究對1977年-2009年國家健康訪問調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示睡眠時間嚴(yán)重不足者(<5 h)的超重風(fēng)險相對增高30%，而肥胖風(fēng)險是正常睡眠者的兩倍；睡眠時間較短者(5～6 h)的超重和肥胖風(fēng)險分別較正常睡眠者增高20%和57%；睡眠時間過長者的肥胖風(fēng)險相對增高20%，而超重風(fēng)險無明顯差別[18]。

3.4其他可能機制睡眠時程過短或過長均可直接或間接地增加卒中風(fēng)險，所涉及的機制是多系統(tǒng)，復(fù)雜的。CARDIA研究發(fā)現(xiàn)在男性中睡眠時間過短與頸動脈內(nèi)中膜厚度增加有關(guān)[19]，而頸動脈內(nèi)膜增厚與局部血流動力學(xué)改變密切相關(guān)。白質(zhì)高信號是一種腦小血管病的標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)睡眠時程過短與老年高血壓患者白質(zhì)高信號和腦室周圍高信號密切相關(guān)[20]。

雖然上述研究中研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn) 實驗設(shè)計、評價指標(biāo)等不同， 但均從不同的角度提示睡眠時程與卒中風(fēng)險間存在一定相關(guān)性，睡眠時程過短或過長均有可能通過不同途徑增加卒中風(fēng)險。因此，關(guān)注睡眠時程對卒中發(fā)病的影響，積極干預(yù)睡眠時程異常，對腦卒中的預(yù)防及治療尤為重要。

[1]Smagula SF,Koh WP,Wang R,et al.Chronic disease and lifestyle factors associated with change in sleep duration among older adults in the Singapore Chinese Health Study [J].J Sleep Res,2016,25(1):57-61.

[2]Amagai Y,Ishikawa S,Gotoh T,et al.Sleep duration andincidence of cardiovascular events in a Japanese population:the Jichi Medical School cohort study[J].J Epidemiol,2010,20:106-110.

[3]Eguchi K,Hoshide S,Ishikawa S,et al.Short sleep duration is an independent predictor of stroke events in elderly hypertensive patients[J].J Am Soc Hypertens,2010,4:255-262.

[4]Leng Y,Cappuccio FP,Wainwright NW,et al.Sleep duration and risk of fatal and nonfatal stroke:a prospective study and meta-analysis[J].Neurology,2015,84(11):1072-1279.

[5]Ge B,Guo X.Short and long sleep durations are both associated with increased risk of stroke:a meta-analysis of observational studies[J].Int J Stroke,2015,10(2):177-184.

[6]Helbig AK,Stackl D,Heier M,et al.Symptoms of insomnia and sleep duration and their association with incident srokes:findings from the population-based MONICA/KORA augsburg cohort study[J].PLoS One,2015,10(7):e0134480.

[7]Cappuccio FP,Cooper D,Elia L,et al.Sleep duration predicts cardiovascular outcomes:a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J].Eur Heart J,2011,32:1484-1492.

[8]Ferrie JE,Kivimaki M,Akbaraly TN,et al.Associations between change in sleep duration and inflammation:findings on C-reactive protein and interleukin 6 in the Whitehall Ⅱ study [J].Am J Epidemiol,2013,178:956-961.

[9]Liu Y,Wheaton AG,Chapman DP,et al.Sleep duration and chronic diseases among U.S adults age 45 years and older:evidence from the 2010 Behavioral Risk Factor Surveillance System[J].Sleep,2013,36:1421-1427.

[10]Wang Y,Mei H,Jiang YR,et al.Relationship between Duration of Sleep and Hypertension in Adults:A meta-analysis[J].J Clin Sleep Med,2015,11(9):1047-1056.

[11]Lu Y,Lu M,Dai H,et al.Lifestyle and risk of hypertension:follow-up of a young pre-hypertensive cohort[J].Int J Med Sci,2015,12(7):605-612.

[12]Shan Z,Ma H,Xie M,et al.Sleep duration and risk of type 2 diabetes:a meta-analysis of prospective studies[J].Diabetes Care,2015,38(3):529-537.

[13]Morselli L,Leproult R,Balbo M,et al.Role of sleep duration in the regulation of glucose metabolism and appetite[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2010,24:687-702.

[14]Rafalson L,Donahue RP,Stranges S,et al.Short sleep duration is associated with the development of impaired fasting glucose:the Western New York Health Study[J].Ann Epidemiol,2010,20:883-889.

[15]Zheng Y,Wang A,Pan C,et al.Impact of night sleep duration on glycemic and triglyceride levels in Chinese with different glycemic status[J].J Diabetes,2015,7(1):24-30.

[16]Zhan Y,Chen R,Yu J.Sleep duration and abnormal serum lipids: the China Health and Nutrition Survey[J].Sleep Med,2014,15(7):833-839.

[17]Klingenberg L,Sjodin A,Holmback U,et al.Short sleep duration and its association with energy metabolism[J].Obes Rev,2012,13(7):565-577.

[18]Jean-Louis G,Williams NJ,Sarpong D,et al.Associations between inadequate sleep and obesity in the US adult population: analysis of the national health interview survey (1977-2009) [J].BMC Public Health,2014,14:290.

[19]Sands MR,Lauderdale DS,Liu K,et al.Short sleep duration is associated with carotid intima-media thickness among men in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study[J].Stroke,2012,43(11):2858-2864.

[20]Nagai M,Hoshide S,Takahashi M,et al.Sleep duration,kidney function,and their effects on cerebral small vessel disease in elderly hypertensive patients[J].Hypertens,2015,28(7):884-893.

1003-2754(2016)04-0381-02

R743.3

2016-02-27；

2016-03-29

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050)

張擁波，E-mail：ybzhangcn@sina.com