楊　珂，王振興

·綜述與進(jìn)展·

冠心病支架內(nèi)再狹窄中西醫(yī)研究進(jìn)展

楊珂1，王振興2

摘要：介入治療是冠心病治療的重要手段，尤其是近年來得到了迅猛的發(fā)展。但支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生成為困擾臨床醫(yī)生的一個重要問題，其發(fā)病的機制正在不斷地被發(fā)現(xiàn)和闡釋。尤其是藥物洗脫支架的產(chǎn)生和廣泛應(yīng)用，大大降低了再狹窄率，但支架內(nèi)再狹窄仍需要盡快解決。中醫(yī)藥在活血化瘀，改善血管內(nèi)皮功能有著重要的作用，很多臨床和動物實驗研究證實了中醫(yī)藥在支架內(nèi)再狹窄可能存在的作用。本研究就冠心病支架內(nèi)再狹窄的中西醫(yī)發(fā)生發(fā)展機制進(jìn)行探討，以期進(jìn)一步為臨床實踐提供思路。

關(guān)鍵詞：冠心病；支架內(nèi)再狹窄；中西醫(yī)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)已經(jīng)成為危害人類健康的公敵，自從1977年Gruntzig[1]開展經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)以來，已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展和進(jìn)步，但6個月內(nèi)發(fā)生率高達(dá)30%～50%[2]的再狹窄率仍然不盡如人意，而1996年Jaceques[3]開展的經(jīng)皮冠脈內(nèi)支架植入術(shù)(percutaneous Coronary Intervention PCI)更是將冠心病的介入治療提高到新的高度。金屬裸支架(bare metal stent，BMS)植入后使得支架內(nèi)再狹窄(in-stent Restenosis ISR)率降至20%～30%[4]，藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的問世是冠脈介入發(fā)展的又一里程碑，將支架內(nèi)再狹窄率降至10%左右[5]。支架內(nèi)再狹窄是指支架置入術(shù)后(6～9)個月冠脈造影發(fā)現(xiàn)其管腔凈丟失率大于50%。支架內(nèi)再狹窄嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加心血管不良事件的發(fā)生率，茲將ISR的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。

1支架內(nèi)再狹窄的機制及發(fā)生機制

ISR的核心還是血管壁的組織增生，是新生內(nèi)膜增生導(dǎo)致的結(jié)果[6]。根據(jù)植入支架后再狹窄發(fā)生的長度與支架長度的關(guān)系，可以將支架內(nèi)再狹窄分成以下四種類型[7]：①局部再狹窄，再狹窄的長度小于10 mm；②擴散型的再狹窄，在支架長度范圍內(nèi)再狹窄的長度大于10 mm；③增殖型的再狹窄，再狹窄的長度超過10 mm并且超出了支架的長度；④閉塞型再狹窄，支架被完全堵塞。

ISR的形成與許多因素形成有關(guān)，ISR形成的過程是植入支架后的第一階段是短時間內(nèi)血小板在支架表面的聚集和激活，分泌出大量的各種細(xì)胞因子導(dǎo)致血栓的形成[8]，在這個階段可以在支架表面藥物涂層阻止血栓形成；在接下來數(shù)周內(nèi)，白細(xì)胞再損傷部位聚集，產(chǎn)生細(xì)胞因子，對組織產(chǎn)生影響；第三個階段就是炎癥反應(yīng)，這個過程可能持續(xù)幾個月，在這個過程中血管壁將重新組織，平滑肌細(xì)胞大量向損傷部位遷移發(fā)生增殖反應(yīng)，導(dǎo)致新生內(nèi)膜的大量增生，由于新內(nèi)膜的形成導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)，從而引起支架內(nèi)再狹窄。總之ISR的形成主要為支架植入后的彈性回縮，內(nèi)皮損傷，血小板聚集，炎癥反應(yīng)的綜合結(jié)果。

2影響ISR的因素

2．1年齡年齡可作為影響ISR的因素。Kasaoko等[9]報道年齡每增加10歲，ISR的風(fēng)險即增加14%～19%?？梢婋S著年齡的增長，ISR的發(fā)生率會相應(yīng)的增加。

2．2遺傳因素有研究證實[10]，PTCA和PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)病因素可能包含遺傳因素。如血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶基因I/ D多態(tài)現(xiàn)象、內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因多態(tài)現(xiàn)象、糖蛋白Ⅲa P1A1/ A2基因多態(tài)現(xiàn)象、雌激素基因多態(tài)現(xiàn)象(

2．3代謝因素馬會利等[11]對676例冠心病病人進(jìn)行PCI治療，其中254例經(jīng)冠狀動脈造影隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后ISR主要因素有血漿纖維蛋白原水平，冠心病合并高血壓，糖尿病。張春曉[12]研究證實，糖尿病、高尿酸血癥為冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的危險因素，血清總膽紅素為ISR的保護因素，較低的膽紅素水平可能會降低ISR發(fā)生率。

2．4手術(shù)方式

2．4．1支架數(shù)量及形態(tài)植入多個支架是ISR發(fā)生的危險因素，支架植入數(shù)量越多，發(fā)生ISR的機會也相應(yīng)增加[13]。病變處的管腔內(nèi)徑和長度也是影響ISR的因素，韓雅玲等[14]證實支架術(shù)后管腔最小直徑<3．0 mm、靶病變長度≥15 mm是ISR的獨立危險因素。楊蕾等[15]研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)最小管腔< 3．5 mm、長度>40 mm可增加ISR的發(fā)生率。牛杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)球囊擴張的時間可影響ISR的發(fā)生率，即球囊擴張時間越長，ISR發(fā)生率較低。

2．4．2支架匹配對ISR影響支架的植入應(yīng)以覆蓋病變處為宜。支架選擇偏小，支架貼壁不充分，術(shù)后ISR發(fā)生率高；如支架選擇偏大，易造成血管壁的嚴(yán)重?fù)p傷，也是ISR發(fā)生的重要因素。

2．5病人依從性擅自或過早停用抗血小板類藥物及他汀類降脂類藥物，可顯著增加ISR的發(fā)生率。馬正金等[17]統(tǒng)計研究三聯(lián)(西洛他唑+氯吡格雷+阿司匹林)抗血小板藥物治療與常規(guī)兩聯(lián)抗血小板(氯吡格雷+阿司匹林)相比能減少ISR的發(fā)生率。王曉琳[18]發(fā)現(xiàn)60例非ST段抬高的心肌梗死PCI術(shù)后病人，雙聯(lián)抗血小板用藥組冠脈再狹窄發(fā)生率12．5%，而依從性較差的阿司匹林組冠脈再狹窄發(fā)生率39．3%，顯著增加了ISR的發(fā)生。

2．6炎癥因子和細(xì)胞因子球囊擴張可造成血管壁的損傷，促進(jìn)體內(nèi)炎性因子的釋放。劉章起等[19]研究發(fā)現(xiàn)支架置入后外周血C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α和γ-干擾素等炎癥因子和細(xì)胞因子有明顯的表達(dá)，能反映血管損傷的程度。與ISR的發(fā)生具有相關(guān)性。

2．7心肌橋冠狀動脈心肌橋可對冠狀動脈血流造成影響。蘇永才等[20]對72例在冠心病PCI術(shù)后病人進(jìn)行研究，其中合并心肌橋組病人23例，無心肌橋組病人49例。術(shù)后復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)合并心肌橋組病人支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為30．4%(7例)，而無心肌橋組發(fā)生率為10．2%(5例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)，心肌橋可增加支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

3中醫(yī)對本病的認(rèn)識

3．1病因病機祖國醫(yī)學(xué)將冠心病歸于“胸痹”范疇，中醫(yī)對支架內(nèi)再狹窄認(rèn)識較少，但在臨床中有了一定的認(rèn)識和總結(jié)。賈海忠等[21]從中醫(yī)角度分析，ISR形成的機制和特點。主要為內(nèi)傷外感、氣滯血癖，冠脈介入術(shù)后宿癖并未解除，而PTCA機械損傷更致新的癖血形成，損傷局部癖熱互結(jié)是局部再狹窄形成的主要機制。張文高等[22]提出氣陰兩虛、血癖痰阻是ISR發(fā)生的基本病機，治當(dāng)益氣養(yǎng)陰、活血祛癖。顏德馨教授提出心陽虛是ISR的基本病機，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素[23]。各家對ISR的病機認(rèn)識不一，但瘀血損絡(luò)是其基本共識。

3．2中藥在ISR的作用

3．2．1單味中藥及其提取物①丹參：丹參有活血化瘀之效，現(xiàn)代藥理研究具有抑制血小板聚集、抗凝、抗血栓等功能。李欣等[24]將小鼠左頸總動脈近動脈分叉處結(jié)扎，造成內(nèi)膜增生、頸動脈狹窄模型。丹參酮治療組的管腔相對面積均顯著增大(P<0．01)，內(nèi)膜面積、中膜面積及內(nèi)膜/中膜面積均有減小(P<0．05)。發(fā)現(xiàn)丹參酮可抑制由于血流動力學(xué)改變而引起的以平滑肌細(xì)胞增殖遷移為主要病理特征的內(nèi)膜增生，提示對經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)術(shù)后血管再狹窄有積極防治作用。②川芎嗪：宋哲民等[25]對首次PTCA或PCI治療的100例病人，與術(shù)前兩天開始口服川芎嗪制劑，術(shù)后連續(xù)應(yīng)用6個月，經(jīng)(4～18)個月隨訪觀察，再狹窄率僅為10%，明顯低于對照組(22%，P<0．05)。③大黃素：郭丹杰等[26]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制SMC增殖，其主要抑制細(xì)胞由GO期向S期轉(zhuǎn)化，對動脈硬化并球囊損傷有明顯抑制作用。④水蛭素： 周曉明等[27]研究發(fā)現(xiàn)水蛭素可以抑制PTCA術(shù)后內(nèi)皮細(xì)胞損傷及剝脫、血小板黏附、聚集，抑制多種絲裂物質(zhì)向內(nèi)膜移行和過度增殖，防止再狹窄形成。

3．2．2固定成方及其加減①血府逐瘀湯：血府逐瘀湯由桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、柴胡、積殼、牛膝等中藥組成，具有活血化瘀功效，多用于血瘀證的治療。于蓓等[28]將 84例PCI病人隨機分為西藥常規(guī)治療加血府逐瘀濃縮丸組 (治療組，43例)和西藥常規(guī)治療組 (對照組，41例)，療程均為 6個月。84例病人總冠脈造影復(fù)查率為61．9%，治療組再狹窄率為 25．8%，對照組再狹窄率為32．1 % (P<0．05)。 ②化癖通脈湯劑：主要成分由當(dāng)歸、丹參、川芍、雞血藤等組成。王恒和等[29]通過動物試驗研究表明，化癖通脈注射液對大鼠主動脈球囊損傷后內(nèi)膜增殖有明顯抑制作用，這些可能為化癖通脈湯劑防治ISR及MACE事件發(fā)生提供有益的啟示。 ③益心通脈湯：益心通脈湯由黃芪、丹參、川芎、薤白等藥物組成。聶謙等[30]通過入院68例氣虛血瘀，痰濁阻滯PCI病人，復(fù)查造影研究結(jié)果示：再狹窄率評定療效，治療組34例，再狹窄率8．82%，對照組34例，再狹窄率17．65%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。發(fā)現(xiàn)益心通脈湯可降低氣虛血瘀，痰濁阻滯證PCI術(shù)后1年支架內(nèi)的再狹窄率。

3．2．3中成藥①復(fù)方丹參滴丸(CDDP)，宋杰麗等[31]對24只雄性新西蘭大白兔隨機平分為A、B、C、D四組，術(shù)后分別給予生理鹽水、雷帕霉素、低濃度CDDP、高濃度CDDP治療，觀察動脈內(nèi)膜增生厚度及兔狹窄段動脈增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸可有效減少PCI后管腔再狹窄程度，減少內(nèi)膜增生。 ②芎芍膠囊，由川芎、赤芍的有效成分組成。史大卓等[32]通過冠脈造影結(jié)果研究芎芍膠囊對豬冠狀動脈球囊后血管重塑的影響，提示芎芍膠囊可明顯抑制豬冠狀動脈球囊損傷后的病理性血管重塑，減少術(shù)后管腔喪失，預(yù)防再狹窄的形成。③疏血通，李愛華等[33]對43例PCI病人完成隨訪，疏血通治療組23例，常規(guī)治療組20例。復(fù)查冠狀動脈造影結(jié)果顯示，疏血通治療組經(jīng)治血管病變狹窄程度明顯輕于常規(guī)治療組，晚期丟失內(nèi)徑及其指數(shù)[(0．46±0．25)mm，(24．26±8．64)%]顯著小于常規(guī)治療組[(0．75±0．33)mm，(31．25±11．03)%]，P<0．05；而凈獲得內(nèi)徑及其指數(shù)[(1．23±0．30)mm，(58．96±24．68)%]明顯大于常規(guī)治療組[(0．98±0．33)mm，(42．68±29．51)%]，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。疏血通在ISR的防治中有一定的作用。

4支架內(nèi)再狹窄對策

減少ISR的危險因素，控制血壓、血糖，戒煙。加強病人的宣傳教育，增加病人的依從性。選擇合適匹配的支架，適當(dāng)延長球囊的擴張時間等都可減少ISR的發(fā)生。

5結(jié)語

IRS的整個過程中，內(nèi)膜損傷是誘因，內(nèi)膜增殖是關(guān)鍵因素，然后細(xì)胞生長因子分泌，引起組織增生。合理的手術(shù)操作、支架血管的匹配等都可預(yù)防ISR。中醫(yī)藥在保護內(nèi)皮細(xì)胞、抗過氧化損傷、抑制血小板聚集、防止血栓形成、減輕血管重塑的作用。通過多途徑、多靶點的整合作用而起效，所以采用中醫(yī)藥預(yù)防ISR具有很大優(yōu)勢。中西醫(yī)相結(jié)合的方法或許能為臨床研究提供一條道路。

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(本文編輯王雅潔)

中圖分類號：R541R256

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．014

文章編號：1672-1349(2016)03-273-04

(收稿日期：2014-12-09)