徐儷穎，蔡宛如，王會仍（.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州30006；.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江杭州30005）

·綜述·

新喹諾酮類藥物在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

徐儷穎1，蔡宛如2，王會仍1
（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州310006；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江杭州310005）

本文對以氟喹諾酮為代表的新喹諾酮類藥物的藥理特點及其作用機(jī)制進(jìn)行闡述，并分析其與茶堿類藥、非甾體抗炎類藥物、其他抗菌藥等其他藥物之間的互相作用，分述其在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，為新喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

新喹諾酮類藥；呼吸系統(tǒng)；感染性疾??；藥理特點

新喹諾酮類藥物系指近幾年開發(fā)的第3代和第4代氟喹諾酮類藥物，因其具有較強(qiáng)的抗菌效果，除妊娠婦女及未成年人外，目前臨床應(yīng)用越來越廣。本文就其藥理特性及在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀作如下概述。

1　藥理特點及其作用機(jī)理

1.1抗菌譜及藥理活性

喹諾酮類藥物為一類全化學(xué)合成的抗菌藥物。第1代的喹諾酮藥萘啶酸及第2代的喹諾酮藥吡哌酸由于局限于治療尿路感染和腸道感染，故臨床已瀕臨淘汰或很少用。相反，新喹諾酮類藥物因其具有良好的組織分布和藥理活性，包括對革蘭氏陽性球菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、銅綠假單胞菌及厭氧菌在內(nèi)的多種細(xì)菌均有較強(qiáng)的抗菌效果，因而適用于各種感染性疾病的治療，特別是對呼吸系統(tǒng)感染更具有獨特優(yōu)勢［1］。

新喹諾酮類藥物口服后在胃、腸道吸收迅速，用藥后2小時可達(dá)最高血藥濃度（Cmax）。目前，我國已應(yīng)用于臨床以氟喹諾酮為代表的新喹諾酮類藥物有第3代喹諾酮類藥物，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星，第4代喹諾酮類藥物，如莫西沙星、吉米沙星等。其中以氟羅沙星、氧氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星最強(qiáng)，且由于血清中的蛋白結(jié)合率較低，故可使其生物學(xué)活性能更好地向組織間液及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，用藥后2～4小時痰中的藥物濃度達(dá)峰值，其中司帕沙星、托氟沙星及洛美沙星的痰藥濃度和血藥濃度比較一致；氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星痰藥濃度約為血藥濃度的80%；環(huán)丙沙星和諾氟沙星則各為血藥濃度的50%左右，這些特點顯然有利于防治呼吸系統(tǒng)感染性疾病。根據(jù)近年的一些報道，新喹諾酮類藥物與其他常用的抗菌素如氨基糖苷類及多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類抗菌素相比，其優(yōu)點在于：（1）口服吸收良好；（2）組織中藥物濃度較高，體內(nèi)和臟器均廣泛分布；（3）半衰期長，最短的也有3～5小時，最長的可達(dá)10小時以上；（4）細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，可進(jìn)入吞噬細(xì)胞。由于新喹諾酮類藥物具有上述的藥理特性以及良好的組織分布和轉(zhuǎn)運(yùn)，故對細(xì)胞內(nèi)增殖的細(xì)菌能起到較好的抑制作用［2］。

在新喹諾酮類藥物中，雖然氧氟沙星對肺類球菌及鏈球菌等感染的抗菌作用較弱，但其中的托氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等藥對金黃色葡萄球菌和鏈球菌等則有較強(qiáng)的抗菌效果。這些藥物，不僅對一般細(xì)菌感染有效，而且對支原體和衣原體等感染也有效，還可作為耐藥青霉素及β-內(nèi)酰胺類藥物的替代藥物。目前認(rèn)為，新喹諾酮類藥物的作用機(jī)理是選擇性地抑制微生物DNA螺旋酶 （細(xì)菌內(nèi)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ），使之失活，阻滯細(xì)菌DNA復(fù)制以達(dá)到滅菌的效果［3-4］。

1.2與其他類藥物之間的互相作用

1.2.1茶堿類藥已知喹諾酮類藥物能升高茶堿的血藥濃度，其中以依諾沙星和環(huán)丙沙星與茶堿的互相作用最強(qiáng)，故在選擇時應(yīng)避免與茶堿同用；同時，還要注意到由于茶堿類藥的清除作用降低，因此對高齡者或有肝功能損害者，在應(yīng)用新喹酮類藥物時，應(yīng)充分考慮到它的不良反應(yīng)。近年來，雖然有些報道認(rèn)為，第4代的新喹諾酮類藥物與茶堿的互相作用較少，但臨床應(yīng)用仍宜謹(jǐn)慎［5］。

1.2.2非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥有報告指出，依諾沙星與非甾體消炎鎮(zhèn)痛并用時，可出現(xiàn)痙攣反應(yīng)。因合用除乙酰水楊酸外的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，能增強(qiáng)喹諾酮類藥物對γ-酪氨酸（GABA）受體結(jié)合的拮抗作用，故喹諾酮類藥與此類藥物同時使用時，有誘發(fā)痙攣的可能。但也有報告認(rèn)為，近年開發(fā)出來的新喹諾酮類藥與非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥并用，幾乎未見到有拮抗GABA受體結(jié)合的作用。盡管如此，仍然要警惕本類藥物與除乙酰水楊酸外的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥合用時可能發(fā)生的不良反應(yīng)，特別是有腎功能損害或高齡的患者更易出現(xiàn)不良反應(yīng)［6］。

1.2.3抑酸類藥物一些文獻(xiàn)報道，抑酸類藥物對幾乎所有的新喹諾酮類藥物都有抑制其吸收的作用。這種抑制新喹諾酮類藥吸收的抑酸藥都含有金屬離子，其中Al3+影響最大，繼則依次為Cu2+、Zn2+、Mg2+、Ca2+。因此，原則上要避免新喹諾酮類藥物與含有金屬離子的抑酸藥合用。另外，臨床常用不含有金屬離子的H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）類抑酸藥，因不影響新喹諾酮類藥物的吸收，可供選擇合用［7］。

1.2.4其他抗菌素藥物根據(jù)報告，新喹諾酮類藥物與抗結(jié)核藥利福平有拮抗作用，由于對多藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核菌而使用新喹諾酮類藥的機(jī)會越來越多，因此在合用本類藥物時要權(quán)衡利弊，合理用藥；另有報告指出，四環(huán)素及氯霉素與新喹諾酮類藥并用也同樣有降低其抗菌活性的作用，應(yīng)加以注意［8］。

1.2.5其他咖啡因能降低新喹諾酮類藥的清除作用，臨床上使用咖啡因雖然較少，但過多飲用咖啡者，可能存在有咖啡因過量的情況，故應(yīng)用新喹諾酮類藥物有出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險，特別是使用依諾沙星及環(huán)丙沙星時要謹(jǐn)慎。另外，有報告牛奶等乳制品也有阻滯新喹諾酮類藥吸收的作用，因此在飲用牛奶制品時最好避免應(yīng)用本類藥物［9］。

2　呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的臨床應(yīng)用

2.1急性支氣管炎急性支氣管炎多數(shù)因病毒感染所造成氣道損害的基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌感染。致病菌多為鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及口腔常住的厭氧菌?？诜?內(nèi)酰胺類抗菌素對這些細(xì)菌引起的炎癥常有較好的療效，但對該類藥物過敏或耐藥的患者，常需首選新喹諾酮藥替代治療［10］。

2.2社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎的致病菌多為鏈球菌、厭氧菌及流感嗜血桿菌等，但感染軍團(tuán)菌支原體和衣原體者也并非罕見。一般而言，凡病情中度的社區(qū)獲得性肺炎，β-內(nèi)酰胺類抗菌素常為首選。但近幾年來，對該類抗菌素產(chǎn)生的耐藥肺炎球菌及流感嗜血桿菌也日漸增多，特別是支原體、衣原體或軍團(tuán)菌等所引起的肺炎，β-內(nèi)酰胺類抗菌素往往無效，這時除選用紅霉素、美滿霉素和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥外，應(yīng)用具有較強(qiáng)抗菌作用和良好的細(xì)胞穿透作用的新喹諾酮類藥，其效果可能更好。因此，歐美各國常首選新喹諾酮類藥作為社區(qū)獲得性肺炎的治療藥物［11］。

2.3慢性下呼道感染性疾病眾所周知與慢性支氣管炎、肺氣腫及彌漫性泛細(xì)支氣管炎等慢性呼吸道疾病感染有關(guān)的致病菌多以肺炎球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等為主，也有對甲氧苯青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）等，雖然第3代的頭孢類抗菌素比新喹諾酮類藥抗菌作用強(qiáng)，但后者的痰藥濃度較高，特別是左氧氟沙星和莫西沙星等新喹諾酮類藥，對有慢性阻塞性肺病及細(xì)支氣管炎等下氣道感染的患者，有望在臨床上發(fā)揮出其良好的效果，尤對銅綠假單胞菌感染者更為適用［12-13］。

3　不良反應(yīng)

在新喹諾酮類藥的一般副作用中，較多出現(xiàn)腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不佳等消化系統(tǒng)癥狀，約1.8%～3.8%；發(fā)熱、皮疹及搔癢等過敏反應(yīng)者約0.3%～1.6%；嗜唾、失眠及痙攣等中樞神經(jīng)系癥狀者約0.4%～1.6%。也有報告應(yīng)用依諾沙星和諾氟沙星而出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎或急性腎炎者。同時，更要警惕出現(xiàn)下述特征性的不良反應(yīng)［14-16］。

3.1橫紋肌溶解征任何患者均可發(fā)生，機(jī)制不明。使用新喹諾酮類藥物治療時，必須充分關(guān)注發(fā)生致命性橫紋肌溶解征的可能，如用藥后出現(xiàn)全身疲乏、肌肉酸痛和深濃色尿等癥狀時，務(wù)必測定肌酸磷酸激酶（CPK）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）以及血、尿肌紅蛋白。尿檢如無紅細(xì)胞，可與血尿鑒別。總之，上述檢查對判斷腎功能損害程度及預(yù)后有決定意義，而且對提供早期診斷和治療頗為重要［17］。

3.2光敏反應(yīng)光敏反應(yīng)幾乎是新喹諾酮類藥物所具有的特征性不良反應(yīng)，較多見的為司帕沙星，約有0.5%，其機(jī)制尚不清楚，可能與體內(nèi)活性氧生成有關(guān)。因此，應(yīng)用新喹諾酮類藥物期間，要避免日光照射，從而減少光敏反應(yīng)［18］。

3.3血糖異常以往日本學(xué)者報告，應(yīng)用依諾沙星或左氧氟沙星治療的患者會出現(xiàn)低血糖狀態(tài)，血檢胰島素水平常異常升高，認(rèn)為出現(xiàn)低血糖可能與胰島素分泌過多有關(guān)，高齡者或透析患者多見，其機(jī)制不明。最近，一項大樣本對比了氟喹諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者在糖尿病中出現(xiàn)低血糖和高血糖的發(fā)生率遠(yuǎn)高于后者，且不同的氟喹諾酮類藥物發(fā)生血糖異常的風(fēng)險也各不相同。因此，在治療中患者若出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體寒顫、一過性昏厥等癥狀時，應(yīng)考慮可能為血糖異常［17，19］。

3.4加重重癥肌無力近年來，美國FDA對使用氟喹諾酮類藥物治療重癥肌無力患者進(jìn)行評估后認(rèn)為使用氟喹諾酮類藥物可加重重癥肌無力患者的病情，此后陸續(xù)有臨床不良事件的報告指出，重癥肌無力的發(fā)作與氟喹諾酮類藥物的使用有關(guān)。最近我國也有相似報告，使用喹諾酮類藥物抗感染時常會導(dǎo)致重癥肌無力加重，出現(xiàn)呼吸困難和大小便失禁等癥狀，甚至導(dǎo)致死亡［20］。

3.5外周神經(jīng)病變新近國內(nèi)外均有報道［21］，在使用氟喹諾酮類藥物后通常在幾天之內(nèi)很快發(fā)生外周神經(jīng)病變，一些患者盡管已經(jīng)停藥，但癥狀卻可持續(xù)超過一年。目前雖尚未識別發(fā)生外周神經(jīng)病變的風(fēng)險因素，也未明確與治療時間或患者年齡的相關(guān)性。但不良事件統(tǒng)計的結(jié)果表明，氟喹諾酮類藥物引起的外周神經(jīng)病變可能是不可逆的，因而建議如出現(xiàn)不良反應(yīng)盡快停用，并及時替換其他抗菌藥物，除非其治療效益明顯大于風(fēng)險［22］。

4　問題與展望

4.1對抗酸桿菌的療效近年臨床應(yīng)用表明，利福平和異煙肼等抗結(jié)核藥對結(jié)核菌多重耐藥的擴(kuò)大已成為當(dāng)前世界性問題。司帕沙星、莫西沙星等新喹諾酮類藥，不僅對多重耐藥的結(jié)核菌具有較好的抗菌活性，而且對非典型分枝桿菌也同樣有抑制作用，已作為臨床上的治療藥物而予以推廣。另外，鑒于目前治療非典型分枝桿菌的有效藥物較少，可以預(yù)見新喹酮類藥物的問世對這類疾病患者的治療會帶來新的希望［23-25］。

4.2小兒感染性疾病的臨床應(yīng)用新喹諾酮類藥物應(yīng)用于治療小兒感染性疾病，至今為止僅為諾氟沙星。近年，由于耐藥菌感染的增加，急待解決小兒臨床應(yīng)用新喹諾酮類藥的問題。因新喹諾酮類藥物對DNA螺旋酶有干擾作用，早期幼犬實驗表明，新喹諾酮類藥因損害關(guān)節(jié)而禁用于兒童和孕婦。新近問世的新喹諾酮類藥已證明對關(guān)節(jié)及中樞神經(jīng)無明顯毒副作用，但對小兒用藥的安全性仍有爭議。目前國外研究認(rèn)為［26-28］，小兒使用新喹酮類酮的適應(yīng)癥可包括：（1）囊性纖維化伴銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重肺部感染；（2）難治性復(fù)雜型尿道感染，尤其是致病菌對此類藥物敏感者；（3）銅綠假單胞菌引起的超過6周病程的慢性中耳炎；（4）多重耐藥性志賀痢疾桿菌或沙門桿菌的感染；（5）亞急性不典型性骨髓炎需長期口服抗生素者；（6）其他如預(yù)防腦膜炎雙球菌引起的腦膜炎、預(yù)防中性粒細(xì)胞減少患兒的繼發(fā)感染及治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌引起的敗血癥等。必須強(qiáng)調(diào)的是，雖然大量的臨床觀察使人們逐步認(rèn)識到小兒應(yīng)用新喹諾酮類藥物的可行性，但在達(dá)成共識之前仍不宜將其常規(guī)地用于各類的小兒感染性疾病，尤其是在已知有其他安全有效的藥物存在的情況下更應(yīng)如此?？傊?，應(yīng)嚴(yán)格掌握新喹諾酮類藥物的適應(yīng)癥、劑量和療程，只有在對致病菌敏感而又缺乏其他安全有效的抗菌素時才可考慮應(yīng)用此類藥物，劑量不應(yīng)超過每天10～15mg/kg，療程一般不超過7天，并且必須嚴(yán)密觀察其毒副作用［29］。

4.3長期給藥的問題在呼吸系統(tǒng)感染性疾病中，如需長期應(yīng)用新喹諾酮類藥，其治療適應(yīng)癥應(yīng)該是以銅綠假單胞菌為主的難治性或反復(fù)性慢性呼吸道感染病患者。對于其他細(xì)菌所致的呼吸道感染，已公認(rèn)大環(huán)內(nèi)酯類藥具有長期給藥及療效優(yōu)勢，新喹諾酮類藥并非首選，但在大環(huán)內(nèi)酯類藥無效時應(yīng)予考慮應(yīng)用。至今為止，長期應(yīng)用新喹諾酮類藥物安全性和有效性尚少報道，且同樣存在有耐藥問題?？傊?，應(yīng)用新喹諾酮類要務(wù)必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，詳細(xì)了解其用法及用量、禁忌癥、注意事項、不良反應(yīng)、藥物相互作用及特殊人群用藥等信息，注意安全，謹(jǐn)慎使用。

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浙江省自然科學(xué)基金青年項目（LQ15H270004）