郭俊超 袁達(dá)

●專家論壇

我國(guó)腫瘤精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀和思考

郭俊超 袁達(dá)

精準(zhǔn)醫(yī)療的概念來(lái)源于個(gè)體化醫(yī)療，Mirnezami等[1]認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療是通過(guò)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)疾病進(jìn)行精細(xì)分類及精確診斷，從而對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。國(guó)內(nèi)較早提出如何構(gòu)建精準(zhǔn)醫(yī)療體系的夏鋒和韋邦福[2]認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療模式以患者最大獲益和社會(huì)醫(yī)療投入的高效配置為宗旨，結(jié)合現(xiàn)代流行病學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、臨床診斷學(xué)、治療學(xué)、分子醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)信息學(xué)技術(shù)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)社會(huì)學(xué)等，使傳統(tǒng)的醫(yī)療模式走向整合化，為每個(gè)人提供量體裁衣般的疾病預(yù)防、篩查、診斷、治療和康復(fù)計(jì)劃，以最小資源投入獲取最大健康保障，從而提高整體人群的健康水平。2015年，國(guó)內(nèi)部分專家對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的定義達(dá)成共識(shí)：精準(zhǔn)醫(yī)療是集合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，科學(xué)認(rèn)知人體機(jī)能和疾病本質(zhì)，以最有效、最安全、最經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)獲取個(gè)體和社會(huì)健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)范疇[3]。綜合以上觀點(diǎn)我們認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療是一種利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，力圖從疾病的預(yù)防、檢測(cè)、診斷、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等層面，對(duì)疾病進(jìn)行精細(xì)分類及精確診斷，進(jìn)而針對(duì)患者個(gè)體特征制定并實(shí)施醫(yī)療決策和處理方法，以期實(shí)現(xiàn)個(gè)體和社會(huì)健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。

我國(guó)之所以也要發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療，從廣義上來(lái)說(shuō)，這個(gè)政策最終會(huì)減少政府的醫(yī)療費(fèi)用支出，使有限的資金發(fā)揮更大的作用，使得資金也能夠被“精準(zhǔn)”使用。而且，精準(zhǔn)醫(yī)療所涉及的醫(yī)療技術(shù)均居當(dāng)前最先進(jìn)水平，我國(guó)應(yīng)當(dāng)緊跟世界科學(xué)技術(shù)的潮流。從狹義上來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)醫(yī)療從個(gè)人層面實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療，對(duì)提高國(guó)民健康水平有重大意義。

1 在腫瘤方面的發(fā)展方向

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，全球每年腫瘤新發(fā)病例1 400萬(wàn)，死亡820萬(wàn)，全球患腫瘤病例超過(guò)2 500萬(wàn)[4]。近20年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢(shì)。2011年，我國(guó)新發(fā)癌癥病例約337.2萬(wàn)，因癌癥死亡約221.3萬(wàn)。全國(guó)每分鐘就有6.4人被確診為癌癥，每天有9 216人成為癌癥患者，每7～8人中就有1人死于癌癥[5]。當(dāng)前嚴(yán)峻的現(xiàn)狀，促使醫(yī)療專家盡快突破傳統(tǒng)模式，尋找新的腫瘤治療方式。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念提出后，腫瘤科學(xué)就成為精準(zhǔn)醫(yī)療最重要的研究領(lǐng)域之一，精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療的概念也應(yīng)運(yùn)而生。

在精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療模式中，對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的重要保證。與以往通過(guò)特殊染色、光學(xué)或電子顯微鏡、免疫組化等方式對(duì)腫瘤進(jìn)行分類、分型和分期不同的是，精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下是利用各種基因測(cè)序方法對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷。在對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上，可以通過(guò)以下技術(shù)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行較好的治療。

1.1 預(yù)防性外科治療方法 對(duì)可導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌的Ⅰ和Ⅱ型乳腺癌易感基因、導(dǎo)致家系結(jié)腸腺瘤息肉病的腺瘤性息肉病基因、導(dǎo)致非息肉性結(jié)直腸癌（或Lynch綜合征）的錯(cuò)配修復(fù)基因和導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤的RET基因等，均可以基于精準(zhǔn)醫(yī)療來(lái)改善手術(shù)切除率，縮小手術(shù)范圍，提高突變基因攜帶者長(zhǎng)期生存率和生活質(zhì)量或提前對(duì)該腫瘤進(jìn)行監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)觀察腫瘤的變化，及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理[6]。

1.2 特異性藥物靶向治療方法 特異性靶向藥物在提高腫瘤臨床療效方面的作用已經(jīng)有目共睹。如HER2靶向制劑(拉帕替尼、帕妥珠單抗)、ABL抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼）、MEK抑制劑（曲美替尼）等。這種針對(duì)在腫瘤生存、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起關(guān)鍵作用的異常分子而設(shè)計(jì)的藥物，能夠提高治療效果并且減少不良反應(yīng)。尤為典型的是索拉非尼，在晚期腎癌、食管癌和肝細(xì)胞癌的治療方面均取得較好的效果[7-9]。

1.3 精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療方法 吳孟超院士所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)最早提出該治療方法。通過(guò)高通量基因測(cè)序及大數(shù)據(jù)分析，獲得針對(duì)癌細(xì)胞特異性新抗原和具有高效應(yīng)的精準(zhǔn)T細(xì)胞（PNA-T），富集PNA-T對(duì)腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)免疫治療。該團(tuán)隊(duì)已獲得細(xì)胞治療的相關(guān)批文，正在積極開(kāi)展相關(guān)研究[10]。

在我國(guó)，惡性腫瘤發(fā)病首位是肺癌，其次為乳腺癌、胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌；惡性腫瘤死亡率前幾位依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌[5]。因此，我國(guó)實(shí)施精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療的近期目標(biāo)應(yīng)包括利用第二代測(cè)序技術(shù)對(duì)以肺癌、乳腺癌和肝癌等為代表的惡性腫瘤進(jìn)行精確診斷后，利用已有的特異性靶向藥物進(jìn)行創(chuàng)新性治療、支持創(chuàng)新靶向藥物的臨床試驗(yàn)、制定針對(duì)腫瘤耐藥性的解決方案等。而在遠(yuǎn)期，精準(zhǔn)醫(yī)療則應(yīng)創(chuàng)建大規(guī)模的患者志愿者隊(duì)列，對(duì)基因數(shù)據(jù)、生物樣本、生活信息及所有的電子健康信息進(jìn)行收集和共享。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，在DNA組學(xué)、RNA組學(xué)、蛋白組學(xué)等領(lǐng)域進(jìn)行深入研究，對(duì)更多疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探究，真正實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)”[11]。

2 所遇難點(diǎn)

2.1 前沿技術(shù)問(wèn)題 雖然精準(zhǔn)醫(yī)療的主要技術(shù)是全基因組測(cè)序與全外顯子測(cè)序技術(shù)，但精準(zhǔn)醫(yī)療的具體運(yùn)用還需依賴其他技術(shù)的完善。單個(gè)人全序列基因組的數(shù)據(jù)為3G，為保證準(zhǔn)確性，測(cè)序系數(shù)至少是5。因此，具備PB級(jí)數(shù)據(jù)的快速處理和儲(chǔ)存能力也是精準(zhǔn)醫(yī)療中至關(guān)重要的一部分。除此之外，數(shù)據(jù)的整合與共享也需要強(qiáng)大的硬件與軟件設(shè)施的支持。

2.2 倫理隱私問(wèn)題 當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的基礎(chǔ)，就是建立大量人群的全基因組數(shù)據(jù)庫(kù)。而在采集基因信息時(shí)，涉及大量的個(gè)人隱私，與疾病、保險(xiǎn)及就業(yè)等方面息息相關(guān)。因此，如何保障受試者個(gè)人信息的安全，無(wú)論從技術(shù)層面還是政策規(guī)范層面，都將是發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療所要面臨的難題。

2.3 法律、標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題 醫(yī)學(xué)發(fā)展帶來(lái)的挑戰(zhàn)是法律法規(guī)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不能適應(yīng)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。在我國(guó)，依法治國(guó)的體系還不完善，相關(guān)法律法規(guī)尚不健全；行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)一般參照歐美國(guó)家進(jìn)行制定，缺乏中國(guó)特色。因此，及時(shí)修訂和調(diào)整法律法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，才能夠加速精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，造福更多患者。

2.4 醫(yī)療費(fèi)用問(wèn)題 隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，基因測(cè)序的費(fèi)用在1 000美元左右。但目前用于治療腫瘤的靶向藥物每療程的費(fèi)用為70 000～130 000美元[12]。這對(duì)于我國(guó)絕大部分腫瘤患者來(lái)說(shuō)，是無(wú)法承受的。此外，大部分靶向藥物并不能有效延長(zhǎng)患者壽命，卻需要巨額費(fèi)用，引發(fā)了倫理和經(jīng)濟(jì)方面的討論?；谝陨显?，在腫瘤靶向藥物費(fèi)用達(dá)到患者可以承受范圍之前，精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)很難有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

2.5 精準(zhǔn)醫(yī)療利益分配問(wèn)題 伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，醫(yī)療改革也將進(jìn)入深水期。對(duì)于這樣一個(gè)可能影響中國(guó)醫(yī)療體系的改革，必將是以政府為主導(dǎo)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)、企業(yè)跟隨的模式。那么，怎樣保證政府、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者等參與方的利益分配，是一個(gè)必須解決的問(wèn)題。大量資本聚集激發(fā)了精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)，但我們?nèi)孕枥潇o看待當(dāng)前的市場(chǎng)環(huán)境。畢竟精準(zhǔn)醫(yī)療關(guān)系全民健康乃至國(guó)家基因安全，應(yīng)認(rèn)清現(xiàn)實(shí)，以免被商業(yè)綁架。

3 討論與展望

在精準(zhǔn)醫(yī)療理念的指導(dǎo)下，以精準(zhǔn)診斷為基石，充分判斷腫瘤分子分型或分子診斷，再?gòu)念A(yù)防性治療和對(duì)癥治療等方面全程監(jiān)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，力圖把腫瘤扼殺在萌芽中，以充分體現(xiàn)“以預(yù)防為主，防治結(jié)合”的思想。就當(dāng)前來(lái)看，預(yù)防型外科治療方法已經(jīng)逐漸被大家接受。至于腫瘤的治療，無(wú)論是特異性藥物靶向治療還是精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療，均是針對(duì)患者本人的個(gè)體化醫(yī)療方式，旨在為每位患者從基因水平上量身制定治療方案，使患者達(dá)到“在合適的時(shí)間，以合適的劑量，服用合適的藥物”的層次[13]。值得注意的是，我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展計(jì)劃可以參照歐美國(guó)家，但絕不能一味照搬，而應(yīng)該結(jié)合我國(guó)基本國(guó)情。在與國(guó)際先進(jìn)技術(shù)和前沿理念接軌的同時(shí)，也要注重以向人們提供更精準(zhǔn)、更安全高效的醫(yī)療健康服務(wù)為目標(biāo)，建立國(guó)際一流的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究平臺(tái)和保障體系，自主掌握核心關(guān)鍵技術(shù)，研發(fā)一系列國(guó)產(chǎn)新型疫苗、藥物、器械和設(shè)備等，并形成一些中國(guó)制定、國(guó)際認(rèn)可的疾病診療指南、臨床路徑和干預(yù)措施等[14]。

總而言之，與傳統(tǒng)腫瘤防治策略不同，精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)是以患者為中心，利用精準(zhǔn)醫(yī)療的技術(shù)為患者提供靶向的、生物學(xué)合理的及安全有效的腫瘤治療方案，力圖減少藥物治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。隨著各種組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療的目標(biāo)將大大提前，但臨床上具體運(yùn)用效果還待時(shí)間的檢驗(yàn)。不可否認(rèn)的是，精準(zhǔn)醫(yī)療確實(shí)能夠提高臨床治療質(zhì)量，降低醫(yī)療費(fèi)用，延長(zhǎng)患者生存期，是一種兼顧了社會(huì)公平與效率的嶄新的醫(yī)療理念和方法。但由于當(dāng)前倫理、法律、技術(shù)及社會(huì)等問(wèn)題的存在，要想通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療全面提升國(guó)民醫(yī)療福利，合理配置醫(yī)療資源，有效控制衛(wèi)生總費(fèi)用等依舊任重而道遠(yuǎn)。同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療如何與中國(guó)國(guó)情、中國(guó)醫(yī)療體制改革體系相結(jié)合，如何合理配置醫(yī)療資源和有效控制醫(yī)保費(fèi)用等問(wèn)題均亟需解決。我國(guó)當(dāng)前除了要研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)本身外，還要同時(shí)加強(qiáng)相關(guān)的政策研究。不過(guò)，應(yīng)當(dāng)注意的是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是系統(tǒng)工程，是通過(guò)全面認(rèn)識(shí)疾病的狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)整個(gè)醫(yī)療過(guò)程和臨床實(shí)踐進(jìn)行最優(yōu)化的診治。因?yàn)樵诰珳?zhǔn)分析疾病發(fā)生的原因之后，還得依賴藥物研發(fā)去實(shí)施患者的治療，不能僅憑基因測(cè)序就了事。精準(zhǔn)醫(yī)療的前途是光明的，但需要醫(yī)患雙方、政府相關(guān)部門等各種社會(huì)力量的支持。只有這樣，才能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的全部目標(biāo)，給每個(gè)人提供個(gè)體化醫(yī)療，達(dá)到在社會(huì)醫(yī)療資源有限的情況下使每一個(gè)人享有最大的健康保障，實(shí)現(xiàn)21世紀(jì)人人享有醫(yī)療保健的目標(biāo)。

[1] Mirnezami R,Nicholson J,Darzi A.Preparing for precision medicine[J].N EnglJ Med,2012,366(6):489-491.

[2] 夏鋒,韋邦福.精準(zhǔn)醫(yī)療的理念及其技術(shù)體系[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2010,31 (22):1-3,17.

[3] 陸宇,楊冰柯.中國(guó)醞釀"精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)"或入國(guó)家"十三五"科技規(guī)劃[J].醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)決策參考,2015(10):19-22.

[4] World Health Organization.Global status report on noncommunicable diseases 2014[M].Geneva:WHO,2014:298.

[5] Zheng R,Zeng H,Zhang S,et al.National estimates of cancer prevalence in China,2011[J].Cancer lett,2016,370(1):33-38.

[6] 韓俊毅,陳炳官.精準(zhǔn)醫(yī)療背景下基因和基因組學(xué)對(duì)外科疾病治療決策的影響[J].腹部外科,2015,28(4):292-293.

[7] 王振,王施廣,董永超,等.索拉非尼治療晚期腎癌患者的總體生存期分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2015(9):628-631.

[8] 熊羽,樊青霞,趙國(guó)強(qiáng).索拉非尼對(duì)食管癌EC9706細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用[J].腫瘤防治研究,2015,42(4):324-327.

[9] Zhang P,Yang Y,Wen F,et al.Cost-effectiveness analysis of antiviral therapy in patients with advanced hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma treated with sorafenib [J/OL].J Gastroenterol Hepatol,2016[2016-04-27].http://onlinelibrary.wiley. com/doi/10.1111/jgh.13425/abstract.

[10] 錢其軍,吳孟超.腫瘤精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療:夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2015,22(2):151-158.

[11] 徐鵬輝.美國(guó)啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué),2015(1):44-46.

[12] Experts in Chronic Myeloid Leukemia.The price of drugs for chronic myeloid leukemia(CML)is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs:from the perspective of a large group ofCMLexperts[J].Blood,2013,121(22):4439-4442.

[13] Hamburg MA,Collins F S.The path to personalized medicine[J]. N EnglJ Med,2010,363(4):301-304.

[14] 詹啟敏."精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)"系我國(guó)醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史機(jī)遇[N].中國(guó)科學(xué)報(bào), 2015-12-29.

（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2016年第54卷第7期）

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院基本外科

郭俊超，E-mail：gjcpumch@163.com