郭俊超 袁達

●專家論壇

我國腫瘤精準治療的現(xiàn)狀和思考

郭俊超 袁達

精準醫(yī)療的概念來源于個體化醫(yī)療，Mirnezami等[1]認為，精準醫(yī)療是通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對疾病進行精細分類及精確診斷，從而對疾病和特定患者進行個性化精準治療的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。國內(nèi)較早提出如何構(gòu)建精準醫(yī)療體系的夏鋒和韋邦福[2]認為，精準醫(yī)療模式以患者最大獲益和社會醫(yī)療投入的高效配置為宗旨，結(jié)合現(xiàn)代流行病學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、臨床診斷學(xué)、治療學(xué)、分子醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)信息學(xué)技術(shù)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)和醫(yī)學(xué)社會學(xué)等，使傳統(tǒng)的醫(yī)療模式走向整合化，為每個人提供量體裁衣般的疾病預(yù)防、篩查、診斷、治療和康復(fù)計劃，以最小資源投入獲取最大健康保障，從而提高整體人群的健康水平。2015年，國內(nèi)部分專家對精準醫(yī)療的定義達成共識：精準醫(yī)療是集合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，科學(xué)認知人體機能和疾病本質(zhì)，以最有效、最安全、最經(jīng)濟的醫(yī)療服務(wù)獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)范疇[3]。綜合以上觀點我們認為，精準醫(yī)療是一種利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，力圖從疾病的預(yù)防、檢測、診斷、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等層面，對疾病進行精細分類及精確診斷，進而針對患者個體特征制定并實施醫(yī)療決策和處理方法，以期實現(xiàn)個體和社會健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。

我國之所以也要發(fā)展精準醫(yī)療，從廣義上來說，這個政策最終會減少政府的醫(yī)療費用支出，使有限的資金發(fā)揮更大的作用，使得資金也能夠被“精準”使用。而且，精準醫(yī)療所涉及的醫(yī)療技術(shù)均居當前最先進水平，我國應(yīng)當緊跟世界科學(xué)技術(shù)的潮流。從狹義上來說，精準醫(yī)療從個人層面實現(xiàn)個體化醫(yī)療，對提高國民健康水平有重大意義。

1 在腫瘤方面的發(fā)展方向

腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一。據(jù)最新統(tǒng)計，全球每年腫瘤新發(fā)病例1 400萬，死亡820萬，全球患腫瘤病例超過2 500萬[4]。近20年來，我國癌癥發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢。2011年，我國新發(fā)癌癥病例約337.2萬，因癌癥死亡約221.3萬。全國每分鐘就有6.4人被確診為癌癥，每天有9 216人成為癌癥患者，每7～8人中就有1人死于癌癥[5]。當前嚴峻的現(xiàn)狀，促使醫(yī)療專家盡快突破傳統(tǒng)模式，尋找新的腫瘤治療方式。因此，精準醫(yī)療的理念提出后，腫瘤科學(xué)就成為精準醫(yī)療最重要的研究領(lǐng)域之一，精準腫瘤醫(yī)療的概念也應(yīng)運而生。

在精準腫瘤醫(yī)療模式中，對腫瘤的精準診斷是精準治療的重要保證。與以往通過特殊染色、光學(xué)或電子顯微鏡、免疫組化等方式對腫瘤進行分類、分型和分期不同的是，精準醫(yī)療時代下是利用各種基因測序方法對腫瘤進行診斷。在對腫瘤進行精準診斷的基礎(chǔ)上，可以通過以下技術(shù)對腫瘤患者進行較好的治療。

1.1 預(yù)防性外科治療方法 對可導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌的Ⅰ和Ⅱ型乳腺癌易感基因、導(dǎo)致家系結(jié)腸腺瘤息肉病的腺瘤性息肉病基因、導(dǎo)致非息肉性結(jié)直腸癌（或Lynch綜合征）的錯配修復(fù)基因和導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤的RET基因等，均可以基于精準醫(yī)療來改善手術(shù)切除率，縮小手術(shù)范圍，提高突變基因攜帶者長期生存率和生活質(zhì)量或提前對該腫瘤進行監(jiān)測，動態(tài)觀察腫瘤的變化，及時進行對癥處理[6]。

1.2 特異性藥物靶向治療方法 特異性靶向藥物在提高腫瘤臨床療效方面的作用已經(jīng)有目共睹。如HER2靶向制劑(拉帕替尼、帕妥珠單抗)、ABL抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼）、MEK抑制劑（曲美替尼）等。這種針對在腫瘤生存、生長及轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用的異常分子而設(shè)計的藥物，能夠提高治療效果并且減少不良反應(yīng)。尤為典型的是索拉非尼，在晚期腎癌、食管癌和肝細胞癌的治療方面均取得較好的效果[7-9]。

1.3 精準細胞免疫治療方法 吳孟超院士所帶領(lǐng)的團隊在國內(nèi)最早提出該治療方法。通過高通量基因測序及大數(shù)據(jù)分析，獲得針對癌細胞特異性新抗原和具有高效應(yīng)的精準T細胞（PNA-T），富集PNA-T對腫瘤患者進行精準免疫治療。該團隊已獲得細胞治療的相關(guān)批文，正在積極開展相關(guān)研究[10]。

在我國，惡性腫瘤發(fā)病首位是肺癌，其次為乳腺癌、胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌；惡性腫瘤死亡率前幾位依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌[5]。因此，我國實施精準腫瘤醫(yī)療的近期目標應(yīng)包括利用第二代測序技術(shù)對以肺癌、乳腺癌和肝癌等為代表的惡性腫瘤進行精確診斷后，利用已有的特異性靶向藥物進行創(chuàng)新性治療、支持創(chuàng)新靶向藥物的臨床試驗、制定針對腫瘤耐藥性的解決方案等。而在遠期，精準醫(yī)療則應(yīng)創(chuàng)建大規(guī)模的患者志愿者隊列，對基因數(shù)據(jù)、生物樣本、生活信息及所有的電子健康信息進行收集和共享。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，在DNA組學(xué)、RNA組學(xué)、蛋白組學(xué)等領(lǐng)域進行深入研究，對更多疾病的發(fā)病機制進行進一步探究，真正實現(xiàn)“精準”[11]。

2 所遇難點

2.1 前沿技術(shù)問題 雖然精準醫(yī)療的主要技術(shù)是全基因組測序與全外顯子測序技術(shù)，但精準醫(yī)療的具體運用還需依賴其他技術(shù)的完善。單個人全序列基因組的數(shù)據(jù)為3G，為保證準確性，測序系數(shù)至少是5。因此，具備PB級數(shù)據(jù)的快速處理和儲存能力也是精準醫(yī)療中至關(guān)重要的一部分。除此之外，數(shù)據(jù)的整合與共享也需要強大的硬件與軟件設(shè)施的支持。

2.2 倫理隱私問題 當代精準醫(yī)療發(fā)展的基礎(chǔ)，就是建立大量人群的全基因組數(shù)據(jù)庫。而在采集基因信息時，涉及大量的個人隱私，與疾病、保險及就業(yè)等方面息息相關(guān)。因此，如何保障受試者個人信息的安全，無論從技術(shù)層面還是政策規(guī)范層面，都將是發(fā)展精準醫(yī)療所要面臨的難題。

2.3 法律、標準問題 醫(yī)學(xué)發(fā)展帶來的挑戰(zhàn)是法律法規(guī)與行業(yè)標準不能適應(yīng)科學(xué)技術(shù)的進步。在我國，依法治國的體系還不完善，相關(guān)法律法規(guī)尚不健全；行業(yè)標準一般參照歐美國家進行制定，缺乏中國特色。因此，及時修訂和調(diào)整法律法規(guī)和行業(yè)標準，才能夠加速精準醫(yī)療技術(shù)的進步，造福更多患者。

2.4 醫(yī)療費用問題 隨著測序技術(shù)的發(fā)展，基因測序的費用在1 000美元左右。但目前用于治療腫瘤的靶向藥物每療程的費用為70 000～130 000美元[12]。這對于我國絕大部分腫瘤患者來說，是無法承受的。此外，大部分靶向藥物并不能有效延長患者壽命，卻需要巨額費用，引發(fā)了倫理和經(jīng)濟方面的討論?；谝陨显?，在腫瘤靶向藥物費用達到患者可以承受范圍之前，精準腫瘤醫(yī)學(xué)很難有實質(zhì)性進展。

2.5 精準醫(yī)療利益分配問題 伴隨著精準醫(yī)療的推進，醫(yī)療改革也將進入深水期。對于這樣一個可能影響中國醫(yī)療體系的改革，必將是以政府為主導(dǎo)、醫(yī)療機構(gòu)承擔、企業(yè)跟隨的模式。那么，怎樣保證政府、企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)、患者等參與方的利益分配，是一個必須解決的問題。大量資本聚集激發(fā)了精準醫(yī)療市場，但我們?nèi)孕枥潇o看待當前的市場環(huán)境。畢竟精準醫(yī)療關(guān)系全民健康乃至國家基因安全，應(yīng)認清現(xiàn)實，以免被商業(yè)綁架。

3 討論與展望

在精準醫(yī)療理念的指導(dǎo)下，以精準診斷為基石，充分判斷腫瘤分子分型或分子診斷，再從預(yù)防性治療和對癥治療等方面全程監(jiān)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，力圖把腫瘤扼殺在萌芽中，以充分體現(xiàn)“以預(yù)防為主，防治結(jié)合”的思想。就當前來看，預(yù)防型外科治療方法已經(jīng)逐漸被大家接受。至于腫瘤的治療，無論是特異性藥物靶向治療還是精準細胞免疫治療，均是針對患者本人的個體化醫(yī)療方式，旨在為每位患者從基因水平上量身制定治療方案，使患者達到“在合適的時間，以合適的劑量，服用合適的藥物”的層次[13]。值得注意的是，我國精準醫(yī)療的發(fā)展計劃可以參照歐美國家，但絕不能一味照搬，而應(yīng)該結(jié)合我國基本國情。在與國際先進技術(shù)和前沿理念接軌的同時，也要注重以向人們提供更精準、更安全高效的醫(yī)療健康服務(wù)為目標，建立國際一流的精準醫(yī)學(xué)研究平臺和保障體系，自主掌握核心關(guān)鍵技術(shù)，研發(fā)一系列國產(chǎn)新型疫苗、藥物、器械和設(shè)備等，并形成一些中國制定、國際認可的疾病診療指南、臨床路徑和干預(yù)措施等[14]。

總而言之，與傳統(tǒng)腫瘤防治策略不同，精準腫瘤醫(yī)學(xué)是以患者為中心，利用精準醫(yī)療的技術(shù)為患者提供靶向的、生物學(xué)合理的及安全有效的腫瘤治療方案，力圖減少藥物治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。隨著各種組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，實現(xiàn)精準腫瘤醫(yī)療的目標將大大提前，但臨床上具體運用效果還待時間的檢驗。不可否認的是，精準醫(yī)療確實能夠提高臨床治療質(zhì)量，降低醫(yī)療費用，延長患者生存期，是一種兼顧了社會公平與效率的嶄新的醫(yī)療理念和方法。但由于當前倫理、法律、技術(shù)及社會等問題的存在，要想通過精準醫(yī)療全面提升國民醫(yī)療福利，合理配置醫(yī)療資源，有效控制衛(wèi)生總費用等依舊任重而道遠。同時，精準醫(yī)療如何與中國國情、中國醫(yī)療體制改革體系相結(jié)合，如何合理配置醫(yī)療資源和有效控制醫(yī)保費用等問題均亟需解決。我國當前除了要研究精準醫(yī)學(xué)本身外，還要同時加強相關(guān)的政策研究。不過，應(yīng)當注意的是，精準醫(yī)學(xué)是系統(tǒng)工程，是通過全面認識疾病的狀態(tài)，進而對整個醫(yī)療過程和臨床實踐進行最優(yōu)化的診治。因為在精準分析疾病發(fā)生的原因之后，還得依賴藥物研發(fā)去實施患者的治療，不能僅憑基因測序就了事。精準醫(yī)療的前途是光明的，但需要醫(yī)患雙方、政府相關(guān)部門等各種社會力量的支持。只有這樣，才能實現(xiàn)精準醫(yī)療的全部目標，給每個人提供個體化醫(yī)療，達到在社會醫(yī)療資源有限的情況下使每一個人享有最大的健康保障，實現(xiàn)21世紀人人享有醫(yī)療保健的目標。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2016年第54卷第7期）

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