李肇端，周　汾，余劍波

綜述

MicroRNA在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

李肇端，周汾，余劍波

MicroRNA(miRNA)是一類進化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達的功能，目前已成為許多疾病包括腫瘤和心血管疾病的重要生物學(xué)標(biāo)志物和調(diào)節(jié)因子。最近越來越多研究顯示microRNA在各種神經(jīng)病理性疼痛中扮演重要角色，如中樞敏化、調(diào)控疼痛基因等。本文綜述miRNA作為疼痛疾病的一種微型介質(zhì)，生物學(xué)標(biāo)志物以及可能的治療靶點在神經(jīng)病理性疼痛中的作用。

microRNA;神經(jīng)病理性疼痛;中樞敏化;生物學(xué)標(biāo)志物

典型的神經(jīng)病理性疼痛如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等，降低了患者生活質(zhì)量。近幾年，關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛的分子生物學(xué)機制以及疼痛慢性化的病因的研究均取得一定的進展。最近研究證實小的具有調(diào)控功能的非編碼RNAs即microRNA（miRNA）在動物實驗和臨床研究中扮演著調(diào)節(jié)疼痛傳導(dǎo)的重要作用，而功能性在體研究也發(fā)現(xiàn)，microRNA的失調(diào)貫穿疼痛的形成和持續(xù)過程中。本文綜述miRNA作為疼痛疾病的一種微型介質(zhì)、生物學(xué)標(biāo)志物以及可能的治療靶點在神經(jīng)病理性疼痛中的作用。

1　MicroRNA結(jié)構(gòu)和功能

MicroRNA(miRNA)是一類進化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達的功能，目前已成為許多疾病包括腫瘤和心血管疾病的重要生物學(xué)標(biāo)志物和調(diào)節(jié)因子。microRNA基因通常是在核內(nèi)由RNA聚合酶II(polII)轉(zhuǎn)錄的，最初產(chǎn)物為大的具有帽子結(jié)構(gòu)(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴的發(fā)夾狀轉(zhuǎn)錄前體RNAs(pri-miRNAs)。pri-miRNAs在核酸酶Drosha和其輔助因子Pasha的作用下被處理成70個核苷酸組成的pre-miRNA。RNA-GTP和exportin 5將pre-miRNA輸送到細胞質(zhì)中，隨后，另一個核酸酶Dicer將其剪切產(chǎn)生約為22個核苷酸長度的miRNA雙鏈[1]。這種雙鏈很快被引導(dǎo)進入沉默復(fù)合體復(fù)合體中，其中一條成熟的單鏈miRNA保留在這一復(fù)合體中[2]。

目前，miRNA作為正常細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要微型調(diào)節(jié)介質(zhì)，而miRNA失調(diào)則會導(dǎo)致一系列疾病，如腫瘤、心血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病[3]。近年來許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，miRNA與疼痛具有相關(guān)性，研究主要集中在獨立的miRNA在各種疼痛疾病中的作用，以及觀察敲除或者模擬miRNA是否具有有潛在的治療作用[4]。此外，miRNA作為一系列疾病包括疼痛性疾病的診斷工具已逐漸用于確定患者是否會發(fā)展為慢性疼痛性疾病等。

2　疼痛的分子機制以及microRNAs的作用

2.1外周和中樞敏化蛋白表達的改變是外周傷害性和中樞神經(jīng)元長時程超興奮形成的一個主要特征，其可以導(dǎo)致慢性疼痛[5]。因此，不管是外周還是中樞神經(jīng)，此進程均易受miRNA的調(diào)節(jié)。在外周，免疫細胞與角化細胞釋放的炎性介質(zhì)如前列腺素E2(PGE2)、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、生長因子如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)肽如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)和組胺均參與痛覺增敏的形成[6]。這些炎癥因子激活多種基因通路，包括MAPK3和JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時激活許多下游酶，包括堿性磷酸酶C和磷脂酰肌醇3激酶引起磷酸化，轉(zhuǎn)錄傷害性分子如瞬態(tài)感受器電位陽離子通道(TRPV1)和Nav1.8通道，最終導(dǎo)致傷害性傳入纖維Aδ和C類纖維的過度興奮[5]。

中樞敏化是由突觸可塑化，神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活，信號傳導(dǎo)閾值下降以及內(nèi)源性調(diào)節(jié)減少所造成[7]。第一級神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞主要有神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和一些神經(jīng)調(diào)節(jié)因子如CGRP和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。相應(yīng)地，突觸后谷氨酸受體在傷害性刺激后的調(diào)節(jié)突觸傳遞中起重要作用。脊髓功能的改變包括突觸的長時程增強，脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG）的過度興奮或者脊髓后角的過度興奮，均可導(dǎo)致疼痛敏感度增加。

2.2MicroRNA調(diào)控疼痛基因目前認為，60%的哺乳動物基因是以miRNA為導(dǎo)向的，miRNA通過與目標(biāo)mRNAs的3’非翻譯區(qū)(UTR)片段相結(jié)合調(diào)節(jié)結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達和功能。在急性和慢性疼痛模型中發(fā)現(xiàn)大腦具體區(qū)域miRNA有不同的變化[8]。炎癥、神經(jīng)痛以及癌痛模型中證實，miRNA-介導(dǎo)疼痛加重或減輕[9-10]。

遺傳學(xué)認為，miRNA參與疼痛傳導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)錄后蛋白的調(diào)節(jié)[11]。在一些動物疼痛模型可以觀察到許多介質(zhì)參與疼痛的miRNA靶向調(diào)節(jié)，如γ-氨基丁酸-1、TRPV1通道等[12]。同樣也有研究發(fā)現(xiàn)。miR-23b調(diào)節(jié)MOR1的表達[13]，而長期使用阿片類藥物導(dǎo)致的阿片耐受可能與miR-23b上調(diào)密切相關(guān)。因此miRNA的作用參與調(diào)節(jié)內(nèi)源性疼痛機制。這就強調(diào)了有助于理解生理性疼痛轉(zhuǎn)成慢性病理性疼痛。Park等[14]通過一項實驗證實作為基因表達的主要調(diào)節(jié)體細胞外miRNA可通過toll-like受體以及耦合TRPA1離子通道而快速興奮傷害性神經(jīng)元，miRNA-let-7b在背根神經(jīng)節(jié)處誘發(fā)產(chǎn)生內(nèi)向電流和動作電位。從而得出結(jié)論，細胞外miRNA可能通過激活神經(jīng)元TLR7/TRPA1受體調(diào)節(jié)疼痛。

Neumann等[15]通過結(jié)扎大鼠坐骨神經(jīng)制造外周神經(jīng)病理性疼痛模型，并檢測miR-1和疼痛相關(guān)蛋白,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和連接蛋白-43(Cx43)在不同部位（坐骨神經(jīng)，背根神經(jīng)節(jié)以及同側(cè)脊髓背角）的表達情況，發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)miR-1表達水平明顯增高，且具有時間依賴性，而在背根神經(jīng)節(jié)以及脊髓中卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。同樣，miR-1目標(biāo)蛋白BDNF和Cx43也發(fā)生上調(diào)，這就提示結(jié)扎坐骨神經(jīng)導(dǎo)致外周神經(jīng)系統(tǒng)miRNA (miR-1)的調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)與miR-1依賴的疼痛相關(guān)蛋白BDNF和Cx43有關(guān)[15]。

3　MicroRNA與神經(jīng)病理性疼痛

3.1MicroRNA在神經(jīng)性病理性疼痛中的作用軀體感覺系統(tǒng)損傷常常導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛，通常分為中樞痛和外周痛。通過嚙齒類動物神經(jīng)病理性模型實研究miRNA的表達證實許多miRNA中存在失調(diào)現(xiàn)象。Genda等[16]發(fā)現(xiàn)，大鼠慢性擠壓傷后（CCI）SDH中111miRNA的表達明顯上升，但是沒有其他功能性變化。作者發(fā)現(xiàn)，早期使用坐骨神經(jīng)損傷大鼠模型研究與假損傷的大鼠對比研究miRNA在背根神經(jīng)節(jié)上miRNA表達的不同，同時研究神經(jīng)損傷參與miRNA生物合成蛋白的影響[16]。當(dāng)RISC亞基高度上調(diào)時，許多P-body機械蛋白水平發(fā)生改變，提示不僅僅是miRNA失調(diào)，參與miRNA合成途徑的蛋白也是對損傷的一種外周反應(yīng)[17]。L5脊髓損傷模型，可以觀察到63例miRNA失調(diào)，59例同時伴隨著單側(cè)L4 DRG失調(diào)，這表明鄰近未損傷區(qū)傳入神經(jīng)miRNA的改變?nèi)钥梢詫?dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和持續(xù)，但此研究沒有進一步闡述這些相應(yīng)的miRNA的改變和其潛在的原因[18]。McDonald等[19]分析CRPS患者和健康志愿者外泌體中的miRNAs中的變化，發(fā)現(xiàn)CRPS患者外泌體127 miRNA與健康患者有顯著性差異。研究發(fā)現(xiàn)16例外泌體18miRNAs異常的CRPS，但只有5種亞型(miR-25-3p，miR-320B，miR-939，miR-126-3p，and RNU48)發(fā)生明顯改變，且miR-320B，miR-939，miR-126-3p，and RNU48明顯上調(diào)，因此血液或外泌體hsa-miR-25-3p可能是miRNA中唯一可作為CRPS標(biāo)志物的因子[19]，以后需要更多的實驗數(shù)據(jù)證明miRNA作為預(yù)測CRPS的生物學(xué)指標(biāo)。Ciszek等[20]研究22例健康患者，33例會陰神經(jīng)痛患者（其中23例同時有腸道易激綜合癥）疼痛、生理學(xué)特征、血漿細胞因子和血液miRNA之間的鑒別診斷關(guān)系，確定會陰神經(jīng)痛患者患者miRNA異?？梢宰鳛橛绊懘萍に叵嚓P(guān)通路的預(yù)測因子，提示這可能是導(dǎo)致盆腔疼痛的主要因素；而23例同時會陰神經(jīng)痛和腸道易激綜合癥的患者中，miRNA的改變與肌肉、神經(jīng)、膠質(zhì)細胞的改變有關(guān)，從而導(dǎo)致廣泛疼痛。

近期另外一項實驗，使用全組基因miRNA序列在兩種遺傳相似的大鼠對神經(jīng)病理性疼痛反應(yīng)相反，如疼痛傾向性和疼痛抵抗性的脊髓神經(jīng)損傷實驗?zāi)Ｐ?。實驗發(fā)現(xiàn)，3-miRNA特征性在疼痛傾向性大鼠肌緊張中極度下降，使用計算機模擬靶點預(yù)測 miRNA中 rno-miR-30d-5p和rno-miR-125b-5p在神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)性基因TNF和BDNF的相關(guān)性[21]。Norcini等[22]介紹了一種確定microRNA參與外周神經(jīng)損傷，如坐骨神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛的形成過程。

一些研究證實，神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生中樞性miRNA的改變。Imai等[23]發(fā)現(xiàn)，大鼠坐骨神經(jīng)損傷引起伏隔核突觸后miR-200b和-429明顯下調(diào)，兩者的下調(diào)與DNA(胞嘧啶-5)甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNMT3a)的升高有關(guān)。Imai等[23]認為，DMMT3a的增加與miR-200b和-429的減少共同參與中腦邊緣激活通路相關(guān)的傷害性刺激的失調(diào)。在一項類似的使用CCI的大鼠研究中，使用TaqMan低密度陣列分析海馬發(fā)現(xiàn)51種miRNA發(fā)生明顯改變，而補充的qRT-PCR實驗也證實了miRNA miR-125b和miR-132在損傷后7 d和15 d開始下調(diào)，但沒有確認miRNA靶點[24]。與Juuso等[24]的研究相反，Li等[25]沒有發(fā)現(xiàn)海馬存在miRNA的調(diào)節(jié)，提示文獻報道存在較大的差異。之前，Kusuda等[26]研究不同炎癥和神經(jīng)病理性大鼠疼痛模型中背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角中miR-1,-16, and-206的表達，也發(fā)現(xiàn)不同疼痛模型miRNA表達不一致。

3.2MicroRNA作為神經(jīng)病理性疼痛潛在的治療靶點最近使用miRNA拮抗劑和miRNA模擬劑治療神經(jīng)病理性疼痛和痛覺超敏，治療效果獲得一定的成功。鏈脲霉素所致的大鼠糖尿病神經(jīng)痛，通過單純皰疹病毒載體將miRNA-結(jié)構(gòu)置入靶向Navα-亞基可以逆轉(zhuǎn)冷感覺異常以及溫度和機械痛覺超敏[27]。另外一項復(fù)雜實驗中，鞘內(nèi)注射miR-23b模擬物可以明顯減輕脊髓損傷大鼠模型的機械和溫度痛覺異常。再者miR-23b與促炎癥反應(yīng)酶NADPH氧化酶4相結(jié)合，可以通過抑制谷氨酸脫羧酶減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的釋放[28]。同理，miR-124（在靜止的小膠質(zhì)細胞大量表達）可以通過M2表型的抗炎癥作用逆轉(zhuǎn)M1/M2的平衡，同時減少機械性痛覺超敏和疼痛行為[29]。最近，Chen等[30]研究顯示，CCI引起DRG神經(jīng)元miR-96的減少，同時Nav1.3增加，而后者是神經(jīng)病理性神經(jīng)元超級興奮的離子通道和miR-96潛在的靶點。相應(yīng)地，研究證實鞘內(nèi)注射可以有效減輕CCI導(dǎo)致的機械性和溫度痛覺過敏。似乎miRNA可作為神經(jīng)病理性疼痛特異的生物標(biāo)記物和潛在的治療靶點，后期的研究應(yīng)該更多集中于功能性miRNA的特點以及探索有效治療神經(jīng)病理性疼痛的方法。

3.3MiRNA作為疼痛疾病的生物學(xué)標(biāo)記物miRNA作為診斷和預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)已用于多種疾病，在各種疼痛性疾病亦是如此。許多實驗證實miR-103,miR-124a,miR-203以及miR-7a在調(diào)節(jié)疼痛中扮演重要作用[31-33]。Orlova等[34]做過一項創(chuàng)新型實驗，對41例復(fù)雜區(qū)域綜合征(CRPS)和20例正常對照組的患者血樣進行miRNA分析表達，并且堅持檢測細胞因子和其他臨床參數(shù)。實驗觀察到，細胞因子如CCL2和VEGF在CRPS組明顯升高，且CRPS組miRNA-標(biāo)記明顯升高。有趣的是，相關(guān)性分析顯示4種miRNA (miR-296-5p,-532-3p,-361-3p和-30d)與CRPS疼痛水平呈正相關(guān)，miR-150與CRPS患者發(fā)生偏頭痛的次數(shù)相關(guān)，miRNA廣泛芯片顯示與血液中細胞因子相關(guān)[34]。最近一項類似研究纖維肌肉痛患者腦脊液中miRNA的特性，確定10種miRNA表達于纖維肌肉痛患者和正常患者[35]，提示CRPS與miRNA很高的相關(guān)性。值得一提的是，研究發(fā)現(xiàn)miR-145-5p水平的下降與報道的癥狀如疼痛程度以及疲勞程度具有相關(guān)性[35]。

Bali等[36]總結(jié)了非編碼RNA在疼痛治療中的作用，并提出以后可能是疼痛調(diào)節(jié)和疼痛測定的重要分子。因其特異性，應(yīng)用miRNA作為體液生物學(xué)標(biāo)記物來評價疼痛具有很好的應(yīng)用前景，如血液中miRNA標(biāo)志物可以確定向心和離心的運動[37]。然而，當(dāng)使用體液中的miRNA時存在許多障礙。（1）仍不清楚為什么以及miRNA哪一段起作用。（2）：標(biāo)本質(zhì)量的好壞非常關(guān)鍵，尤其是溶血性標(biāo)本。（3）血漿miRNA容易受到激素和代謝因素的影響等[37]。

4　展望

miRNA在神經(jīng)病理學(xué)疼痛發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著巨大作用，已引起越來越多的研究人員的關(guān)注。隨著對于miRNA作用機理的進一步的深入研究，以及利用最新的例如miRNA芯片等高通量的技術(shù)手段對于miRNA和疾病之間的關(guān)系進行研究，將會使人們對于高等真核生物基因表達調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)理解提高到一個新的水平。這也將使miRNA可能成為疾病診斷的新的生物學(xué)標(biāo)記，還可能使得這一分子成為藥靶，或是模擬這一分子進行新藥研發(fā)，這將可能會為人類神經(jīng)病理性疼痛的治療提供一種新的手段。

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（收稿：2015-10-22修回：2016-04-02）

（責(zé)任編輯李文碩）

R971.+7

A

1007-6948(2016)03-0303-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.03.034

天津市南開醫(yī)院麻醉科（天津 300100）

余劍波,E-mail：jianboyu99@sina.com