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(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所)

·文獻(xiàn)綜述·

鹽霉素與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用研究進(jìn)展

周明澍1，黃曉斌1，楊侃侃1，袁守軍2*，王毅1Δ

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所)

鹽霉素(salinomycin；Sal)作為一種新型的靶向殺傷腫瘤干細(xì)胞藥物，已成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，其抗腫瘤活性較紫杉醇強(qiáng)約100倍。多藥耐受是影響腫瘤化療效果的一項(xiàng)重大因素。鹽霉素能克服腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受，提高傳統(tǒng)化療藥物的敏感性，與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，并能誘導(dǎo)多藥耐受的腫瘤細(xì)胞凋亡。本文系統(tǒng)闡述了鹽霉素聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究機(jī)制，以期為臨床上以鹽霉素為核心的聯(lián)合化療提供參考。

鹽霉素； 抗腫瘤； 化學(xué)治療； 聯(lián)合用藥

鹽霉素是一種新型的聚醚類離子型抗生素，提取于白色鏈霉菌，最初主要用于家禽抗球蟲和促生長(zhǎng)[1]。2009年，Gupta等[2]發(fā)現(xiàn)鹽霉素能選擇性殺傷乳腺癌干細(xì)胞，其活性是紫杉醇的100倍。多項(xiàng)研究表明鹽霉素對(duì)胰腺癌細(xì)胞[3]、卵巢癌細(xì)胞[4]、乳腺癌細(xì)胞[5]、結(jié)直腸癌細(xì)胞[6]、膀胱癌細(xì)胞[7]等多種腫瘤細(xì)胞均具有有效的殺傷作用。長(zhǎng)期單一用藥使多種腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)獲得性耐受，多藥耐受已成為影響腫瘤化療效果最大的挑戰(zhàn)[8]。文獻(xiàn)[9-11]報(bào)道：腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及藥物耐受等方面起著關(guān)鍵性作用，傳統(tǒng)化療藥物的耐受在很大程度上與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)。鹽霉素在人白血病干細(xì)胞中能克服ABC(ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的多藥耐受和凋亡耐受[12]，能顯著降低人乳腺癌干細(xì)胞的活性并減少其對(duì)化療藥物如紫杉醇、阿霉素、放線菌素D和喜樹堿的耐藥性[2]。鹽霉素聯(lián)合阿霉素或依托泊苷還能有效降低腫瘤細(xì)胞的活性[13]。

1 鹽霉素與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用

阿霉素(adriamycin,ADM)為蒽環(huán)類抗生素類抗腫瘤藥物，主要抑制RNA和DNA的生物合成，對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞均具有殺傷作用，是傳統(tǒng)有效的廣譜抗腫瘤藥物，對(duì)白血病、乳腺癌、軟組織肉瘤等均具有良好的抑制效果。阿霉素長(zhǎng)期單一用藥，使肝癌等多種腫瘤產(chǎn)生了獲得性耐藥，導(dǎo)致阿霉素對(duì)肝癌化療效果明顯降低。臨床上傳統(tǒng)的單一應(yīng)用阿霉素治療肝癌已達(dá)不到滿意的治療效果，Zhou 等[14]報(bào)道：在肝癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，阿霉素單用作用于肝癌HuH-7、HepG2、SNU-449、SNU-387細(xì)胞的半效抑制濃度(half maximal inhibitory concentration;IC50)分別為:0.86 μg/mL、0.11 μg/mL、1.98 μg/mL、1.47 μg/mL，阿霉素與鹽霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，阿霉素的半效抑制濃度明顯降低為：0.43 μg/mL、0.07 μg/mL、0.36 μg/mL、0.34 μg/mL。鹽霉素與阿霉素對(duì)肝癌細(xì)胞的聯(lián)用指數(shù)(combination index;CI)依次為：0.57、0.68、0.31、0.28。這表明鹽霉素聯(lián)合阿霉素比阿霉素或鹽霉素單用時(shí)能更顯著地降低各種肝癌細(xì)胞的活性，且發(fā)揮出協(xié)同效應(yīng)。在多藥耐受的乳腺癌MCF-7/MDR細(xì)胞中，鹽霉素能顯著提高阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，表現(xiàn)出一定的劑量依賴效應(yīng)[15]。Liffers等[16]在軟組織肉瘤研究中發(fā)現(xiàn)：125 ng/mL阿霉素聯(lián)合1 μmol亞致死濃度的鹽霉素抑制肉瘤細(xì)胞的活性比單一阿霉素高4倍。鹽霉素聯(lián)合阿霉素對(duì)肉瘤細(xì)胞A204和HT-1080發(fā)揮出協(xié)同效應(yīng)，對(duì)以上兩種細(xì)胞的聯(lián)用指數(shù)(CI)分別為：A204(CI=0.74)、HT-1080(CI=0.84)。鹽霉素聯(lián)合阿霉素發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性主要通過多種不同的方式提高腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，如：抑制阿霉素誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transcription,EMT)，增加DNA的損傷，降低P21蛋白水平，減少阿霉素流出或抑制β-catenin/TCF復(fù)合體通路FOXO3a的活性等[13,15,17]。

2 鹽霉素與順鉑聯(lián)合應(yīng)用

順鉑(cisplatin,DDP)是第一個(gè)用于臨床抗腫瘤的鉑類藥物，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有較好的抑制作用，如卵巢癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等。長(zhǎng)期的單一用藥使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了獲得性耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后不良。Zhang 等[18]報(bào)道，鹽霉素能抑制耐順鉑的人卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡，在耐順鉑卵巢癌C13細(xì)胞體內(nèi)試驗(yàn)中，鹽霉素治療組與對(duì)照組C13腫瘤模型大小分別為：84.2±30.8 mm3和252.5±63.4 mm3，明顯抑制了耐順鉑卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。多項(xiàng)研究[4,18,19]表明：鹽霉素能提高耐順鉑的卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，通過下調(diào)Akt/NF-kB信號(hào)通路減少卵巢癌對(duì)順鉑的耐受。鹽霉素對(duì)耐順鉑卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制效應(yīng)和誘導(dǎo)耐順鉑卵巢癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與DR-5介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路有關(guān)，也可能與增加p38 MAPK的活性有緊密聯(lián)系。Zhou 等[6]研究發(fā)現(xiàn)：用CCK-8法檢測(cè)鹽霉素對(duì)兩種結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用時(shí)，鹽霉素對(duì)正常結(jié)直腸癌SW620細(xì)胞的半效抑制濃度為：1.54±0.23 μmol，對(duì)耐順鉑結(jié)直腸癌SW620細(xì)胞的半效抑制濃度為：0.32±0.05 μmol，這一數(shù)據(jù)表明，鹽霉素對(duì)耐順鉑的結(jié)直腸癌SW620細(xì)胞更敏感。鹽霉素特異性提高耐順鉑結(jié)直腸癌SW620細(xì)胞的凋亡率主要通過聚積活性氧、下調(diào)特定凋亡相關(guān)基因或蛋白等機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。鹽霉素也可通過抑制Wnt信號(hào)通路抑制人肺腺癌耐順鉑細(xì)胞株A549/DDP細(xì)胞增殖，通過Bcl-2/Bax途徑和線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)人肺腺癌耐藥細(xì)胞株A549/DDP凋亡[20]。以上研究結(jié)果將為各種耐順鉑腫瘤的化學(xué)治療提供新的思路和線索。

3 鹽霉素與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用

氟尿嘧啶(fluorouracil,5-Fu)屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，為嘧啶類的氟化物，是臨床上最常用的嘧啶類抗代謝藥，抗腫瘤主要機(jī)制是抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA的合成，其對(duì)RNA的合成也有一定的抑制作用。氟尿嘧啶是傳統(tǒng)有效的化療藥物，對(duì)多種腫瘤均有效，包括乳腺癌、肝癌、胃癌等。5-氟尿嘧啶獲得性耐藥的出現(xiàn)，使其在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制[21]。作為傳統(tǒng)的治療晚期肝癌的化療藥物，5-氟尿嘧啶單一用藥的效果大大降低，可能與它的不良反應(yīng)和藥物耐受有關(guān)[22]。Wang 等[22]報(bào)道：鹽霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)肝癌細(xì)胞Huh7,LM3,SMMC-7721的抑制作用比鹽霉素或5-氟尿嘧啶單用時(shí)明顯增強(qiáng)，聯(lián)用指數(shù)CI<1,藥物作用效應(yīng)fa>0.5，表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。鹽霉素能逆轉(zhuǎn)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)增加CD133(+) EPCAM(+)細(xì)胞和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，還能激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路。鹽霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶的研究結(jié)果將為我們逆轉(zhuǎn)肝癌藥物耐受提供一種新的可能。

4 鹽霉素與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用

吉西他濱(gemcitabine,GEM)為二氟核苷類抗代謝類抗腫瘤藥物，主要在DNA合成期發(fā)揮抗腫瘤作用，在一定條件下也可阻止細(xì)胞從合成前期向合成期進(jìn)展。吉西他濱進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為具有活性的吉西他濱磷酸鹽，影響DNA合成和修復(fù)，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。吉西他濱是近十年來(lái)最常用的化療藥物之一，常用于胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤的治療。研究[23]發(fā)現(xiàn)：鹽霉素能抑制胰腺癌干細(xì)胞，鹽霉素聯(lián)合吉西他濱在體外能有效清除胰腺癌干細(xì)胞和已分化的胰腺癌細(xì)胞，鹽霉素與吉西他濱合用清除CD133+細(xì)胞和CD133-細(xì)胞的作用較鹽霉素或吉西他濱單用時(shí)更明顯。胰腺癌對(duì)吉西他濱的耐受，是傳統(tǒng)化學(xué)治療失敗的原因。大量Ⅲ期實(shí)驗(yàn)研究顯示：吉西他濱聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物和吉西他濱單一用藥相比，沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)[24-25]。在耐吉西他濱的胰腺癌AsPC-1細(xì)胞中，鹽霉素能顯著地增加AsPC-1細(xì)胞的死亡率和促進(jìn)其凋亡[26]。因此，鹽霉素將成為化療藥物聯(lián)合治療胰腺癌的一種重要選擇。

5 鹽霉素與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用

吉非替尼(gefitinib,GEF)是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，屬于新型的靶向抗腫瘤藥物，對(duì)包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤均有效。在吉非替尼治療結(jié)直腸癌的臨床藥效實(shí)驗(yàn)中：部分患者對(duì)吉非替尼表現(xiàn)為先天性耐藥或獲得性耐藥[27]，吉非替尼耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響其在臨床上的應(yīng)用。在結(jié)直腸癌細(xì)胞研究中[28]：吉非替尼對(duì)結(jié)直腸癌5種細(xì)胞的半效抑制濃度為(3～32)μmol，鹽霉素的半效抑制濃度為(12～26)μmol，兩種藥物的聯(lián)用指數(shù)CI<1。鹽霉素聯(lián)合吉非替尼在細(xì)胞毒方面表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，且與結(jié)直腸癌細(xì)胞的EGFR和KRAS狀態(tài)無(wú)關(guān)，而對(duì)正常細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)較低的毒性。鹽霉素聯(lián)合吉非替尼產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的新的潛在機(jī)制是共同增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，使線粒體膜電位(MMP)和溶酶體膜電位(LMP)缺失。同時(shí)，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能克服Ras誘導(dǎo)的耐藥和吉非替尼獲得性耐藥[28]。鹽霉素聯(lián)合吉非替尼的研究結(jié)果將為臨床治療耐吉非替尼的結(jié)直腸癌提供一種新的方法。在肺癌A549細(xì)胞研究中[29]：鹽霉素對(duì)肺癌A549細(xì)胞的半效抑制濃度為(0.47±0.07)μmol/L，吉非替尼的半效抑制濃度為(2.93±0.13)μmol/L，兩種藥物在不同濃度下的聯(lián)用指數(shù)CI均<1，當(dāng)fa為0.09、0.08、0.75、0.65、0.60、0.50和0.40時(shí)，兩藥合用為協(xié)同作用。在肺癌PC9細(xì)胞研究中[29]：鹽霉素對(duì)肺癌PC9細(xì)胞的半效抑制濃度為(0.37±0.06)μmol/L，吉非替尼的半效抑制濃度為(1.27±0.13)μmol/L，兩藥合用的聯(lián)用指數(shù)CI<1,當(dāng)fa為0.90、0.80、0.75、0．65、0．60、0.50、0.40時(shí)，兩藥表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。鹽霉素還能有效提高肺腺癌A549細(xì)胞和PC9細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性[29-30]，以上研究結(jié)果將為臨床治療肺腺癌提供新的依據(jù)。

6 鹽霉素與長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用

長(zhǎng)春新堿(vincristine,VCR)為生物堿類抗腫瘤藥物，主要作用靶點(diǎn)是微管，抑制微管蛋白的聚合，影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期。同時(shí)，干擾蛋白質(zhì)代謝、抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。長(zhǎng)春新堿在臨床上主要用于白血病的治療。在白血病的研究中[31]，鹽霉素的IC50值為(0.75±0.07) μmol/L，長(zhǎng)春新堿的IC50值為(4.8±0.23) μmol/L，鹽霉素和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用在不同效應(yīng)的CI均<1，兩藥表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。以上研究表明：鹽霉素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿在抑制急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞的增殖方面發(fā)揮出協(xié)同作用，對(duì)細(xì)胞凋亡率也有相加作用，并能增強(qiáng)Jurkat細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)。

7 鹽霉素與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用

紫杉醇(paclitaxel,PTX)是新型抗微管藥物,主要通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。絲裂霉素(mitomycin,MMC)是一種廣譜抗腫瘤抗生素，屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，可使細(xì)胞DNA解聚并阻礙DNA的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞。鹽霉素聯(lián)合紫杉醇或絲裂霉素對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌T24細(xì)胞有明顯的抑制作用，表現(xiàn)出一定的劑量依賴效應(yīng)[32]。左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)主要通過催化分解而耗竭血液中的門冬酰胺發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床上主要用于治療淋巴、血液系統(tǒng)疾病。鹽霉素與左旋門冬氨酸酶聯(lián)合作用于急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞具有協(xié)同抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用[33]。格列衛(wèi)(gleevec)又稱甲磺酸伊馬替尼，屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑,是一種新的her-abl靶向治療藥物。鹽霉素通過Bcl-2/Bax途徑和線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)耐格列衛(wèi)人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562/GIv的凋亡，而且還通過抑制wnt信號(hào)途徑抑制K562/Glv細(xì)胞增殖[34]。Apogossypolone(ApoG2)是新型的棉酚衍生物，屬于Bcl-2小分子抑制劑家族，能誘導(dǎo)多種高表達(dá)Bcl-2的腫瘤細(xì)胞凋亡。鹽霉素和ApoG2聯(lián)合應(yīng)用能協(xié)同抑制鼻咽癌CNE-2細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移[35]。

8 展 望

鹽霉素作為一種新型有效的抗腫瘤藥物，不但能清除腫瘤干細(xì)胞，而且還通過過度表達(dá)Bcl-2、P-糖蛋白或26S蛋白酶體提高蛋白水解的活性等多重機(jī)制誘導(dǎo)凋亡耐受的腫瘤細(xì)胞凋亡[36]。研究發(fā)現(xiàn)，鹽霉素通過有絲分裂抑制劑(紫杉醇、多西他濱、長(zhǎng)春堿和秋水仙堿)各靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)提高有絲分裂抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，鹽霉素聯(lián)合有絲分裂抑制劑能有效抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，對(duì)大多數(shù)微管靶向藥物均具有較好的增敏效應(yīng)[37]。隨著腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受，多藥聯(lián)合應(yīng)用成為克服藥物耐受行之有效的方法。臨床上多藥聯(lián)合應(yīng)用方案包含多種不同類型的化療藥物，其目的是提高各藥物的有效性，延緩耐藥時(shí)間、降低藥物的毒副反應(yīng)。鹽霉素能有效提高傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，與多種化療藥物在抗腫瘤細(xì)胞研究中表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)，以鹽霉素為核心聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進(jìn)行研究是今后一大熱點(diǎn)，也為臨床抗腫瘤的聯(lián)合用藥提供了理論基礎(chǔ)。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.05.028

2016-03-04；

2016-05-29

，*E-mail:13621313219@139.com,△wayne0108@126.com.

R730.5

A

蔣湘蓮)

名詞概念介紹

長(zhǎng)鏈非編碼RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)是指長(zhǎng)度大于200bp非編碼RNA，主要存在核內(nèi)，研究表明,LncRNA參與了基因調(diào)控的基本過程，包括染色質(zhì)修飾和直接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，同時(shí)也調(diào)控轉(zhuǎn)錄后事件，如剪接、編輯、定位、翻譯和降解。最近根據(jù)lncRNA功能和涉及的分子機(jī)制可將其分為四類：一、信號(hào)分子：作為轉(zhuǎn)錄活性的信號(hào)分子。二、誘餌分子：與其它調(diào)控的RNA或蛋白結(jié)合來(lái)進(jìn)行調(diào)控。三、引導(dǎo)分子：指導(dǎo)核糖核蛋白復(fù)合物定位到特定的目標(biāo)。四、支架分子：作為相關(guān)分子元件(蛋白或RNA)組裝的平臺(tái)。lncRNA在癌癥中呈現(xiàn)差異表達(dá)，同時(shí)在心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫介導(dǎo)的疾病中LncRNA表達(dá)是失調(diào)的。

(洪陳亮 供稿)