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(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.岳陽(yáng)市一人民醫(yī)院)

·文獻(xiàn)綜述·

高尿酸血癥與部分動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的關(guān)系

沈迪1,2，吳潔1*

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.岳陽(yáng)市一人民醫(yī)院)

血尿酸(SUA)升高可導(dǎo)致高尿酸血癥(HUA)。臨床上HUA常常與動(dòng)脈粥樣硬化(As)以及其危險(xiǎn)因素同時(shí)存在。高尿酸血癥是作為因素還是通過(guò)其他危險(xiǎn)因素間接參與動(dòng)脈粥樣硬化形成尚無(wú)定論。本文綜述HUA與年齡、血脂異常、糖尿病、高血壓等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的關(guān)系。

血尿酸； 高尿酸血癥； 動(dòng)脈粥樣硬化

尿酸(Uric acid，UA)與動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)的研究已經(jīng)超過(guò)了半個(gè)世紀(jì)。Gertler等[1]在1951年首次提出UA與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(Coronary Atherosclerotic Heart Disease，CHD)可能存在復(fù)雜的關(guān)系。目前已經(jīng)有遺傳證據(jù)表明CHD與無(wú)癥狀高尿酸血癥(Asymptomatic Hyperuricemia,aHUA)有著密切的聯(lián)系[2]，但其具體機(jī)制不明。臨床上高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)常常與As以及其危險(xiǎn)因素如年齡、性別、血脂紊亂、高血壓、糖尿病等同時(shí)存在。這些因素對(duì)血尿酸(Serum Uric Acid，SUA)產(chǎn)生什么樣的影響？HUA是As的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還是通過(guò)其他危險(xiǎn)因素間接參與As的發(fā)生發(fā)展尚不清楚。

1 尿酸及高尿酸血癥

在人體內(nèi)UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物[3]，嘌呤則通過(guò)食物攝取和自身代謝產(chǎn)生。嘌呤主要在肝臟、腎臟、小腸中通過(guò)黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化為UA后通過(guò)腸道及腎臟排泄。在其他絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)，UA則可以進(jìn)一步通過(guò)尿酸酶轉(zhuǎn)化為尿囊素排出體外。SUA升高可導(dǎo)致HUA。不同年代的SUA平均水平不同，呈上升趨勢(shì)[4]。在二十世紀(jì)二十年代，男性平均SUA值小于3.5 mg/dL，女性較男性低0.5至1.0 mg/dL[5]。到了二十一世紀(jì)初，男性平均SUA水平為6.14 mg/dL，女性為4.87 mg/dL[6]。目前國(guó)際上將HUA的診斷定義為正常嘌呤飲食狀態(tài)下,非同日2 次空腹SUA水平:男性>7 mg/dL,女性>6 mg/dL[7]。

2 尿酸與As危險(xiǎn)因素

As是一種全身動(dòng)脈血管性疾病，可累及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、四肢動(dòng)脈等。由As所致的心腦血管性疾病病死率高，2013年中國(guó)城市人口死亡原因順位中心血管疾病及腦血管疾病分別排為第2位(21.6%)和第3位(20.27%)[8]。充分評(píng)估As的危險(xiǎn)因素及可能影響其危險(xiǎn)因素的其他疾病如HUA，從源頭上降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)十分必要。

2.1 HUA與年齡及性別國(guó)內(nèi)外大量流行病學(xué)調(diào)查顯示隨著年齡增長(zhǎng)HUA的發(fā)病率升高[6,9-10]。HUA所致痛風(fēng)的發(fā)病年齡逐步提前，主要集中在30歲以上人群[11]，有15歲即表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病例報(bào)導(dǎo)[12]。陳濤等[13]調(diào)查了9省15 706例居民HUA患病情況，發(fā)現(xiàn)45歲至60歲人群中，男性隨著年齡增長(zhǎng)HUA患病率有所下降，在60歲至65歲人群中，男性HUA患病率略上升。在女性中，不管是45歲至60歲人群還是60歲至65歲人群，HUA患病率都是隨著年齡增長(zhǎng)而升高。這種差異可能由于45歲至60歲正是男性心血管疾病高發(fā)年齡階段，心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、高脂血癥在進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的同時(shí)影響SUA濃度，導(dǎo)致SUA水平略下降。亦有可能是地域與人種的混雜因素參與其中。相較于男性，絕經(jīng)前女性SUA濃度不高，HUA的發(fā)病率也低于男性。雌激素可能在調(diào)節(jié)SUA水平中發(fā)揮作用，研究表明雌激素替代治療能夠降低由于雙側(cè)卵巢切除導(dǎo)致絕經(jīng)的女性人群SUA水平和痛風(fēng)患病風(fēng)險(xiǎn)[14]?；加行难芗膊〔⑶医^經(jīng)的女性人群中，SUA水平升高往往是不良心血管事件的預(yù)測(cè)因素[15-16]。

2.2 HUA與血脂紊亂及糖尿病HUA伴發(fā)疾病中以血脂紊亂最為常見(jiàn)。Su,等[17]對(duì)中國(guó)國(guó)家科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)中的HUA患病率與痛風(fēng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示HUA與肥胖及高脂血癥密切相關(guān)。陸杰[18]發(fā)現(xiàn)在60歲以上的老年人群中，HUA患者高甘油三酯血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為SUA正常老年人的1.580 倍。其機(jī)制可能為內(nèi)臟脂肪增加使肝臟脂肪酸合成亢進(jìn)，導(dǎo)致甘油三酯的合成與SUA增加，而游離脂肪酸與SUA的異位沉積將導(dǎo)致和加重胰島素抵抗[19]。胰島素抵抗是糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一，高胰島素原及胰島素可通過(guò)增加近曲小管尿鈉排泄而競(jìng)爭(zhēng)性抑制SUA排泄，使SUA升高[20]。SUA與糖尿病及糖耐量異常的隊(duì)列研究及薈萃分析均顯示SUA是空腹血糖升高的早期重要指標(biāo)[21-23]，并且與糖耐量異常密切相關(guān)[24]。SUA是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SUA每升高1 mg/dL，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加6%[25]。最近有臨床研究認(rèn)為HUA本身為代謝綜合征的組成部分之一[26]。這使得HUA、高脂血癥、糖尿病之間的關(guān)系更加復(fù)雜，也更加引人重視。Shafiu等進(jìn)行的基礎(chǔ)研究表明HUA與高脂血癥、肥胖具有相同的遺傳背景[27]，提示HUA不僅僅是獨(dú)立的疾病，而是一組疾病的表現(xiàn)形式之一。

2.3 HUA與高血壓HUA是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大多數(shù)的前瞻性隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究均顯示HUA組的高血壓發(fā)生率更高[28-30]。Grayson等[31]回顧了過(guò)去30年共納入55607例研究對(duì)象的18項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，在進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，HUA獨(dú)立于傳統(tǒng)的高血壓危險(xiǎn)因素，SUA每上升1 mg/dL高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升1.13倍。SUA水平與高血壓水平可能呈線性關(guān)系而不是呈閾值關(guān)系，相似的結(jié)論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得以證實(shí)。Mazzali等[32]通過(guò)建立大鼠模型證明在使用誘導(dǎo)劑后7周內(nèi)SUA水平每升高1.6 mg/dL，收縮壓隨之平均增加2.2 mmHg。早在1991年的流行病學(xué)調(diào)查就顯示約25%的高血壓患者同時(shí)合并HUA[33]。在青少年高血壓患者中，相比單純使用普通降壓藥物通過(guò)聯(lián)合使用降尿酸藥物血壓水平可以得到更好的控制[34]，但是這種降壓作用在其他人群未能得到驗(yàn)證[35]。高血壓是公認(rèn)的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素，其靶器官損害包括頸動(dòng)脈中—內(nèi)膜厚度增厚、心室肥厚、腎功能損害等，并發(fā)征包括急性心肌梗死、缺血性腦卒中等。陳力量[36]的小樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)在高血壓人群中頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚與SUA水平相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)[37]表明在發(fā)生缺血性腦卒中后，升高的SUA能夠降低腦卒中的嚴(yán)重程度，但是在急性ST抬高型心肌梗死的患者當(dāng)中，SUA水平升高預(yù)示著早期PCI之后冠脈血流量較差，住院期間有更高的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[38]。SUA在高血壓人群的靶器官損害及其他并發(fā)癥當(dāng)中的角色尚不明確，有待進(jìn)一步的研究。

3 小 結(jié)

隨著人們生活水平的提高、飲食習(xí)慣的改變、預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，As的發(fā)病率逐年升高，與此同時(shí)HUA的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。HUA已經(jīng)成為繼高血壓、高脂血癥、高血糖“三高”之后的“第四高”。充分認(rèn)識(shí)HUA與As及其部分危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系能夠使臨床醫(yī)生更為全面、規(guī)范的對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查、治療和管理。本文僅就HUA與部分As危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，能否在干預(yù)As傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的同時(shí)干預(yù)SUA水平從而達(dá)到降低心血管不良事件，尚需進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

[1] Gertler M M,Garn S M,Levine S A.Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease[J].Ann Intern Med,1951,34(6):1421-1431.

[2] Meng J,Tan W,Zhu Y,et al.A coronary artery disease-associated SNP rs6903956 contributed to asymptomatic hyperuricemia susceptibility in Han Chinese[J].Lipids Health Dis,2015,14(1).1-6

[3] Choi H K,Mount D B,Reginato A M.Pathogenesis of gout[J].Ann Intern Med,2005,143(7):499-516.

[4] 路杰，崔凌凌，李長(zhǎng)貴.原發(fā)性痛風(fēng)流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(3):244-247.

[5] Feig D I,Kang D,Johnson R J.Uric Acid and Cardiovascular Risk[J].N Engl J Med,2008,359(17):1811-1821.

[6] Zhu Y,Pandya B J,Choi H K.Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population:the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J].Arthritis Rheum,2011,63(10):3136-3141.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(11):913-920.

[8] 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒2013.[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2013.421-421.

[9] Lu X,Li X,Zhao Y,et al.Contemporary epidemiology of gout and hyperuricemia in community elderly in Beijing[J].Int J Rheum Dis,2014,17(4):400-407.

[10] Hakoda M.Epidemiology of hyperuricemia and gout in Japan[J].Nihon Rinsho,2008,66(4):647-652.

[11] 張改連，黃烽.17歲發(fā)病的罕見(jiàn)痛風(fēng)一例[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2006,10 (11):702-703.

[12] 覃海，楊子敬，王冰冰.15歲少年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎1例[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,33 (02).212-212.

[13] 陳濤，李衛(wèi)，王楊，等.高尿酸血癥的患病情況及相關(guān)因素分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,06 (13):3526-3529.

[14] Hak AE,Curhan GC,Grodstein F,et al.Menopause,postmenopausal hormone use and risk of incident gout[J].Ann Rheum Dis,2010,69(7):1305-1309.

[15] Kawabe M,Sato A,Hoshi T,et al.Gender differences in the association between serum uric acid and prognosis in patients with acute coronary syndrome[J].J Cardiol,2016,67(2):170-176

[16] Ioannou GN,Boyko EJ.Effects of menopause and hormone replacement therapy on the associations of hyperuricemia with mortality[J].Atherosclerosis,2013,226(1):220-227.

[17] Su P,Hong L,Zhao Y,et al.Relationship Between Hyperuricemia and Cardiovascular Disease Risk Factors in a Chinese Population:A Cross-Sectional Study[J].Med Sci Monit,2015,12(21):2707-2717.

[18] 陸杰.老年人高尿酸血癥與高甘油三酯血癥關(guān)系的研究[J].實(shí)用糖尿病雜志,2015,11(03):21-22.

[19] 陸宏虹，郭志榮，劉士俊，等.血尿酸與代謝綜合征及其各組分的相關(guān)性研究[J].中國(guó)糖尿病雜志,2008,16(05):274-277.

[20] 余玲玲，周乃珍，陳治卿.老年高尿酸血癥與胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國(guó)糖尿病雜志,2007,15 (08):466-467.

[21] Jia Z,Zhang X,Kang S,et al.Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus:a meta-analysis of cohort studies[J].Diabetes Res Clin Pract,2013,101(1):88-96.

[22] Krishnan E,Pandya B J,Chung L,et al.Hyperuricemia in young adults and risk of insulin resistance,prediabetes,and diabetes:a 15-year follow-up study[J].Am J Epidemiol,2012,176 (2):108-116.

[23] Miyake T,Kumagi T,Furukawa S,et al.Hyperuricemia is a risk factor for the onset of impaired fasting glucose in men with a high plasma glucose level:a community-based study[J].PLoS One,2014,9(9):e107882.1-11.

[24] Qiu Q,Gong Y,Liu X,et al.Serum Uric Acid and Impaired Glucose Tolerance:The Cardiometabolic Risk in Chinese (CRC) Study[J].Cell Biochem Biophys,2015,73(1):155-162.

[25] Lv Q,Meng XF,He FF,et al.High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes:a systemic review and meta-analysis of prospective cohort studies[J].PLoS One,2013,8(2):e56864.

[26] Nejatinamini S,Ataie-Jafari A,Qorbani M,et al.Association between serum uric acid level and metabolic syndrome components[J].J Diabetes Metab Disord,2015,14(1).1-7.

[27] Shafiu M,Johnson RJ,Turner ST,et al.Urate Transporter Gene SLC22A12 Polymorphisms Associated with Obesity and Metabolic Syndrome in Caucasians with Hypertension[J].Kidney Blood Press Res,2012,35(6):477-482.

[28] Cannon PJ,Stason WB,Demartini FE,et al.Hyperuricemia in primary and renal hypertension[J].N Engl J Med,1966,275(9):457-464.

[29] Krishnan E.Interaction of inflammation,hyperuricemia,and the prevalence of hypertension among adults free of metabolic syndrome:NHANES 2009-2010[J].J Am Heart Assoc,2014,3(2):e157.

[30] Feig D I.Hyperuricemia and Hypertension[J].Adv Chronic Kidney Dis,2012,19(6):377-385.

[31] Grayson PC,Kim SY,Lavalley M,et al.Hyperuricemia and incident hypertension:a systematic review and meta-analysis[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2011,63(1):102-110.

[32] Mazzali M,Kanellis J,Han L,et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism[J].Am J Physiol Renal Physiol,2002,282(6):991-997.

[33] Fenech G,Rajzbaum G,Mazighi M,et al.Serum uric acid and cardiovascular risk:State of the art and perspectives[J].Joint Bone Spine,2014,81(5):392-397.

[34] Assadi F.Allopurinol enhances the blood pressure lowering effect of enalapril in children with hyperuricemic essential hypertension[J].J Nephrol,2014,27(1):51-56.

[35] Gois PHF,Souza ERDM.Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertensive patients.[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,31(1):D8652.

[36] 陳力量.高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(22):81-82.

[37] Liu X,Liu M,Chen M,et al.Serum Uric Acid Is Neuroprotective in Chinese Patients with Acute Ischemic Stroke Treated with Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(5):1080-1086.

[38] Akpek M,Kaya MG,Uyarel H,et al.The association of serum uric acid levels on coronary flow in patients with STEMI undergoing primary PCI[J].Atherosclerosis,2011,219(1):334-341.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.05.027

2015-11-13；

2016-04-25

*通訊作者，E-mail：wujie1766@163.com

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