陳敏 吳海濤

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·綜 述·

聲帶白斑病因的研究進(jìn)展

陳敏 吳海濤

聲帶白斑被認(rèn)為是喉鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變之一，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，并且存在癌變的可能。吸煙、嗜酒、維生素缺乏被認(rèn)為與聲帶白斑的發(fā)生有關(guān)。近年來對其病因的研究主要集中在咽喉反流和基因調(diào)控方面。了解聲帶白斑的病因，針對病因進(jìn)行盡早防治，對于聲帶白斑和喉癌的診斷及治療具有重大意義。本文旨在對目前聲帶白斑病因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：442-445)

聲帶白斑；病因；癌前病變；咽喉反流；基因調(diào)控

聲帶白斑指聲帶黏膜表面呈白色斑塊狀隆起[1]，是由于聲帶黏膜上皮生長異?；虺墒飚惓＜斑^分角化引起的喉炎癥性改變[2]。目前喉上皮性癌前病變病理學(xué)分類常用的是2005年世界衛(wèi)生組織(WHO)異型增生分類：鱗狀上皮單純增生型、不典型增生(輕、中、重度)和原位癌。聲帶白斑具有一定的惡變傾向，在臨床上常稱為喉癌的癌前病變，其不典型增生程度可能是聲帶白斑復(fù)發(fā)和癌變的危險因素[3]。目前對于聲帶白斑的相關(guān)研究不多。聲帶白斑多見于40歲以上的男性，其發(fā)病可能與吸煙、嗜酒、咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)等局部因素及維生素缺乏等全身因素有關(guān)。但其病因尚不明確，現(xiàn)就聲帶白斑的病因研究進(jìn)展做一綜述。

1 物理因素

聲帶白斑的發(fā)生與用聲不當(dāng)有關(guān)[4]。有研究[5]利用免疫熒光法檢測到聲帶小結(jié)患者聲帶黏膜下層有免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、C1q和IgA的沉積。聲帶長期過度發(fā)聲引起的微血管損傷，可能造成IgG水平增高以及大分子免疫復(fù)合物沉積在受損的微血管，激活補體，從而引起繼發(fā)的炎癥性改變[6]。這可能對聲帶白斑和聲帶小結(jié)的發(fā)生起到一定作用。但是有的患者有聲帶小結(jié)卻并不伴有白斑，因此聲帶白斑是否與用聲不當(dāng)有關(guān)尚需進(jìn)一步明確。

2 化學(xué)因素

煙、酒刺激是聲帶白斑發(fā)病的重要因素，目前也被認(rèn)為是口腔白斑和食管白斑形成的危險因素[7-8]。除了吸煙與嗜酒，近年來有不少關(guān)于LPR與聲帶白斑相關(guān)性的研究。Beltsis等[9]發(fā)現(xiàn)，與一般胃食管反流患者相比，LPR的情況在聲帶損傷患者中更普遍存在，胃食管反流與LPR可能同時存在。Kelly等[10]發(fā)現(xiàn)，長期暴露于胃蛋白酶作用下的下咽部鱗狀細(xì)胞遷移與集落形成能力高于對照組，提示長期胃蛋白酶的作用促進(jìn)了氣道上皮的癌變與轉(zhuǎn)移。因此胃蛋白酶可能是反流影響白斑發(fā)生的重要化學(xué)因素。長期LPR的刺激可能在聲帶白斑的形成中起到一定的作用，但是否是白斑及喉癌的獨立危險因素還存在爭議。李湘平等[11]通過對聲帶癌及聲帶白斑患者進(jìn)行吸煙、飲酒等生活史采集以及24 h pH監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，雖然聲帶癌及聲帶白斑患者LPR陽性率較高，但反流與聲帶白斑的相關(guān)性缺少統(tǒng)計學(xué)支持。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)對于治療LPR相關(guān)咽喉部疾病的療效研究結(jié)果目前尚有爭議[12-13]。蘇芳等[14]對21例聲帶白斑患者給予雷貝拉唑治療，發(fā)現(xiàn)全部患者均治愈，電子喉鏡顯示白斑完全消失。但Sen等[15]對采用PPIs治療LPR做出了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)沒有足夠的證據(jù)證明PPIs的療效。Kisloff等[16]發(fā)現(xiàn)對食管白斑患者用PPIs抗反酸治療后，食管上皮過度角化的情況并沒有發(fā)生改變。因此反流對白斑形成的作用是否與非酸性物質(zhì)有關(guān)或是酸性與非酸性物質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果，目前尚無定論。

3 生物因素

有研究[17]表明，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)定植于喉黏膜，喉部可能是其傳播中的感染微環(huán)境之一，推測HP的感染可能是喉癌的危險因素。國內(nèi)也有研究[18]認(rèn)為反流引起的HP感染可能導(dǎo)致食管白斑。Tiba等[19]在14例聲帶息肉、聲帶小結(jié)和聲帶肉芽腫患者中檢測到10例患者HP陽性，因此聲帶白斑的發(fā)生是否也與HP的感染有關(guān)，值得研究證明。細(xì)菌生物膜在耳鼻喉科慢性炎癥疾病發(fā)生中起到一定作用[20]，有研究[21]直接檢測到慢性喉炎患者組織中的細(xì)菌，提示慢性喉炎與細(xì)菌細(xì)胞膜有關(guān)。那么，細(xì)菌細(xì)胞膜是否參與了聲帶白斑的形成？

近年來，有研究[22-23]發(fā)現(xiàn)口腔白斑和外陰白斑的發(fā)生都與人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染有關(guān)。Reed等[24]認(rèn)為，感染HPV的患者發(fā)生口腔白斑的風(fēng)險是無HPV感染者的3～4倍，且HPV可能參與了口腔白斑癌變的發(fā)展過程[25]。相關(guān)研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和結(jié)果表明，HPV可能是上呼吸道腫瘤發(fā)生的危險因子之一[26]。近年關(guān)琳琳等[27]在其研究中的喉鱗狀細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)近20%表現(xiàn)為HPV陽性,但危險因素與HPV亞型分布沒有顯著相關(guān)性。Waters等[28]對15例聲帶白斑患者進(jìn)行組織活檢，結(jié)果1例為HPV陽性，14例為陰性，并且所有患者在之后的隨訪中均未發(fā)生惡變。他們認(rèn)為HPV在非進(jìn)展性、高分化的喉部病變中可能并不起作用。盡管HPV感染與其他部位的白斑發(fā)生有一定聯(lián)系，但其與聲帶白斑的相關(guān)性目前尚不明確。

也有研究[29-30]發(fā)現(xiàn)，EB病毒感染可能導(dǎo)致口腔白斑和外陰白斑，但未查到EB病毒與聲帶白斑的相關(guān)記錄。EB病毒的復(fù)制可能降低了黏膜朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell,LC)數(shù)量，導(dǎo)致了免疫功能降低和繼發(fā)感染，并且EB病毒使抗凋亡基因Bcl-2上調(diào)，導(dǎo)致黏膜上皮的過度角化[29]。因此EB病毒感染可能也會造成聲帶上皮黏膜的過度角化，但尚需研究證明。

4 炎癥因子

成纖維細(xì)胞在組織損傷后的修復(fù)過程中起著關(guān)鍵的作用，在調(diào)節(jié)細(xì)菌感染引起的炎癥反應(yīng)中，能表達(dá)一些炎癥介質(zhì)。King等[31]將來自息肉、瘢痕和正常組織的聲帶成纖維細(xì)胞(vocal fold fibroblast，VFF)與CD14+單核細(xì)胞共同培養(yǎng)7 d，24 h后在脂多糖作用下，發(fā)現(xiàn)與VFF共同培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、TNF-β、白細(xì)胞介素1(interleukin 1，IL-1)、IL-12和IL-10表達(dá)相比正常的VFF和CD14+單核細(xì)胞的對照組顯著增加。聲帶息肉及瘢痕組織中VFF參與了炎癥反應(yīng)，那么聲帶白斑作為一種慢性炎癥疾病，VFF和單核-巨噬細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)是否也參與其中值得研究。

周健等[32]在IL-10啟動子單核苷酸多態(tài)性與聲帶白斑的易感性研究中發(fā)現(xiàn)，IL-10啟動子區(qū)(-1082/-819/-592)多態(tài)性及血漿中高濃度的IL-10與聲帶白斑的發(fā)生有關(guān)，同時IL-10血漿濃度與突變基因型有關(guān)。聲帶白斑患者中IL-10啟動子區(qū)多態(tài)性位點的突變率較正常對照人群高，突變的基因型調(diào)節(jié)血漿中IL-10的濃度，使此類人群體內(nèi)IL-10處于高水平，高水平的IL-10通過下調(diào)巨噬細(xì)胞表面分子，調(diào)節(jié)自身的抑制效應(yīng)。這些巨噬細(xì)胞的表面分子能夠降低對T細(xì)胞的抗原呈遞功能，從而進(jìn)一步抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫功能。吉翔等[33]發(fā)現(xiàn)，口腔白斑患者的血清IL-18水平較正常對照組明顯增高，癌變患者術(shù)后明顯降低，認(rèn)為IL-18能顯著刺激輔助T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，促進(jìn)輔助T細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫反應(yīng)、細(xì)胞毒效應(yīng)，在慢性黏膜增生角化疾病，甚至癌變發(fā)生、發(fā)展過程中起著不可或缺的作用。

5 免疫異常

樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)作為體內(nèi)最重要的抗原呈遞細(xì)胞，它的功能是提醒適應(yīng)性免疫系統(tǒng)警惕潛在威脅，將外源或致病性的分子(稱為抗原)呈遞給效應(yīng)細(xì)胞，使其對感染或腫瘤生長做出應(yīng)答。朗格漢斯細(xì)胞屬于DC群體，分布于表皮黏膜中。有研究[34-35]表明朗格漢斯細(xì)胞和T細(xì)胞與口腔白斑和外陰白斑的異型增生和癌變相關(guān)。吳平凡等[36]還發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex 1,MHC-1)在口腔白斑中有降低的現(xiàn)象，其降低與異常增生的程度有關(guān)，這些均提示免疫活動參與了白斑的發(fā)生。金丹等[37]研究報道，聲帶白斑組織中DC數(shù)量較正常組增高，但較聲帶息肉組減少。這可能是由于聲帶白斑患者的免疫功能減低程度更大，提示這是喉黏膜白斑易癌變的一個危險因素。其研究還發(fā)現(xiàn)，病變從喉黏膜白斑發(fā)展到聲門型喉鱗癌，DC數(shù)量減少。這說明癌前病變中喉黏膜炎癥等因素的持續(xù)刺激，使機體的免疫系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致機體免疫逃逸的發(fā)生，最終癌變。因此喉白斑組織中免疫系統(tǒng)監(jiān)視功能的減弱是從癌變前的階段向惡性轉(zhuǎn)變的重要原因之一。

6 基因調(diào)控異常

熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)是所有原核和真核細(xì)胞在高溫或應(yīng)激情況下產(chǎn)生的一組非常保守的蛋白質(zhì)分子, 作為分子伴侶可以控制蛋白質(zhì)的量或與許多重要的調(diào)節(jié)因子相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生存和凋亡。楊田田等[38]發(fā)現(xiàn)，HSP70及其上游調(diào)控因子HSF1在喉乳頭狀瘤、聲帶白斑中的表達(dá)高于聲帶息肉，且在聲帶白斑中表達(dá)最高。因此，推測聲帶白斑的發(fā)生可能與其高表達(dá)的HSP70有關(guān)。

近年來的研究表明，Notch 信號通路在不同器官的多種細(xì)胞類型中對細(xì)胞的增殖分化發(fā)揮著重要作用，可能誘發(fā)包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病。Notch 1 是Notch 信號通路中重要的跨膜蛋白。徐成志等[39]研究發(fā)現(xiàn)，喉癌組織中Notch 1 蛋白表達(dá)率為61.3%，不典型增生中表達(dá)率為13．3%，聲帶白斑中表達(dá)率為10.0%，聲帶息肉中無高表達(dá)。這提示Notch 1與聲帶白斑的形成以及喉癌的發(fā)生、發(fā)展可能有一定的相關(guān)性。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用，因而在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視，被認(rèn)為是該過程中主要的蛋白水解酶。Bartlett等[40]認(rèn)為4個基因(IGF-1、EPDR1、MMP-2、S100A4)在聲帶異型角化上皮中，相比非異型角化上皮細(xì)胞顯著上調(diào)。Sandner等[41]研究發(fā)現(xiàn)，胃液作用下MMP9的表達(dá)顯著上調(diào)，并且DNA 鏈的斷裂增加，反流引起的基因不穩(wěn)定性變化可能會導(dǎo)致適合腫瘤生長微環(huán)境的改變。聲帶白斑的癌變可能與基因型有關(guān)，這將為今后臨床診斷提供幫助。

有研究[42]發(fā)現(xiàn)Rab耦聯(lián)蛋白(Rab coupling protein，RCP)在頭頸鱗狀細(xì)胞癌的癌旁組織、聲帶白斑、頭頸鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)呈梯形依次增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而且RCP表達(dá)抑制后能明顯減弱頭頸鱗狀細(xì)胞癌的體外增殖、遷移及侵襲能力。聲帶白斑組織中RCP的表達(dá)高于正常組織，提示RCP可能在白斑的形成、頭頸鱗狀細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展過程中發(fā)揮一定作用。

腫瘤抑制因子p53在維持基因穩(wěn)定性與抑制腫瘤方面起著至關(guān)重要的作用。Kumar等[43]發(fā)現(xiàn)，口腔白斑中p53和Ki-67基因的過度表達(dá)與異型性增加有關(guān)。van der Avoort等[44]認(rèn)為，p53的高表達(dá)增加了DNA異倍體的產(chǎn)生，可能會提高外陰白斑的惡變能力。鼠雙微基因2(mouse double minute，MDM2)蛋白在調(diào)節(jié)p53發(fā)揮重要作用，即使是表達(dá)上小的改變也會影響p53通路。MDM2的啟動子序列單核苷酸多態(tài)性被證明與腫瘤危險因素的增加有關(guān)。Zhou等[45]認(rèn)為MDM2-309的GT基因型與TT基因型相比，不容易發(fā)展為白斑和喉癌，血漿MDM2水平在喉癌患者中更高?？梢哉J(rèn)為，MDM2可能通過調(diào)節(jié)p53在喉部鱗狀細(xì)胞癌的形成過程中起到一定作用。

7 微環(huán)境

細(xì)胞外基質(zhì)為腫瘤轉(zhuǎn)移的重要組織屏障，ECM1是腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間相互作用的分子基礎(chǔ)，ECM1與多種惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。有研究[46]發(fā)現(xiàn)，有25%的喉部良性病變、78%的聲帶白斑和100%的喉癌患者表達(dá)ECM1，這提示ECM-1在促進(jìn)癌前病變(聲帶白斑)和喉癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。

8 其他因素

聲帶白斑和聲帶息肉好發(fā)于男性[47]。聲帶良性黏膜病變與性別密切相關(guān)，這可能是由于體內(nèi)激素水平、喉的解剖和發(fā)聲生理上存在差異。有研究[48]報道，維生素A缺乏的大鼠會表現(xiàn)出聲帶上皮的角化，并且角蛋白10 和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1發(fā)生上調(diào)，表明在正常聲帶上皮中維生素A 通過抑制谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的表達(dá)來抑制上皮的角化，所以維生素A缺乏導(dǎo)致的谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的上調(diào)可能與喉上皮的角化有關(guān)。因此臨床上維生素A常用于治療聲帶白斑。

綜上所述，聲帶白斑的病因有很多，但尚無定論。最近幾年的研究主要在胃咽反流和基因調(diào)控方面，但微生物感染、相關(guān)炎癥因子的介導(dǎo)以及免疫因素是否與聲帶白斑相關(guān)的研究很少，因此在這些方面還有待進(jìn)一步的研究。喉癌的發(fā)病率居頭頸腫瘤的第二位，盡管喉癌的手術(shù)治療及放、化療手段不斷完善，但其5年生存率并不盡如人意。聲帶白斑作為喉癌的癌前病變，存在一定的惡變傾向，且喉癌和白斑在術(shù)后常有復(fù)發(fā)情況。因此對于聲帶白斑病因的深入研究，針對病因進(jìn)行早期防治，對于聲帶白斑以及喉癌的治療是極為重要的，也可為預(yù)防復(fù)發(fā)和惡變提供依據(jù)。

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(本文編輯 楊美琴)

Research progress of etiology of vocal cord leukoplakia)

CHENMin，WUHai-tao.)

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

WU Hai-tao,Email:3129791953@qq.com

Objective Vocal cord leukoplakia defined as one of the precancerous lesions of laryngeal squamous cell carcinoma(LSCC) has risks of postoperative recurrence and malignant transformation.It has been reported that vocal cord leukoplakia might associated with tobacoo smoking,alcohol intake and vitamin deficiency.The recent studies mainly focus on the effects of laryngopharyngeal reflux and gene regulation. An in insight into the etiology of vocal cord leukoplakia and taking some preventive measures according to its risk factors have great significance for the treatment of vocal cord leukoplakia and laryngeal carcinoma. This article discusses the research progress of etiology of vocal cord leukoplakia. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:442-445)

Vocal cord leukoplakia；Etiology ；Precancerous lesions；Laryngopharyngeal reflux；Gene regulation

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031

吳海濤(Email： 3129791953@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.06.022

2016-02-17)