玄昌波，王顯

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冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙研究進(jìn)展

玄昌波1，王顯2

急性心肌梗死（AMI）主要是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂誘導(dǎo)血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈急性閉塞造成的，盡快實(shí)施血運(yùn)重建是AMI的首要治療目標(biāo)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是開(kāi)通閉塞冠狀動(dòng)脈的有效方法之一，然而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)成功及時(shí)實(shí)施PCI術(shù)的AMI患者雖然心外膜閉塞血管的血流得到恢復(fù)，但閉塞血管所支配的心肌并未真正完全實(shí)現(xiàn)組織水平上的血液灌注[1-3]，即“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”[4]，從而在一定程度上限制了PCI的臨床療效和預(yù)后[5,6]，這是由于AMI過(guò)程中冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙造成的。因此，近年來(lái)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┯绕涫茿MI的關(guān)注焦點(diǎn)正在從冠狀動(dòng)脈“無(wú)血流”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o(wú)復(fù)流”，恢復(fù)心肌組織水平上的真正有效灌注成為包括AMI在內(nèi)的冠心病的最終治療目標(biāo)。

1　冠狀動(dòng)脈微循環(huán)概述

微循環(huán)是指微動(dòng)脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，是生命的基本特征之一，是血液和組織之間的物質(zhì)、能量、信息交換傳遞的場(chǎng)所。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是由微動(dòng)脈（＜500 μm）、心肌組織毛細(xì)血管（平均8 μm）和微靜脈（＜500 μm）構(gòu)成的血液循環(huán)系統(tǒng)，與心肌細(xì)胞有機(jī)結(jié)合在一起，是向心肌組織傳輸養(yǎng)分的通道，也是控制調(diào)節(jié)心肌血流和代謝的重要途徑。

2　AMI后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的機(jī)制

當(dāng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)受到不良因素影響后即發(fā)生冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，也叫做冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能不全（CMVD）。1974年，Cloner等[4]最先對(duì)心肌中的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象進(jìn)行描述，他認(rèn)為當(dāng)冠狀動(dòng)脈血管閉塞較長(zhǎng)時(shí)間后，心肌梗死中央?yún)^(qū)會(huì)出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該區(qū)域微血管結(jié)構(gòu)遭到嚴(yán)重破壞。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死中央?yún)^(qū)會(huì)出現(xiàn)心肌內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、毛細(xì)血管損傷引起心肌細(xì)胞水腫、組織壓縮和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的現(xiàn)象。冠狀動(dòng)脈再灌注會(huì)加速心肌腫脹，組織水腫，內(nèi)皮細(xì)胞斷裂及鄰近心肌攣縮，這與再灌注過(guò)程中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、氧自由基和補(bǔ)體的激活產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及毛細(xì)血管的微血栓堵塞相關(guān)[7]。臨床上與PCI相關(guān)的微循環(huán)障礙是通過(guò)另外一種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，PCI術(shù)中的機(jī)械應(yīng)力加速了微血栓及粥樣斑塊微粒的釋放，隨血流流向冠狀動(dòng)脈下游阻塞了一些小動(dòng)脈和微動(dòng)脈，增加了冠狀動(dòng)脈阻力，出現(xiàn)微小心肌的梗死[8,9]。因此，毛細(xì)血管損傷和微血管栓塞是AMI后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的兩個(gè)機(jī)制[10]。

3　冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的識(shí)別診斷

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙導(dǎo)致無(wú)復(fù)流的發(fā)生不僅與梗死心肌的范圍相關(guān)，而且是AMI患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，存在微循環(huán)障礙的患者最終出現(xiàn)充血性心力衰竭及死亡的風(fēng)險(xiǎn)要大于無(wú)微循環(huán)障礙的患者，是否存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙預(yù)示著心肌梗死后期心室重構(gòu)情況。惡性室性心律失常及心臟破裂的發(fā)生率也與此相關(guān)。目前識(shí)別冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙主要通過(guò)以下方面。

3.1心肌聲學(xué)造影（MCE） 部分研究者認(rèn)為MCE是識(shí)別和診斷冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙、冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流存在的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1-3,5,11,12]，近年來(lái)在冠心病研究領(lǐng)域中發(fā)展迅速。其原理是含有微小氣泡的溶液經(jīng)血管快速注入冠狀動(dòng)脈微循環(huán)而產(chǎn)生心肌超聲造影效應(yīng)，以此來(lái)評(píng)價(jià)心肌毛細(xì)血管微血管的完整性和血流動(dòng)力學(xué)情況，微循環(huán)障礙區(qū)域會(huì)出現(xiàn)造影灌注缺損，對(duì)于心肌梗死（MI）患者M(jìn)CE可觀測(cè)到梗死區(qū)域微血管的破壞情況。通過(guò)分析MCE圖像定量評(píng)價(jià)微循環(huán)障礙的嚴(yán)重程度，其基本原理是血管內(nèi)造影劑微泡的濃度與可反映血管內(nèi)血液充盈情況，由于心肌血容量90%存在于毛細(xì)血管，心肌血液的體積分?jǐn)?shù)可以反映毛細(xì)血管的密度，反過(guò)來(lái)又能反映存活心肌的數(shù)量。

3.2冠狀動(dòng)脈造影（CAG）與超聲多普勒相結(jié)合 冠狀動(dòng)脈慢血流，也叫急性心肌梗死溶栓（TIMI）2級(jí)血流，這在PCI術(shù)中經(jīng)?？吹健＿@種現(xiàn)象的原因與冠狀動(dòng)脈再灌注無(wú)復(fù)流機(jī)制相同，相對(duì)于TIMI3級(jí)的患者，TIMI2級(jí)預(yù)后較差[14,15]。然而有研究發(fā)現(xiàn)，在PCI術(shù)后TIMI3級(jí)的患者中仍有16%經(jīng)MCE檢查提示存在微血管無(wú)灌注[12]。因此有學(xué)者進(jìn)一步提出了“TIMI血流灌注分級(jí)”的概念及方法，通過(guò)觀測(cè)一種放射性物質(zhì)在心肌組織中的填充和清除速率來(lái)對(duì)心肌組織灌注情況進(jìn)行分級(jí)[16]。具體分級(jí)為： 0級(jí)，沒(méi)有明顯的組織水平灌注；1級(jí)，心肌組織能灌注但不能清除； 2級(jí)，心肌組織能灌注也能清除，但速率緩慢，3個(gè)心動(dòng)周期不能完成；3級(jí)，心肌組織灌注和清除3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)能完成。對(duì)急性心肌梗死患者在傳統(tǒng)的TIMI血流分級(jí)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行“TIMI血流灌注分級(jí)”，TIMI血流分級(jí)和TIMI血流灌注分級(jí)均為3級(jí)的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)、惡性心率失常風(fēng)險(xiǎn)以及心臟并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)降低。

有學(xué)者為確定冠狀動(dòng)脈慢血流機(jī)制，評(píng)估急性心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈血流速度模式，在PCI過(guò)程中使用多普勒導(dǎo)絲作為指引導(dǎo)絲，連續(xù)監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈血流速度模式[17]。發(fā)現(xiàn)在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的患者中，記錄到的血流是“前向-逆向”交替來(lái)回模式，這種模式有三個(gè)組成部分：收縮期血流逆向翻轉(zhuǎn)，收縮期前向血流驟減以及舒張期前向血流的迅速減速，并認(rèn)為毛細(xì)血管阻力增加和毛細(xì)血管損傷致使心肌血量減少是出現(xiàn)這種流動(dòng)模式的原因。這種冠狀動(dòng)脈血流模式與微栓子阻塞微血管的血流模式不同，后者血流特點(diǎn)是隨著心動(dòng)周期緩慢向前流動(dòng)，且收縮期血流比舒張期增加，提示冠狀動(dòng)脈血流阻力的增加[10]。另外還可床旁經(jīng)胸超聲多普勒檢查來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流速度的模式。

微血管阻力指數(shù)（IMR）的測(cè)定是評(píng)估急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈微血管功能的一種簡(jiǎn)單介入方法。PCI術(shù)后IMR的增加是MI患者遠(yuǎn)期左室射血分?jǐn)?shù)下降的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。表明IMR測(cè)定對(duì)研究急性ST段抬高型心肌梗死患者評(píng)估微血管功能病理生理學(xué)及早期判斷臨床預(yù)后，都具有一定科學(xué)價(jià)值。

3.3心電圖 急性心肌梗死患者再灌注治療后，心電圖中快速回落的ST段提示心肌組織得到早期、及時(shí)、全面地灌注，恢復(fù)良好。早期T波倒置也是成功恢復(fù)組織灌注的一個(gè)重要標(biāo)志，而再灌注治療后持續(xù)抬高的ST段不下移提示冠狀動(dòng)脈再灌注差，是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的一個(gè)粗略指標(biāo)[19]。

3.4心臟核磁共振（CMR） 對(duì)比增強(qiáng)CMR也可反應(yīng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)情況，其原理是應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)CMR檢查時(shí)，首輪對(duì)比劑通過(guò)時(shí)可以顯示心肌灌注的程度，對(duì)比劑注射20 min后可檢測(cè)出壞死心肌的大小和范圍[20,21]。首輪對(duì)比劑通過(guò)時(shí)顯示無(wú)增強(qiáng)區(qū)的地方代表此區(qū)域的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，對(duì)比增強(qiáng)核磁具有較高的空間分辨率，可估計(jì)出進(jìn)行心?；颊邿o(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的梗死透壁程度和范圍。然而，CMR通常不適用于心梗早期的患者，因?yàn)樾墓３跗谛募√幱诓环€(wěn)定狀態(tài)，風(fēng)險(xiǎn)較高，而對(duì)入院后7 d病情相對(duì)穩(wěn)定的患者進(jìn)行CMR檢查是可行和受益的。

4　冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的治療

目前，能否把改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象作為MI后的治療目標(biāo)仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。如果心肌組織灌注得到了改善，我們可推測(cè)心肌功能恢復(fù)良好，改善微血管灌注會(huì)增強(qiáng)血液向梗死區(qū)心肌的灌注，減緩左心室重構(gòu)。從血液成分方面講，血管內(nèi)皮前體細(xì)胞和功能血管細(xì)胞的灌注對(duì)梗死區(qū)是重要的，這些細(xì)胞可直接誘導(dǎo)心肌梗死后梗死區(qū)新生血管床的形成和預(yù)先存在的血管增殖發(fā)生[22]。缺血心肌新生血管的骨髓干/祖細(xì)胞可防止心肌細(xì)胞凋亡和改善心臟功能。在臨床上由于發(fā)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的血管支配的心肌范圍較大，再灌注治療往往無(wú)法使冠狀動(dòng)脈重新輸送血液至梗死中央?yún)^(qū)，因此近年來(lái)多數(shù)學(xué)者開(kāi)始關(guān)注如何提高心肌梗死區(qū)冠狀動(dòng)脈微血管的灌注程度。

4.1介入治療 近年來(lái)，幾種導(dǎo)管裝置已經(jīng)開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于減少冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的血栓負(fù)荷。在PCI術(shù)前盡可能多地應(yīng)用血栓抽吸裝置可減輕冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷，PCI術(shù)中應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置減少血栓栓塞碎片。盡管一些研究表明急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）PCI術(shù)前血栓抽吸可改善患者預(yù)后[23,24]。但最近的一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)表明，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）PCI術(shù)前常規(guī)血栓抽吸與單獨(dú)PCI相比，并沒(méi)有減少30 d內(nèi)患者的死亡率[25]。也有臨床研究表明遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的應(yīng)用并不能改善微血管血流灌注，減少心肌梗塞面積及提高患者生存率[26,27]。這些研究也表明了微血管血栓栓塞并不是臨床上“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”發(fā)生的唯一主要原因。然而，這些研究指出PCI過(guò)程中使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置在與減少I(mǎi)MR方面是有效的，這提示遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的使用可改進(jìn)微血管的功能[18]。因此在臨床工作中遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的選擇應(yīng)用需要因人而異，對(duì)于明確冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)斑塊破裂的患者提倡應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置[28]。

4.2藥物治療

4.2.1抗血小板治療 研究表明，強(qiáng)化抗血小板治療如應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑在改善心肌組織灌注方面是一種有效輔助治療。ADMIRAL試驗(yàn)[29]表明AMI患者血管成形術(shù)及支架置入術(shù)前靜脈應(yīng)用阿昔單抗與對(duì)照組相比可明顯減少術(shù)中慢血流現(xiàn)象的發(fā)生，并使心血管事件降低80%。但是它改善冠狀動(dòng)脈血流的機(jī)制是通過(guò)抑制血小板聚集途徑還是通過(guò)更快地使心外膜冠狀動(dòng)脈再通途徑仍是未知。

4.2.2心肌保護(hù)藥物 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腺苷和尼可地爾在保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕冠狀動(dòng)脈微血管的缺血再灌注損傷方面具有一定潛力。腺苷保護(hù)心臟是通過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，對(duì)冠狀動(dòng)脈的影響不僅是簡(jiǎn)單的血管擴(kuò)張作用，它還可在一定程度上減少心肌梗死中央?yún)^(qū)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，保持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射24～48 μg腺苷具有良好的耐受性，可改善微血管功能障礙，恢復(fù)梗死區(qū)心室功能，提高PCI臨床療效[30]。然而AMISTADII試驗(yàn)[31]通過(guò)對(duì)2118例ST段抬高心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用小中劑量腺苷不能減少心梗面積，靜脈內(nèi)大劑量[70 μg/（kg*min）]應(yīng)用腺苷可減少梗死面積，但并不能改善臨床預(yù)后。

尼可地爾是一種ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑，是由2-羥乙基（N-2）煙酰胺維生素和有機(jī)硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成的化合物。研究表明尼可地爾可增加心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈微血管缺血耐受度，可模仿或增強(qiáng)缺血預(yù)處理（IPC）的過(guò)程，減少心肌前者負(fù)荷，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管阻力，降低鈣超載的心肌細(xì)胞，抑制中性粒細(xì)胞的活化。有研究表明在急性前壁心肌梗死再灌注治療的患者中靜脈應(yīng)用尼可地爾，可減少心肌梗死面積，改善預(yù)后。另外，MCE研究[32,33]也表明靜脈注射尼可地爾可改善微血管灌注，因此為防止再灌注損傷，應(yīng)在再灌注前給予尼可地爾，從而有效預(yù)防心肌微血管缺血。

此外，血管擴(kuò)張劑如硝酸甘油、異搏定、罌粟堿、尼卡地平、硝普鈉的的應(yīng)用，也可改善及恢復(fù)心肌缺血后微血管的功能，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用硝普鈉或維拉帕米可顯著提高冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流量，改善TIMI血流分級(jí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射維拉帕米在改善室壁運(yùn)動(dòng)異常方面療效顯著[34,35]。雖然這些血管擴(kuò)張劑的使用并未得到正式批準(zhǔn)，但在增加PCI術(shù)后慢血流患者的冠狀動(dòng)脈血流量、改善左室功能等方面有一定效果。

4.3非藥物治療

4.3.1遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理 研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)遙遠(yuǎn)器官的反復(fù)短暫缺血處理能夠像局部器官缺血預(yù)處理（IPC）一樣可減輕局部器官的缺血再灌注損傷，從而保護(hù)局部器官，改善臨床療效，這就是遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理[36,37]。遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的精確機(jī)制仍然未知，目前認(rèn)為線粒體通透性過(guò)渡孔和線粒體K+-ATP通道起到關(guān)鍵作用。有研究指出急性ST段抬高心肌梗死患者在送往醫(yī)院途中，遠(yuǎn)程IPC組予以間歇性上肢缺血處理，具體為用血壓袖帶對(duì)患者上肢持續(xù)加壓5 min，然后減壓5 min，連續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期，對(duì)照組不做此處理，主要終點(diǎn)為直接PCI術(shù)后30 d的心肌挽救指數(shù)，即采用心肌灌注顯像檢測(cè)治療后心肌挽救的風(fēng)險(xiǎn)面積比，結(jié)果示遠(yuǎn)程缺血治療組的中位心肌挽救指數(shù)為0.75（IQR：0.50～0.93，n=73），對(duì)照組為0.55（IQR：0.35～0.88，n=69），因此在入院前進(jìn)行遠(yuǎn)程IPC是一個(gè)增加心肌存活率簡(jiǎn)單方法[38]。一項(xiàng)此研究的子課題也表明大面積心梗的高?；颊呷朐呵坝枰赃h(yuǎn)程缺血預(yù)處理能一定程度上改善左室功能[39]，可見(jiàn)遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理可在一定程度上改善缺血再灌注損傷造成的心肌微循環(huán)障礙。

4.3.2缺血后處理 大量實(shí)驗(yàn)研究表明，與直接迅速再灌注相比，持續(xù)缺血的心肌在經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間再灌注之前接受反復(fù)、短暫數(shù)次循環(huán)的再灌注/缺血，可減少心肌梗死面積，這就是缺血后處理，其作用機(jī)制包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的活化、一氧化氮產(chǎn)生、線粒體鉀通道的開(kāi)放、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的抑制等。這一理論可指導(dǎo)心臟導(dǎo)管室的急性心肌梗死血管成形術(shù)，Staat等[40]在進(jìn)行AMI患者PCI期間予以缺血后處理，具體方法用球囊開(kāi)通血管時(shí)，球囊先正壓膨脹1 min，后負(fù)壓1 min，持續(xù)4次，結(jié)果示其心肌灌注與心功能改善情況要優(yōu)于對(duì)照組。Thuny等[41]將50例急性心肌梗死患者為隨機(jī)分為對(duì)照組或后處理組，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比缺血后處理組的AMI面積較小、肌酸激酶峰值較低，入院后48 h或72 h行心臟磁共振成像示心肌水腫程度明顯降低。因此，這種后處理技術(shù)可以廣泛地應(yīng)用于PCI術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）、器官移植、外周血管重建等缺血再灌注損傷容易表達(dá)的臨床實(shí)踐中。

綜上所述，隨著PCI治療AMI的普及和多種微循環(huán)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，AMI后的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙逐漸被人們認(rèn)識(shí)和重視，心肌缺血再灌注的治療重點(diǎn)也逐漸由心外膜血管的血流灌注轉(zhuǎn)變?yōu)樾募〗M織水平上的灌注。因此，我們要及時(shí)發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，并給予安全有效的處理，然而目前冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的檢測(cè)技術(shù)要求較高，并未標(biāo)準(zhǔn)化，治療措施也并未達(dá)成一致，臨床上推廣任重而道遠(yuǎn)。

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本文編輯：阮燕萍

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