王彥茹盧江楓張璞蘇丹曲雁

1河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院耳鼻咽喉科（石家莊050051）

2河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院骨科（石家莊050051）

·噪聲性聾專輯·

噪聲性耳聾的氧化還原藥物保護作用研究進展

王彥茹1盧江楓2張璞1蘇丹1曲雁1

1河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院耳鼻咽喉科（石家莊050051）

2河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院骨科（石家莊050051）

噪聲性耳聾（Noise-induced Hearing Loss,NIHL）多是長時間接受噪聲刺激而引起內(nèi)耳進行性的、緩慢的聽覺喪失或短期內(nèi)遭受強烈爆震或聲音后所引起的損害。接觸噪聲環(huán)境時間較短、損傷程度輕微者，盡早離開噪聲環(huán)境,聽覺有可能會逐漸恢復；若時間較長、損傷較重者，則很難恢復，甚至導致感音神經(jīng)性聾。而NIHL的發(fā)病機制目前仍尚未完全闡明，但公認的噪聲性耳聾致病機制首先發(fā)生機械性損傷，其次是代謝性損傷，而在代謝性損傷中又包括以下幾點：①氧化應(yīng)激學說②鈣離子超載學說③耳蝸組織缺血再灌注學說④谷氨酸興奮性毒性學說。因此，通過阻止或抑制以上各途徑，推測可起到保護噪聲性耳聾的作用，而在目前如何預(yù)防和治療NIHL問題已成為各國耳科學者研究的重要課題。本文對NIHL在發(fā)病機制上的氧化還原藥物保護作用研究進展進行綜述，為今后臨床上NIHL的預(yù)防和治療提供進一步的實驗和理論依據(jù)。

噪聲性耳聾，發(fā)病機制，氧化還原反應(yīng),藥物保護，研究進展

Fund project:The natural science foundation of Hebei Province(H2014206141)

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

1 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

1990年美國科學家Sohal首先提出氧化應(yīng)激（oxidative stress,OS）的概念[1]。Yamane[2]等最早在噪聲暴露后內(nèi)耳組織中發(fā)現(xiàn)自由基。隨后的大量研究都證實了毛細胞內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基是耳蝸損傷的關(guān)鍵因素。而氧化應(yīng)激是強噪聲導致毛細胞損害的一個主要原因[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，噪聲后耳蝸組織中活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）和活性氮（Reac?tive Nitrogen Species,RNS）含量顯著升高，形成了OS狀態(tài)，誘導基因突變、蛋白質(zhì)變性和細胞膜脂質(zhì)過氧化，最終導致細胞氧化損傷。目前對NIHL的保護作用研究很多，通過阻止自由基產(chǎn)生和使用抗氧化類藥物可以有效的減輕噪聲引起的聽力損失[5]。有實驗顯示，抗氧化酶和抗氧化劑都能在自由基損傷過程中通過清除自由基、穩(wěn)定細胞膜和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)起到一定保護的作用[6]。葛薩薩等從噪聲導致ROS的來源及如何破壞耳蝸組織等方面進行了綜述，并對NIHL的治療進行了展望[7]。而在抗氧化類藥物中，目前研究較多的為N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、硫辛酸、氫氣；抗氧化酶類中為谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物岐化酶、過氧化氫酶等。

1.1 抗氧化藥物

1.1.1 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）

有實驗表明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）為NIHL提供了具有保護作用的抗氧化劑[8]。NAC是一種含硫基氨基酸衍生物，也是谷胱甘肽的前體物質(zhì)。NAC已被證明在動物實驗中能夠減少NIHL[9]，并證實在臨床實驗中與噪聲造成的耳蝸損傷有關(guān)[10]。NAC聯(lián)合其他藥物抗NIHL的研究具有重要意義，如聯(lián)合HPN-07（一種與4-OHPBN結(jié)構(gòu)相似的類似物，與NAC一起使用具有協(xié)同效應(yīng)）保護耳蝸感覺細胞和傳入神經(jīng)突，另外，這兩種藥物還能夠降低噪聲暴露后中樞聽覺神經(jīng)元的異?；罨痆11]。聯(lián)合水楊酸鹽能最高水平的抗氧化治療NIHL，水楊酸鹽是一種與阿司匹林相關(guān)的混合物，不僅具有抗氧化作用，而且具有抗炎癥作用，水楊酸鹽能夠轉(zhuǎn)化為對-OH特異性清除的二羥基苯甲酸甲，二羥基苯甲酸甲本身能夠防止其他自由基生成反應(yīng)，水楊酸鹽還可以抑制一種炎性或細胞死亡通路的活化劑NF-γB，或者誘導生成具有耳蝸保護作用的熱休克蛋白[12]。因此，NAC不僅是抗氧化劑，而且聯(lián)合其他藥物對抗NIHL有重要意義。

1.1.2 蛋氨酸

在目前研究中使用的D-蛋氨酸比L-蛋氨酸安全性較高。一些研究表明，D-蛋氨酸本身沒有毒性除非是轉(zhuǎn)換為L-同分異構(gòu)體。具有高度安全性的D-蛋氨酸，主要通過清除自由基起到抗氧化作用，也可間接發(fā)揮抗氧化作用[13]。此外，蛋氨酸還能保護抗氧化酶類的活性，增加機體抗氧化能力，發(fā)揮防治NIHL的作用[14]?？寡趸瘎〥-蛋氨酸在動物活體實驗中對抗順鉑類、氨基糖苷類和噪聲導致的聽力損失有保護作用[15]。在小鼠噪聲模型實驗中，Samson等發(fā)現(xiàn)D-蛋氨酸在噪聲前和噪聲后腹腔注射可降低噪聲導致的永久性閾移[16]。而在豚鼠噪聲模型實驗中，Cheng等在噪聲前1h腹腔注射D-蛋氨酸的實驗[17]和Alagic等在豚鼠耳蝸圓窗局部性注射D-蛋氨酸的實驗均表明了D-蛋氨酸可保護暫時性閾移[14]。另外許多研究都已證明了，D-蛋氨酸對噪聲性聾具有保護作用。

1.1.3 α-硫辛酸（α-lipoic acid,ALA）

α-硫辛酸（α-lipoic acid,ALA）是目前使用在臨床上的一種強親脂性抗氧化劑和自由基清除劑。ALA是線粒體酶中的一個重要輔因子，在動物模型中是一種新型生物抗氧化劑和有效的自由基清除劑，已經(jīng)證明了對老年性聾和順鉑導致的聽力損失有保護作用。盡管在實驗動物模型中已證明了幾種藥物對NIHL有保護作用，但是應(yīng)用于人類的數(shù)據(jù)還是有限的。目前通過預(yù)防性使用ALA對NIHL在細胞水平上的研究獲得了新的希望。例如Quaranta N等在人體實驗中發(fā)現(xiàn)，噪聲前10天口服ALA 600mg對暫時性閾移有保護作用。ALA很容易在飲食中被細胞吸收、運輸、攝取，并在腦等各組織中降低二氫硫辛酸（dihydrolipoate，DHLA）水平。ALA和DHLA都是抗氧化劑，并參與中和ROS，也還原其他抗氧化劑的氧化形式，比如內(nèi)源性維生素E，C和谷胱甘肽。已證明使用ALA增加體外細胞和在體細胞內(nèi)谷胱甘肽水平達到30%-70%[18]，從而清除NO和抑制NF-kB（一種細胞核的轉(zhuǎn)錄因子最近已證明在聲創(chuàng)傷后增加）的形成[19]。DHLA具有還原性，能還原和再生氧化型谷胱甘肽為還原型谷胱甘肽，還能還原氧化型抗壞血酸為還原型抗壞血酸[20]，構(gòu)成機體獨特的抗氧化循環(huán)代謝網(wǎng)，此被認為是抑制脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵機理。因此，ALA和DHLA預(yù)防性使用可降低NIHL。

1.1.4 氫氣（Hydrogen）

近期研究表明，氫氣作為一種新型的抗氧化劑，已經(jīng)被應(yīng)用于各器官組織中[21]。氫氣不僅能穿過細胞膜進入胞質(zhì)、線粒體或胞核，迅速抵達靶點，從而選擇性地清除體內(nèi)活性氧或活性氮等自由基，而對其他氧自由基沒有影響，還能提高抗氧化酶類活性[22]。這一特點表明了氫氣可通過血-迷路屏障到達耳蝸毛細胞，從而作為耳蝸理想的抗氧化劑。有文章報道，豚鼠腹腔注射飽和氫生理鹽水對噪聲性耳聾起到一定程度的預(yù)防作用[23]。氫氣作為選擇性的抗氧化劑，在多種動物實驗中，已證明其能改善多種屬的再灌注損傷，而噪聲性耳聾導致的缺血再灌注損傷中，報道少之又少，值得進一步研究。

1.2 抗氧化酶類

NIHL不僅能通過抗氧化劑類得到減輕，也可通過抗氧化酶類改善。其中，超氧化物岐化酶（Super?oxide dismutase,SOD）作為內(nèi)源性抗氧化酶系在體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的第一道防線，能夠清除體內(nèi)過多的氧自由基、維持細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)[24]，SOD把超氧陰離子轉(zhuǎn)化成過氧化氫，從而在谷胱甘肽(GSH)過氧化物酶和過氧化氫酶（CAT）作用下被清除。有文獻報道[25]，依布硒林作為GSH過氧化物酶（GPx）模擬物，可有效地抵抗氧化應(yīng)激損傷,從而保護噪聲導致的耳蝸損傷。有研究噪聲損害的豚鼠動物模型中，使用GSH合成酶抑制劑預(yù)處理，使其內(nèi)源性GSH降低，結(jié)果耳蝸對噪聲損害更加敏感[26]。

2 鈣離子通道阻滯劑

NIHL與耳蝸毛細胞內(nèi)Ca2+密切相關(guān)。電壓依賴性的鈣離子通道包括T、L、N、P、Q、R六種，前兩種在毛細胞上存在，而后四種主要存在于神經(jīng)組織中。強噪聲暴露后導致了鈣超載，不僅是由于傳入神經(jīng)樹突Ca2+濃度的增加，而且也因為毛細胞內(nèi)Ca2+的聚集[27]。有實驗表明[28]，鈣離子通道阻滯劑阻斷了Ca2+內(nèi)流，降低胞內(nèi)鈣超載，減輕由噪聲、藥物等引起的毛細胞損害。而T-鈣通道在小鼠NIHL中也有保護作用，應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506，可改善小鼠NIHL[29]。噪聲后導致的鈣離子失衡，使局部血管收縮，進而內(nèi)耳高灌注。有文獻使用硝苯地平直接的闡明了其對NIHL有預(yù)防性作用[30]。

3 治療耳蝸缺血再灌注的藥物

近期研究表明NIHL的致病機制與耳蝸缺血再灌注損傷有著直接關(guān)系[31]。噪聲暴露后，耳蝸內(nèi)血管改變主要為血管通透性增加和血管變形，進而導致耳蝸血液流速減慢，組織處于缺血、缺氧狀態(tài)[32]。由于為耳蝸提供血液的主要是迷路動脈，即一條末梢動脈，因此，耳蝸功能的維持主要依賴于耳蝸的血供和氧供。耳蝸缺血再灌注性損傷分為缺血損傷和再灌注損傷，缺血損傷主要發(fā)生耳蝸電位變化、形態(tài)學變化和耳蝸傳入神經(jīng)元興奮性毒性的發(fā)生。再灌注損傷主要損傷外毛細胞，氧化導致的羥自由基和NO增加，加重了再灌注損傷，而與缺血損傷不同的是耳蝸傳入神經(jīng)元可逐漸恢復。Keiji在文章中指出，針對缺血再灌注損傷的損傷特點，可在損傷通路上直接阻斷損傷點，例如使用減弱興奮性毒性藥物和自由基清除劑和一氧化氮合酶阻斷劑，可起到保護耳蝸缺血再灌注損傷[33]。有研究表明，豚鼠使用TNF-α抑制劑依那西普可改善在體耳蝸血流并保護了噪聲性聽力損失[34]。

4 谷氨酸受體拮抗劑

谷氨酸是內(nèi)毛細胞和傳入神經(jīng)元之間的一種神經(jīng)遞質(zhì)。在正常耳蝸內(nèi)，谷氨酸的攝取和釋放是通過谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)完成的，由神經(jīng)末梢到神經(jīng)膠質(zhì)細胞再回到神經(jīng)末梢，其中有兩個關(guān)鍵酶：谷氨酰胺合成酶和磷酸化谷氨酰胺酶。由內(nèi)毛細胞釋放的谷氨酸被谷氨酸轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)到內(nèi)毛細胞和支持細胞。噪聲可導致內(nèi)耳谷氨酸轉(zhuǎn)運體流失和功能障礙，從而導致傳入神經(jīng)元的興奮性毒性。Chen等通過使用3種谷氨酸轉(zhuǎn)運體拮抗劑證明了谷氨酸轉(zhuǎn)運體在小鼠耳蝸突觸傳遞的重要功能，并指出谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運體可改善NIHL[35]。有動物體內(nèi)外實驗證實，興奮性損傷前給予谷氨酸受體拮抗劑，可有效地減少神經(jīng)元破壞和聽力損失[36]，但興奮性損傷后給藥則無保護作用[37]。

5 其他的治療藥物和方法研究進展

不僅有上述所說的致病機制和藥物治療，還有其他輔助治療方法，可以選用高壓氧治療，耳部激光、藥物離子導入等理療方法，中醫(yī)針灸治療，中西醫(yī)結(jié)合治療等等。李奇峰的文章闡述了中西醫(yī)綜合治療NIHL[38]，并表明了中西醫(yī)聯(lián)合治療的療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。而其他的輔助治療方法，并未有確切的臨床依據(jù)，故在臨床上值得進一步研究。

6 結(jié)語和展望

綜上所述，表明通過抗氧化劑或抗氧化酶類清除自由基、保持細胞內(nèi)鈣離子平衡，改善內(nèi)耳微循環(huán)、降低谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性等方法可以部分的降低噪聲造成的內(nèi)耳毛細胞死亡，有利于NIHL的防治，但其詳細機制及治療仍需更進一步的研究。盡管已有多種預(yù)防和保護聽力的藥物經(jīng)動物實驗研究證實有效，但是在臨床上應(yīng)用于人體還是受到多方面的限制。在藥物方面有生物利用度和給藥途徑兩個重大障礙，給藥劑量也需要進一步的研究?？傊乐蜰IHL的藥物不僅要考慮其安全性、給藥劑量和途徑，還要考慮其穩(wěn)定性和經(jīng)濟成本，這樣才能在臨床上得到普遍的推廣及利用，從而降低NIHL的危害及其所導致的醫(yī)療費用。

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Development in the Study of Protective Effects on Noise Induced Hearing Loss by RedoxAgents

WANG Yanru1,LU Jiangfeng2,ZHANG Pu1,SU Dan1,QU Yan1
1 Department of Otolaryngology,Head and Neck Surgery, Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China.
2 Department of Orthopaedic Surgery,Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China. Corresponding author:QU Yan Email:uyanstu@163.com

Noise Induced Hearing Loss(NIHL)is mostly caused by prolonged exposure to noise stimuli,which result in damage of the inner ear and gradual hearing loss,but a short duration of intense explosion or noise can also cause NIHL. In the case of short-time exposure and mild hearing damage,hearing may gradually recover after leaving the noisy environment.However,injury caused by long-term exposure usually does not recover and can lead to permanent sensorineural hearing loss.The pathogenesis of NIHL remain controversial,but theories involving metabolic disorders following mechanic damage are widely accepted.Pathways of metabolic damage include(1)oxidative stress(2)calcium overload(3)cochlear tissue ischemia-reperfusion and(4)excitatory glutamate toxicity.Scientists speculate that preventing and intervening in these processes may help avoid or reduce hearing loss.Therefore,how to prevent and treat NIHL has become a hotspot in the field of otology research.In this review,we focus on the development in the study of protective effects of redox agents on NIHL to provide experimental and theoretical evidence for further research in clinical prevention and treatment of NIHL.

Noise Induced Hearing Loss,Pathogenesis,Redox Reaction,Medicine Protection,Research progress

R764

A

1672-2922（2016）06-725-4

2016-06-28）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.06.006

河北省自然科學基金（H2014206141）

王彥茹，碩士研究生在讀，學士學位，研究方向：耳科學。

曲雁，Email:quyanstu@163.com