晏薇，顏敏，李芬 綜述；陳進偉 審校

（中南大學湘雅二醫(yī)院 風濕免疫科，湖南 長沙 410011)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種較常見的累及全身多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，通過在體內(nèi)產(chǎn)生抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）、抗雙鏈DNA抗體、Sm抗體等有害抗體，造成全身多器官多系統(tǒng)受累，腎臟是SLE常見的受累器官，SLE患者90%以上均有腎臟損害，其他如肺、胸膜、皮膚、消化等系統(tǒng)亦可受累[1]。SLE的常規(guī)藥物治療主要依靠糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但長期服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，往往不良反應較多，如易發(fā)生股骨頭壞死、感染、消化性潰瘍等，且糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對臨床中的難治性SLE及重癥SLE治療效果較差。

免疫吸附（immunoadsorption, IA）是近10多年來發(fā)展起來的并被臨床逐漸應用的血液凈化新技術(shù)。免疫吸附通過體外循環(huán)的方式，利用抗原與抗體特異性結(jié)合的原理，經(jīng)過高選擇性的吸附作用，從而清除體內(nèi)致病的免疫性物質(zhì)，達到控制及治療疾病的目的[2-3]。免疫吸附治療自面世以來，被廣泛用于各種自身免疫性疾病的治療，以及皮膚系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、擴張性心肌病、器官移植等疾病的治療[4-5]，其中在自身免疫性疾病中的臨床應用以系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應用最為廣泛，并取得了良好的臨床治療效果。本文就免疫吸附在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應用及臨床進展作一綜述。

1 免疫吸附的原理及常用免疫吸附劑分類

1.1 免疫吸附的原理

免疫吸附的原理是利用抗原與抗體特異性結(jié)合的原理，高選擇性地吸附并去除血液中內(nèi)源或外源性的致病物質(zhì)，即載體與配體（具有高度特異性和親和力的抗原或抗體）通過交聯(lián)或耦聯(lián)的方式構(gòu)成吸附柱，高度選擇性地吸附流經(jīng)吸附器的血液或血漿中的致病物質(zhì)[6-7]。免疫吸附療法的具體操作流程是將患者血液或血漿引出體外，通過免疫吸附器與免疫吸附劑接觸，以選擇性吸附的方式清除其中的致病物質(zhì)，然后將凈化的血漿或血液回輸患者體內(nèi)，從而達到凈化血液、治療疾病的目的[8]。

1.2 免疫吸附劑的分類

免疫吸附劑的種類繁多，在臨床工作中主要以葡萄球菌蛋白A（staphylococcal protein A, SPA）、脫氧核糖核酸（DNA）、HA-280樹脂灌注器的使用最為常見。根據(jù)配體與吸附對象之間相互作用的原理可將免疫吸附劑分為生物親和型和物理化學親和型[9]。

生物親和型包括：抗原抗體結(jié)合、補體結(jié)合、Fc結(jié)合型，如SPA、DNA、抗LDL抗體、C1q等。物理化學親和型包括：疏水結(jié)合、靜電結(jié)合，如苯丙胺酸、色氨酸等。SPA具有與IgG特異性結(jié)合能力強、可逆性好、敏感性高等特點, 可緊密有效、再生使用并清除體內(nèi)的致病免疫球蛋白[10]。脫氧核糖核酸（DNA），目前在國內(nèi)的應用較為流行及常見，以球形碳化樹脂為載體材料，特異性識別和結(jié)合抗DNA抗體及其免疫復合物，可較好吸附清除SLE的致病物質(zhì)[11]。HA280樹脂血液灌流器，采用中性大孔吸附樹脂作為吸附劑，調(diào)節(jié)樹脂孔徑至特定區(qū)間及分子基團極性、親脂性等，從而達到相對特異性吸附的目的，一項最新的研究報道顯示HA280和DNA280免疫吸附在治療重癥SLE中具有相媲美的療效，但患者使用HA280花費的成本相比DNA280吸附卻明顯減少[12]。

2 免疫吸附在SLE中的應用

免疫吸附治療能迅速、選擇性地清除SLE患者血中的致病抗體，極大高效地緩解患者的臨床癥狀，有效地保護器官功能，具有效果顯著且安全性高等優(yōu)點。目前國內(nèi)免疫吸附在臨床中治療SLE中的應用亦逐漸開展起來，并取得了一定的進展及成果。陳云波等[13]將60例SLE患者隨機分為對照組與治療組各30例，對照組給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，治療組在此基礎(chǔ)上接受3～4次DNA免疫吸附的治療，治療后同治療前比兩組均有好轉(zhuǎn)，但治療組免疫球蛋白變化值、生理功能評價改善更為顯著、住院天數(shù)也明顯縮短。同時免疫吸附治療可有效清除狼瘡性腎炎患者體內(nèi)的抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、Sm抗體等有害抗體，控制狼瘡活動,顯著減輕患者蛋白尿，改善患者腎功能等，可見于臨床工作中的多項報道[14-16]。免疫吸附在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的治療亦可見報道，顯示具有良好臨床療效，但其遠期療效有待進一步觀察[17]。

免疫吸附在臨床中治療重癥SLE具有療效迅速顯著、安全性高等特點，可快速降低重癥SLE患者體內(nèi)致病ANA、抗雙鏈DNA抗體、Sm抗體的濃度，在使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等藥物治療的基礎(chǔ)上應用免疫吸附療法，可顯著提高重癥SLE治療效果且安全性高[18-19]。同時免疫吸附對藥物治療效果不佳或者孕婦等不適宜藥物治療的患者具有不可比擬的優(yōu)勢[20]。

此外免疫吸附治療相比于傳統(tǒng)血漿置換治療亦有其獨特的優(yōu)勢，傳統(tǒng)血漿置換選擇特異性差，且血漿置換治療每次置換血漿量為2 000～3 000 ml，而免疫吸附每次治療血漿量為8 000～10 000 ml左右，免疫吸附治療劑量明顯增加。Loo等[21]報道免疫吸附和血漿置換在治療重癥SLE療效上并未見明顯差異，Maillard等[22]研究發(fā)現(xiàn)免疫吸附較血漿置換在清除抗HLA抗體中更加有效，因此血漿置換和免疫吸附治療的具體效果在臨床工作中應具體情況具體分析[23]。

在臨床工作中應用不同種類免疫吸附劑對SLE治療，相互之間往往并無明顯的效果差別[24-25]。Biesenbach等[25]應用ProtA、GAM、Ig等三種不同吸附劑，結(jié)果顯示都可顯著清除SLE的有害抗體，改善SLE的癥狀，相互之間并無差異。因此在臨床工作中應綜合考慮來選擇不同的吸附劑以期達到治療效果。

3 免疫吸附在SLE應用中的不足

盡管免疫吸附對SLE的治療有如此多的優(yōu)勢，但免疫吸附治療SLE在我國并未得到普及。免疫吸附治療及技術(shù)設(shè)備、設(shè)施及醫(yī)護人員的要求均較高，因此很多基層醫(yī)院往往開展不了此項治療，且費用不低，很多患者因為經(jīng)濟因素往往選擇拒絕免疫吸附治療。免疫吸附的不良反應主要包括患者的焦慮、畏寒發(fā)熱、過敏反應、感染、出血、肌肉關(guān)節(jié)酸痛及心悸等[26]，在吸附過程中，需要將患者的血液運轉(zhuǎn)進入體外循環(huán)，患者因此易產(chǎn)生緊張、焦慮的心理。此外，吸附劑及封裝物等物質(zhì)，亦存在引起機體過敏反應的可能，患者可能出現(xiàn)畏寒發(fā)熱、皮膚瘙癢、出現(xiàn)皮疹等過敏反應[27]。醫(yī)護人員應對患者實施必要的心理干預、健康教育、嚴密的病情監(jiān)測以及必要的不良反應的預防措施，以做到避免不良反應的發(fā)生和及時應對并處理不良反應。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，免疫吸附在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應用具有療效顯著、安全性高等優(yōu)點，能迅速并選擇特異性地清除SLE患者機體內(nèi)的有害抗體，極大地改善患者的臨床癥狀，有效地保護器官功能。對重癥SLE、狼瘡腎炎的治療效果有一定的優(yōu)勢，可以和糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療聯(lián)合使用，在藥物治療的基礎(chǔ)上應用免疫吸附治療臨床效果更佳。但免疫吸附治療仍有一定的不足，比如技術(shù)條件要求較高、價格較貴、在我國尚未普及，且可能產(chǎn)生患者焦慮、畏寒發(fā)熱、過敏反應等不良反 應。

此外免疫吸附治療的長期療效仍有待進一步臨床觀察，關(guān)于免疫吸附治療的遠期效果，目前相關(guān)報道仍較少。Stummvoll等[28]對免疫吸附在狼瘡性腎炎中的應用進行長達10年的臨床觀察，研究顯示免疫吸附治療不僅對狼瘡腎炎的短期療效有效，且對長期療效同樣有益，同時安全性更高，對初次難治的患者，在這項長期觀察中均達到了緩解癥狀的效果。當然關(guān)于免疫吸附在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的遠期療效，將來仍有待更多的臨床觀察去研究和證實。相信隨著對免疫吸附治療的不斷認識，免疫吸附治療在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應用會越來越廣泛，前景值得期待。

[1]Rahman A, Isenberg DA. Mechanisms of Disease: Systemic Lupus Erythematosus[J]. Nejm, 2008, (9): 929-939.

[2]Terman DS, Buffaloe G, Mattioli C, et al. Extracorporeal immunoadsorption: initial experience in human systemic lupus erythematosus[J]. Lancet, 1979, 314(8147): 824-827.

[3]Braun N, Bosch T. Immunoadsorption, current status and future developments[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000,9(9): 2017-2038.

[4]Schmidt E, Zillikens D. Immunoadsorption in Dermatology[J].Therapeutic Apheresis & Dialysis, 2012, 16(4): 311-320.

[5]Felix SB, Beug D, D?rr M. Immunoadsorption therapy in dilated cardiomyopathy[J]. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2015,13(2): 145-152.

[6]徐晗, 陳欽開. 免疫吸附在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應用進展 [J]. 實用臨床醫(yī)學, 2010, 11(4): 131-133.

[7]Gj?rstrup P, Watt RM. Therapeutic protein A immunoadsorption: a review[J]. Transfusion Science, 1990, 11(3-4):281-302.

[8]Stummvoll GH, Julius U, Derfler K, et al. Immunoadsorption for systemic lupus erythematosus[J]. Atherosclerosis Supplements, 2009,10(5): 110-113.

[9]Hohenstein B, Bornstein SR, Aringer M, et al. Immunoadsorption for connective tissue disease[J]. Atherosclerosis Supplements, 2013,14(1): 185-189.

[10]Matic G, Bosch T, Ramlow W. Background and indications for protein A-based extracorporeal immunoadsorption[J]. Therapeutic Apheresis Official Journal of the International Society for Apheresis& the Japanese Society for Apheresis, 2001, 5(5): 394-403.

[11]Funauchi M, Ikoma S, Enomoto H, et al. High-affinity anti-DNA antibody parallels clinical course of immunoadsorption therapy for systemic lupus erythematosus[J]. Internal Medicine, 1996, 35(5):367-372.

[12]Xu L, Wu X, Zou Y. Clinical efficacy comparison of HA280 and DNA280 immunoadsorption column in treating systemic lupus erythematosus[J]. Modern Rheumatology, 2015: 1-22.

[13]陳云波, 王瀅, 姚海燕, 等. DNA免疫吸附治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床評價[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學學報, 2011, 45(1): 93-94.

[14]羅偉軍, 彭瑞美, 蘇晛, 等. 免疫吸附療法對狼瘡性腎炎患者自身抗體的影響觀察[J]. 河北醫(yī)藥, 2013, 35(11): 1649-1650.

[15]譚國據(jù), 譚全達, 劉絳. 免疫吸附治療狼瘡性腎炎30例的療效觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2011, 6(16): 81-82.

[16]Sugimoto K, Yamaji K, Yang K S, et al. Immunoadsorption plasmapheresis using a phenylalanine column as an effective treatment for lupus nephritis[J]. Therapeutic Apheresis and Dialysis,2006, 10(2): 187-192.

[17]朱麗萍, 鄧婉貞, 曹蕾, 等. DNA免疫吸附療法治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院, 2014, 14(9): 56-57.

[18]Stummvoll GH, Aringer M, Jansen M, et al. Immunoadsorption (IAS)as a rescue therapy in SLE: considerations on safety and efficacy[J].Wiener Klinische Wochenschrift, 2004, 116(116): 716-724.

[19]肖靜, 盧珊, 劉棟, 等. DNA免疫吸附治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床觀察[J]. 鄭州大學學報: 醫(yī)學版, 2015(1): 98-101.

[20]Stummvoll GH, Julius U, Derfler K, et al. Immunoadsorption for systemic lupus erythematosus[J]. Atherosclerosis Supplements, 2009,10(5): 110-113.

[21]Loo CY, Said MSM, Mohd R, et al. Immunoadsorption and plasmapheresis are equally efficacious as adjunctive therapies for severe lupus nephritis[J]. Transfusion & Apheresis Science, 2010,43(3): 335-340.

[22]Maillard N, Absi L, Claisse G, et al. Protein A-based immunoadsorption is more efficient than conventional plasma exchange to remove circulating anti-HLA antibodies[J]. Blood Purification, 2015, 40(2): 167-172.

[23]Kronbichler A, Brezina B, Quintana L F, et al. Efficacy of plasma exchange and immunoadsorption in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A systematic review[J].Autoimmunity Reviews, 2015, 15(1): 38-49.

[24]韓志武, 姚國乾, 李靖, 等. 不同免疫吸附方法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的對比研究[J]. 中國血液凈化, 2010, 9(7): 380-384.

[25]Biesenbach P, Schmaldienst S, Smolen J S, et al. Immunoadsorption in SLE: three different high affinity columns are adequately effective in removing autoantibodies and controlling disease activity[J].Atherosclerosis Supplements, 2009, 10(5): 114-121.

[26]陳佩玲, 謝倫芳, 王維利, 等. DNA280免疫吸附柱治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的不良反應及其應對[J]. 安徽醫(yī)藥, 2012, 16(7):1018-1020.

[27]Stummvoll GH, Aringer M, Smolen JS, et al. IgG immunoadsorption reduces systemic lupus erythematosus activity and proteinuria: a long term observational study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005,64(7): 1015-1021.

[28]Stummvoll GH, Sabine S, Smolen JS, et al. Lupus nephritis:prolonged immunoadsorption (IAS) reduces proteinuria and stabilizes global disease activity[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27(2):618- 626.