張波 周旭晨

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《2016年歐洲心臟病學會腫瘤治療與心血管毒性聲明》解讀

張波 周旭晨

腫瘤； 心血管疾病； 化學藥物治療； 放射治療

心血管疾病與腫瘤是全球負擔最大的兩個慢性疾病。近年研究表明，心血管疾病-腫瘤的研究焦點已從對單一疾病的預防和治療轉為對兩者之間潛在關系的探討[1]。腫瘤和心血管疾病常伴有共同的危險因素，腫瘤患者生存時限的延長造成了心血管疾病發(fā)病率和死亡率的升高；同時腫瘤的化學和放射治療相關的心血管毒性也是關注的重點。鑒于腫瘤患者的特殊性，產(chǎn)生了新興的交叉學科——腫瘤心臟病學。2016年8月28日歐洲心臟病學會(ESC)腫瘤治療和心血管毒性協(xié)作組編寫了腫瘤心臟病學領域首部綱領性指南文件《2016年ESC腫瘤治療與心血管毒性聲明》[2]。該聲明從抗腫瘤藥物引起心血管毒性的病理生理到防治做出了總結，并對診治及慢性期的管理策略做出了規(guī)范和建議，對腫瘤患者心血管疾病的預防和診療有重要指導意義。

1 心功能評價是重中之重

抗腫瘤治療最常見和較嚴重的心臟毒性表現(xiàn)是心力衰竭，可增加腫瘤患者患病率和死亡率，尤其是既往有心血管疾病風險的老年患者[3]。左心室功能不全的發(fā)生率與不同化療藥物的種類及劑量相關(如蒽環(huán)類、烷化劑等)[4]。若已知所使用的化療藥物具有心臟毒性，應嚴格控制腫瘤患者的心血管疾病風險因素，監(jiān)測心功能變化。若確認患者左心室射血分數(shù)小于50%和(或)降低幅度大于10%，在沒有禁忌證的前提下，應積極推薦使用血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)聯(lián)合 β阻滯藥預防心功能進一步惡化。

2 強化冠狀動脈疾病的防治

抗腫瘤的化學治療是冠狀動脈疾病的危險因素，可以導致心肌缺血甚至心肌梗死，其機制包括內(nèi)皮損傷造成的冠狀動脈痙攣和急性血管栓塞、慢性脂代謝異常繼發(fā)的早期動脈粥樣硬化[3,5-6]。因此，對心肌缺血的臨床評估和檢查是診斷隱匿性冠狀動脈疾病的關鍵，尤其是應用嘧啶類似物治療的患者。不建議常規(guī)做冠狀動脈痙攣的藥物激發(fā)試驗，若考慮存在冠狀動脈痙攣，可以考慮使用硝酸酯類和(或)鈣通道阻滯藥(calcium channel blockers，CCB)類藥物，同時強調(diào)門診隨訪識別遠期損傷。

腫瘤合并冠心病患者，可以借鑒《2016年美國心血管造影與介入學會(SCAI)腫瘤心導管專家共識》[7]。不建議合并穩(wěn)定型心絞痛患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)等積極血運重建治療。合并急性冠狀動脈綜合征患者，如惡性腫瘤進一步惡化和擴散，酌情選擇行PCI。如腫瘤可以治愈或控制，冠狀動脈旁路移植術也是適用的。合并急性ST段抬高心肌梗死，盡管死亡率高，直接PCI仍是最優(yōu)先的選擇。建議盡量選用經(jīng)橈動脈入徑，PCI時選用裸金屬支架或新一代藥物洗脫支架。強調(diào)血流儲備分數(shù)在PCI策略中的應用，同時評價抗栓藥物包括雙聯(lián)抗血小板藥物的抗栓和出血平衡獲益/風險比。

3 重視放射治療對心瓣膜病的影響

有研究顯示，放射性相關瓣膜病的發(fā)生率約為10%，主要機制是纖維化和鈣化[8]。化療藥物并不直接影響心臟瓣膜。腫瘤患者發(fā)生瓣膜疾病的原因還包括既往存在瓣膜病變、感染性心內(nèi)膜炎和繼發(fā)性左心功能不全。該聲明推薦超聲心動圖作為診斷及隨訪此類患者的檢查手段，尤其是放射野累及心臟的患者。若需更換瓣膜治療，推薦經(jīng)導管主動脈瓣置換術。

4 突出抗腫瘤治療對QT間期的影響

許多抗腫瘤的化學藥物可以導致緩慢及快速性心律失常，在接受治療的腫瘤患者中，有16%～36%可發(fā)生心律失常[9]。因此，該聲明推薦所有的患者皆應監(jiān)測心電圖和QT間期，尤其既往有QT間期延長、心臟病、服用導致QT間期延長的藥物、心動過緩、甲狀腺功能不全或電解質(zhì)紊亂等病史的患者。同時應避免出現(xiàn)低血鉀和極度心動過緩等誘發(fā)尖端扭轉型室性心動過速的因素，盡量避免使用導致QT間期延長的藥物，若發(fā)現(xiàn)QTc間期>500 ms，ΔQT間期延長超過60 ms或者心律不齊，應考慮停藥或者改變給藥方式。心房顫動(房顫)和心房撲動的治療仍需權衡出血和血栓情況。

5 腫瘤患者應繼續(xù)積極控制高血壓病

高血壓病也是腫瘤患者的常見合并疾病，亦可引發(fā)腎腫瘤。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體是腫瘤血管形成過程中的重要調(diào)節(jié)因子。VEGF抑制藥導致新發(fā)高血壓病或難以控制高血壓病的發(fā)生率為11%～45%[10]。該聲明建議按照目前指南合理控制高血壓病，同時強調(diào)抗腫瘤期間監(jiān)測血壓，防止心臟并發(fā)癥的發(fā)生。ACEI/ARB、β阻滯藥和二氫吡啶類CCB是優(yōu)選的抗高血壓藥物。因藥物相互作用，不推薦應用非二氫吡啶類CCB。若血壓控制不理想，在調(diào)整降壓藥物及劑量的同時，應考慮VEGF抑制藥的不良反應，酌情減量或暫時停用。

6 腫瘤患者血栓疾病的防治策略仍需進一步規(guī)范

腫瘤細胞可通過促凝、抗纖溶和促凝集活性，釋放促炎和促血管形成細胞因子、細胞黏附分子與血管和血細胞相互作用，從而誘發(fā)凝血。腫瘤患者動脈血栓事件的發(fā)生率為1%[11]，主要與房顫或應用VEGF抑制藥有關。對發(fā)生動脈血栓栓塞的腫瘤患者，目前臨床處理的方式仍不理想，應綜合多學科意見，尤其是腫瘤心臟病學方面的團隊建議，更好地使用抗栓、溶栓和(或)血管內(nèi)干預治療。住院患者靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism ，VTE)的發(fā)生率達到20%，但并未受到重視，尤其對無癥狀的VTE防治策略目前仍不明了[12]。對有癥狀的VTE，目前建議繼續(xù)遵循臨床常規(guī)的VTE治療方案。鑒于惡性腫瘤是VTE復發(fā)的高危因素，該聲明推薦對已知VTE患者行抗凝治療，直至腫瘤治愈；對已接受抗凝治療的VTE患者，則需根據(jù)預期壽命及出血風險，定期評估抗凝風險與獲益，以調(diào)整治療方案。

7 重視腫瘤患者的周圍血管病和卒中的防治

治療慢性粒細胞白血病的抗腫瘤藥物(如 Nilotinib等)可引發(fā)嚴重的下肢外周血管疾病(peripheral arterial disease ，PAD)，發(fā)病率高達30%[13]。尤其放射治療縱隔、子宮頸或者頭顱，可使卒中風險增加1倍[14]。該聲明積極推薦評估 PAD 基線風險且控制高危因素，規(guī)律隨訪。若已經(jīng)出現(xiàn) PAD 癥狀，則考慮應用抗血小板藥物。對嚴重PAD患者，應由血液病學、血管外科學及腫瘤心臟病學等多學科會診進行個體血運重建治療。對于行頭頸部腫瘤或淋巴瘤放射治療的患者，可以考慮超聲監(jiān)測顱內(nèi)血管情況。

8 肺動脈高壓

盡管抗腫瘤藥物形成肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)的發(fā)生率比較低，但服用某些抗腫瘤藥物和干細胞骨髓移植治療后仍會造成嚴重影響。對服用潛在致肺動脈壓力升高的抗腫瘤藥物患者，該聲明建議定期復查超聲心動圖，以早期發(fā)現(xiàn)右心負荷增加征象，必要時行右心導管檢查。鑒于早期PAH發(fā)病后停止相關抗腫瘤藥物或更換藥物可以逆轉PAH，該聲明建議血液病學、腫瘤學等多學科會診，評估停用或更換相關抗腫瘤藥物的獲益與風險。

9 心包疾病

急性心包炎臨床少見，主要與蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺等藥物有關，常與心包及縱隔腫瘤伴隨出現(xiàn)。該聲明強調(diào)超聲心動圖對疑診化療藥物相關心包疾病的診斷作用。接受大劑量放射治療患者的縮窄性心包炎發(fā)生率為20%[15]。對少量心包積液患者，可對癥應用非甾類抗炎藥物，大量心包積液或血流動力學不穩(wěn)時，則需考慮心包穿刺。

該聲明強調(diào)需重視抗腫瘤治療合并心血管疾病的特殊人群包括兒童、老年及孕婦。強調(diào)預防和緩解抗腫瘤治療帶來的心臟毒性尤其是特殊藥物導致的心臟毒性的重要性。腫瘤心臟病學是一門新興的交叉學科。由于既往心血管領域的經(jīng)典研究均將惡性腫瘤排除在外，循證醫(yī)學證據(jù)十分有限，因此，亟需多學科的合作努力，進一步規(guī)范和完善腫瘤心臟病的防治策略。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.008

116011 遼寧大連，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

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2016-09-27)