韓雅玲

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《2016年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療療程指南更新》解讀

韓雅玲

雙聯(lián)抗血小板； 冠心?。?指南解讀

雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy，DAPT)已成為接受支架置入的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后患者管理的基石，能夠有效降低支架內(nèi)血栓發(fā)生風險[1-2]。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑是目前PCI患者DAPT的金標準，可以顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率，所以在國內(nèi)外指南中均被列為Ⅰ類建議[3-8]。但對DAPT的最佳持續(xù)時間一直存在爭議，不適當?shù)乜s短DAPT療程可能會使患者缺血風險增加；而隨著DAPT療程的延長，一方面患者的治療費用增加，依從性降低，另一方面患者的出血風險也相應(yīng)增加，同時還可能會影響非心臟外科手術(shù)的實施[9]。因此，支架置入后DAPT的療程需充分評估其獲益與風險。

最近，美國心臟病學會(American college of cardiology，ACC)與美國心臟協(xié)會(American heart association，AHA)聯(lián)合頒布了一項關(guān)于DAPT療程指南的更新[10-11]。該指南對ACC和AHA過去發(fā)表的6項指南DAPT建議進行了更新。本文結(jié)合目前最新臨床研究，解讀指南的主要更新內(nèi)容。

1 優(yōu)化DAPT療程的循證醫(yī)學證據(jù)

近年有關(guān)DAPT療程最佳時長的臨床研究結(jié)果仍不一致[12-14]。支持延長DAPT療程者鑒于PCI術(shù)后內(nèi)皮修復(fù)特點，認為罪犯血管和(或)非罪犯血管動脈粥樣硬化的不斷演進和內(nèi)皮修復(fù)的相對遲緩導致冠心病患者面臨遠期主要不良心腦血管事件風險，因此DAPT療程應(yīng)持續(xù)≥12個月，證據(jù)支持包括DES-LATE[15]、PEGASUS-TIMI 54[16]和DAPT[17]等研究；支持縮短DAPT療程者主要考慮此療法可減少患者的出血等不良事件風險，新一代藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)誘發(fā)支架內(nèi)血栓的概率已明顯下降，并考慮到新型口服抗血小板藥物抑制血小板的作用顯著增強，因此認為DAPT療程可≤12個月，證據(jù)來源包括PRODIGY[18]、ITALIC[19]和I-LOVE-IT 2[20]等研究。

DAPT研究[17]旨在評價置入DES的患者在接受DAPT(阿司匹林+噻吩吡啶類藥物)12個月后，在阿司匹林基礎(chǔ)上隨機接受噻吩吡啶類藥物或安慰劑治療18個月的療效及安全性。對9961例患者進行的分析提示，與安慰劑組相比，噻吩吡啶類藥物組患者支架內(nèi)血栓、主要不良心腦血管事件、心肌梗死發(fā)生風險均降低，而全因死亡和中重度出血風險增高?；贒APT研究隊列分析，Yeh等[21]提出了DAPT風險評分，用于識別PCI術(shù)后長期DAPT可能獲益的人群。對于PCI術(shù)后1年內(nèi)未發(fā)生過中重度嚴重出血或缺血事件的患者，DAPT評分≥2分提示延長DAPT療程有利于提高患者獲益風險比，DAPT評分<2分則提示延長DAPT療程對于提高患者獲益/風險比無益處。但是，臨床上在確定抗血小板治療策略時，不僅要考慮患者的風險分層，還要多方面地考慮其他因素而給予個體化治療。此外，DAPT研究中包含了許多應(yīng)用第一代DES(目前已退市)的患者，且P2Y12抑制劑全部使用氯吡格雷或普拉格雷，是否并適合于當代中國人群的抗栓實踐尚有待研究。

PEGASUS-TIMI 54研究[16]入選了31個國家1145個中心21 162例既往1～3年內(nèi)有心肌梗死史、年齡>50歲的穩(wěn)定性冠心病并且合并至少一項動脈粥樣硬化血栓性危險因素(年齡≥65歲、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠狀動脈疾病或慢性非終末期腎功能不全)患者，隨機分入替格瑞洛60 mg、每日2次+阿司匹林組，替格瑞洛90 mg、每日2次+阿司匹林組和安慰劑+阿司匹林組，評估阿司匹林基礎(chǔ)上加用替格瑞洛，并延長治療時間(12～24個月)是否能降低主要不良心腦血管事件發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，延長DAPT療程可顯著降低不良心腦血管事件發(fā)生風險(替格瑞洛延長治療60 mg與90 mg的獲益一致)，還可降低支架內(nèi)血栓風險。長期獲益亞組分析顯示，替格瑞洛+阿司匹林長期治療可為患者帶來持續(xù)獲益，即延長治療第1年及后續(xù)2～3年，可分別使主要療效終點發(fā)生風險降低16%和15%[16,22-23]。另外，延長DAPT療程雖增加了TIMI主要出血發(fā)生風險，但并不增加致死性出血或顱內(nèi)出血風險[16,23]。需要強調(diào)，該研究入選的是既往有心肌梗死史合并糖尿病、腎病、多支病變及再發(fā)心肌梗死的缺血事件高?；颊撸什⒎撬行募」Ｋ阑颊叨寄軓奶娓袢鹇逖娱L治療中獲益，臨床實踐中是否延長DATP療程需要平衡獲益/風險比而進行。

新近研究支持第二代DES置入術(shù)后DAPT療程可能縮短。ITALIC試驗[19]采用第二代DES(Xience V)對DAPT療程進行研究，共入選2031例患者，隨機對照6個月及24個月DAPT的臨床效果。結(jié)果表明，即使是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，無論在缺血事件還是出血事件，6個月DAPT與24個月DAPT均差異無統(tǒng)計學意義。SECURITY試驗[24]對置入第二代DES的1399例穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者進行研究，比較6個月與12個月DAPT的臨床終點。結(jié)果亦表明，6個月的DAPT療效不劣于12個月的DAPT。由筆者主持開展、國內(nèi)32家中心參與的I-LOVE-IT 2研究[20]，共入選2737例符合冠狀動脈DES置入術(shù)標準的、接近臨床實踐“真實事件”的冠心病患者，接受新型生物可降解聚合物涂層鈷鉻合金雷帕霉素(西羅莫司)洗脫支架(BP-SES)或永久性聚合物涂層鈷鉻合金西羅莫司洗脫支架治療。結(jié)果表明：經(jīng)過18個月臨床隨訪，BP-SES患者接受6個月DAPT的凈不良心腦血管事件(7.8%比7.3%，P=0.60)和靶血管失敗(7.5%比6.3%，P=0.32)的發(fā)生率均不劣于12個月DAPT，說明對于置入BP-SES的患者，服用6個月DAPT的療效與12個月相當，并且更具安全性。I-LOVE-IT 2研究[20]在涂層可降解DES領(lǐng)域積累了我國患者數(shù)據(jù)，取得了令人鼓舞的結(jié)果，給不能耐受長期DAPT的患者提供了一種安全有效的治療選擇[25]。

2 新版指南更新要點

(1)加強抗血小板治療(即阿司匹林+P2Y12抑制劑)和延長DAPT療程，必須充分權(quán)衡缺血風險降低與出血風險增加的情況，醫(yī)師需綜合考慮治療的獲益/風險比、臨床研究數(shù)據(jù)及患者意愿。

(2)減少阿司匹林日劑量(包括接受DAPT的患者)與出血風險降低有關(guān)，并且缺血預(yù)防效果與高劑量無明顯差異。指南更新建議DAPT患者的阿司匹林日劑量為81 mg(范圍：75～100 mg)。

(3)對于置入DES后接受DAPT的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者，至少給予6個月的氯吡格雷治療(Ⅰ，B-R)；對于置入裸金屬支架(bare mental stent，BMS)后接受DAPT的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者，氯吡格雷治療至少持續(xù)1個月(Ⅰ，A)。

(4)若穩(wěn)定型缺血性心臟病患者在PCI術(shù)后耐受DAPT，未發(fā)生出血并發(fā)癥，并且無出血高危因素(如既往DAPT時出血病史、凝血功能障礙、口服抗凝藥物治療)，則BMS置入患者DAPT中氯吡格雷持續(xù)1個月以上或DES置入患者DAPT中氯吡格雷持續(xù)6個月以上可以(Ⅱb，A)。

(5)既往1～3年前有心肌梗死史、年齡>50歲并且合并至少一項動脈粥樣硬化血栓性危險因素(年齡≥65歲、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠狀動脈疾病或慢性非終末期腎功能不全)接受DAPT治療的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者中，對于DAPT耐受、無出血并發(fā)癥者以及非出血高危因素者(如既往DAPT時出血病史、凝血功能障礙、口服抗凝藥物治療)，可以繼續(xù)DAPT。

(6)DES置入后接受DAPT的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者中出血高危者(如接受口服抗凝藥物治療)發(fā)生嚴重出血并發(fā)癥(如顱內(nèi)大手術(shù))或顯性出血的風險很高，P2Y12抑制劑治療3個月后可以停藥(Ⅱb，C)。

(7)對于冠狀動脈支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治療應(yīng)至少持續(xù)12個月(Ⅰ，B-R)。

(8)對于冠狀動脈支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12抑制劑維持治療中，替格瑞洛可以優(yōu)選于氯吡格雷(Ⅱa，B-R)。

(9)冠狀動脈支架置入術(shù)后的ACS患者中，對于DAPT耐受、無出血并發(fā)癥者及非出血高危者(如既往DAPT時出血病史、凝血功能障礙、口服抗凝藥物治療)，可以繼續(xù)DAPT(氯吡格雷或替格瑞洛)超過12個月(Ⅱb，A)。

(10)DES置入后接受DAPT的ACS患者中的出血高危者(如接受口服抗凝藥物治療)，發(fā)生嚴重出血并發(fā)癥(如顱內(nèi)大手術(shù))或顯性出血的風險很高，P2Y12抑制劑治療6個月后可以停藥(Ⅱb，C-LD)。

(11)對于正在接受DAPT且擬行冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)的ACS患者，應(yīng)在CABG后繼續(xù)接受P2Y12抑制劑治療，確保在ACS發(fā)病后完成12個月的DAPT(Ⅰ，C-LD)。

(12)單純藥物治療(無血運重建或溶栓)ACS患者接受DAPT，P2Y12抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)應(yīng)持續(xù)至少12個月(Ⅰ，B-R)。

(13)對于聯(lián)合溶栓治療與DAPT的ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者，P2Y12抑制劑(氯吡格雷)至少持續(xù)14 d(Ⅰ,A)，理想情況下至少為12個月(Ⅰ，C-EO)。

(14)BMS置入患者的非心臟外科手術(shù)應(yīng)推遲30 d，DES置入患者應(yīng)推遲6個月(Ⅰ，B-NR)。若患者置入支架后因必須行外科手術(shù)不得不停用DAPT中的P2Y12抑制劑，則在外科手術(shù)期間應(yīng)繼續(xù)阿司匹林治療，并在術(shù)后盡快恢復(fù)P2Y12抑制劑治療(Ⅰ，C-EO)。

指南更新認為，短DAPT療程用于新一代DES患者更為合理，原因是后者發(fā)生支架內(nèi)血栓的概率明顯下降；對于置入新一代DES患者，延長DAPT療程可降低晚期支架內(nèi)血栓及缺血并發(fā)癥發(fā)生率，但增加出血風險；對于置入新一代DES的既往心肌梗死并且合并缺血高危因素(年齡≥65歲、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠狀動脈疾病或慢性非終末期腎功能不全)患者，延長DAPT更有利于提高獲益/風險比，并且不會增加死亡率。臨床實踐中醫(yī)師應(yīng)依據(jù)冠心病疾病類型、再灌注方法和缺血及出血風險選擇適宜的DAPT療程。此外，指南更新建議高缺血風險患者優(yōu)選新型口服抗血小板藥物行DAPT；并就DAPT療程至少12個月、短程DAPT及延長DAPT療程超過12個月的適用人群作了詳細建議，其核心建議原則在于高缺血風險、低出血風險患者考慮長DAPT療程，并選用新型口服抗血小板藥物；低缺血風險、高出血風險者考慮短DAPT療程。因此，個體化、動態(tài)調(diào)整的方案可能是未來抗血小板治療選擇的方向。

3 存在的問題

此領(lǐng)域仍有一些重要問題亟待解決。如ACS合并心房顫動患者的最佳DAPT策略，極高?；颊?多支血管病變、外周動脈疾病和慢性腎病)的優(yōu)化長DAPT療程策略，新型抗血小板藥物時代非維生素K口服抗凝藥的作用等。總之，醫(yī)學界對于DAPT療程的爭論仍將繼續(xù)，期待將來開展的臨床研究能夠回答上述問題，幫助臨床醫(yī)師進行治療策略的選擇。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.002

110016 遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科

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2016-09-27)