戈啟萍 杜亞東 聶文娟 蔡寶云 初乃惠

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·短篇論著·

55例抗結(jié)核藥物所致重度肝損傷患者的臨床分析

戈啟萍 杜亞東 聶文娟 蔡寶云 初乃惠

回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2010年1月至2014年12月期間收治的55例因抗結(jié)核藥物所致重度藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)患者的治療方案、治療藥物、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等情況。55例患者中，男28例(50.2%)，女27例(49.1%)，平均年齡(41.4±17.9)歲。導(dǎo)致DILI的藥物中，明確丙硫異煙胺所致14例，吡嗪酰胺所致9例，利福平所致4例，對氨基水楊酸1例，利福噴丁2例，利福布丁1例，吡嗪酰胺+利福平聯(lián)合23例，對氨基水楊酸+吡嗪酰胺1例。調(diào)查對象中，重度DILI發(fā)生在應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療累計2周內(nèi)24例(43.6%)，4周內(nèi)36例(65.5%)，8周內(nèi)48例(87.3%)；45例(81.8%)有惡心、食欲下降或腹脹不適。除1例死亡外，其余患者經(jīng)停藥保肝等治療后，肝功能均逐步恢復(fù)正常。調(diào)查結(jié)果提示，對于抗結(jié)核治療方案中含有能夠?qū)е赂螕p傷藥物的結(jié)核病患者，應(yīng)警惕其發(fā)生重度DILI，定期監(jiān)測，盡早發(fā)現(xiàn)和治療。

結(jié)核； 藥物療法； 藥物性肝損傷

在結(jié)核病治療過程中，抗結(jié)核藥物所致的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，我國抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率較高，為8%～30%，占藥物不良反應(yīng)的55.8%，肝損傷死亡占藥物不良反應(yīng)的2.6%[1]。為掌握抗結(jié)核藥物所致重度DILI情況，筆者對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2010—2014年收治的不同類型結(jié)核病患者中重度DILI發(fā)生情況進行回顧，現(xiàn)報告如下。

對象和方法

1.對象選擇：選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2010年1月至2014年12月收治入院的不同類型結(jié)核病患者中，經(jīng)抗結(jié)核治療后出現(xiàn)重度DILI的患者作為調(diào)查對象，共55例。收集調(diào)查對象的治療方案、治療藥物、DILI發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等情況。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)據(jù)各型結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]明確診斷的各型結(jié)核病患者。(2)抗結(jié)核治療前肝功能檢查正常，治療期間每周檢測肝功能，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)，以及凝血指標(biāo)等。據(jù)《抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊》[3]中制定的肝損傷分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)ALT、AST、TBIL等指標(biāo)數(shù)值>5倍正常上限(ULN)的患者。(3)據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的《抗結(jié)核藥品所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[4]中關(guān)于抗結(jié)核藥物所致DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇確診或極有可能診斷DILI的患者。

3.確診標(biāo)準(zhǔn)：(1)重度DILI的發(fā)生與應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療時間順序合理。(2)停藥后異常肝臟生化指標(biāo)逐漸恢復(fù)。(3)排除其他病因或疾病所致的肝損傷。(4)再次用藥DILI反應(yīng)陽性。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中第(1)、(2)、(3)項；或前3項中有2項符合，加上第(4)項，為確診抗結(jié)核藥物所致DILI。

4.極有可能相關(guān)患者：(1)用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系，同時存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；(2)缺少導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對以上患者，采用國際RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)評分表進行量化評估，據(jù)分值判斷為極有可能相關(guān)的患者。

5.數(shù)據(jù)分析：應(yīng)用描述性分析的方法，回顧性分析抗結(jié)核藥物所致重度DILI患者的年齡、性別、治療方案、發(fā)生時間、可能的藥物、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸等情況。

結(jié) 果

1.基本情況：55例調(diào)查對象，包括男28例(50.9%)，女27例(49.1%)；平均年齡(41.4±17.9)歲，其中，18～39歲29例(52.7%)，40～59歲16例(29.1%)，≥60歲10例(18.2%)。調(diào)查對象中繼發(fā)性肺結(jié)核42例(76.4%)、結(jié)核性胸膜炎(包括并發(fā))10例(18.2%)、肺外結(jié)核9例(16.4%)；肺外結(jié)核患者中，結(jié)核性腦膜炎5例、骨結(jié)核2例、腎結(jié)核1例、淋巴結(jié)核1例。初治結(jié)核37例(67.3%)，復(fù)治結(jié)核18例(32.7%)；耐藥結(jié)核11例(20.0%)，并發(fā)糖尿病8例(14.5%)。

2.抗結(jié)核治療情況：55例患者中，應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核方案26例，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三聯(lián)方案5例，異煙肼或?qū)Π被畻钏岙悷熾?、利福噴丁、吡嗪酰胺方?例，方案中含對氨基水楊酸、丙硫異煙胺藥物方案2例，含對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺1例，其他含丙硫異煙胺方案11例，其他含對氨基水楊酸2例，含利福布丁1例。導(dǎo)致重度DILI的藥物中，確診由丙硫異煙胺引起14例，吡嗪酰胺引起9例，利福平引起4例，利福噴丁引起2例，與利福布丁相關(guān)1例，與對氨基水楊酸相關(guān)1例，其他由吡嗪酰胺+利福平聯(lián)合應(yīng)用引起23例，由丙硫異煙胺+對氨基水楊酸聯(lián)合應(yīng)用引起1例。

3.抗結(jié)核藥物致重度DILI的時間：55例重度DILI患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療累計時間分布情況為： <1周10例(18.2%)，1～2周14例(25.5%)，3～4周12例(21.8%)，5～8周12例(21.8%)。共36例(65.5%)發(fā)生在用藥治療4周之內(nèi)；48例(87.3%)發(fā)生在8周之內(nèi)，≥8周者7例(12.7%)，其中在用藥治療4個月時發(fā)生1例，5個月時發(fā)生1例。

4.重度DILI患者的臨床表現(xiàn)：55例患者中，45例(81.8%)出現(xiàn)胃腸道不適，其中，31例次(56.4%)表現(xiàn)為食欲下降，24例次(43.6%)表現(xiàn)為惡心，11例次(20.0%)表現(xiàn)為嘔吐，6例次(10.9%)表現(xiàn)為腹脹不適；無明顯不適癥狀者10例(18.2%)，2例(3.6%)患者表現(xiàn)為過敏，出現(xiàn)全身皮疹。

5.肝功能檢測情況：55例患者中，初始丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶/初始丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶正常范圍上限(ALT/ULN)≥5的患者46例次，檢測值中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為306(231.8) U/L，最高為1796 U/L；初始天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶/初始天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶正常范圍上限(AST/ULN)≥5的患者34例次，檢測值中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為304(312.8) U/L，最高為3868 U/L；初始總膽紅素/初始總膽紅素正常范圍上限(TBIL/ULN)≥5者 1例，檢測值為634.2 μmol/L。其中，凝血酶原活動度(PTA)低于50%者3例，PTA最低患者為26%。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶高于1000 U/L 者5例，此5例中，導(dǎo)致DILI的藥物分別為：吡嗪酰胺2例，丙硫異煙胺1例，利福平1例，利福噴丁1例(藥物過敏)。

6.治療及轉(zhuǎn)歸：所有患者發(fā)生重度DILI后均暫停用抗結(jié)核藥物，4例重癥患者轉(zhuǎn)入肝病專科醫(yī)院進行救治，其中1例患者死亡；其余51例患者經(jīng)還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療，并發(fā)黃疸者予茵梔黃、熊去氧膽酸等退黃，所有患者肝功能均逐漸恢復(fù)。其中，6例開始保肝治療1周以內(nèi)恢復(fù)正常，17例在1～2周恢復(fù)正常；32例2周以上恢復(fù)正常，其中3例4周恢復(fù)正常，1例8周恢復(fù)正常。肝功能恢復(fù)正常后所有患者均更換抗結(jié)核治療方案，停用導(dǎo)致肝損傷的藥物。

討 論

抗結(jié)核藥物所致DILI發(fā)生率為2.5%～25.7%[5-7]，我國抗結(jié)核藥物所致DILI發(fā)生率居各類DILI的首位(38.6%)[8]。DILI是導(dǎo)致患者抗結(jié)核治療中斷、方案改變及產(chǎn)生耐藥的原因。DILI患者抗結(jié)核治療失敗的風(fēng)險明顯高于非DILI者[9]，直接影響治療效果及病情轉(zhuǎn)歸。

本次調(diào)查中，導(dǎo)致55例患者出現(xiàn)重度DILI的可疑藥物以吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福平最為常見，對氨基水楊酸、利福布丁、利福噴丁也偶有重度DILI的發(fā)生，1例利福噴丁所致重度DILI與藥物過敏有關(guān)。據(jù)此提示，如治療方案中包含以上幾種抗結(jié)核藥物時，尤其是吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福平等，需警惕患者發(fā)生重度DILI。

調(diào)查對象中近50%使用初治一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中，異煙肼+利福平+吡嗪酰胺是保證治療療效的核心藥物，聯(lián)合應(yīng)用對結(jié)核分枝桿菌的殺菌和滅菌作用起到關(guān)鍵性的作用，但多藥的聯(lián)合治療增加了肝損傷機會，需引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注。

55例患者中有39例治療方案中含吡嗪酰胺。吡嗪酰胺可對酸性環(huán)境下的結(jié)核分枝桿菌有殺菌作用，而大多數(shù)耐藥結(jié)核病患者伴有肺部慢性炎癥，吡嗪酰胺在炎癥的酸性環(huán)境中可充分發(fā)揮作用，導(dǎo)致其無論對初治、復(fù)治患者，還是對耐藥結(jié)核病患者的治療中都占據(jù)重要地位。因此，吡嗪酰胺是否能順利應(yīng)用對結(jié)核病的治療效果有重要影響。而吡嗪酰胺經(jīng)常需與利福平或丙硫異煙胺等抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能會增加肝功能損傷機會。因此，如何能保證抗結(jié)核藥物的順利使用或避免重度DILI的發(fā)生值得關(guān)注。

丙硫異煙胺是二線抗結(jié)核藥物中引起重度DILI的最常見藥物，也是WHO推薦的治療耐多藥結(jié)核病的重要藥物之一。統(tǒng)計顯示，在129例含二線抗結(jié)核藥物治療方案中，丙硫異煙胺所致DILI發(fā)生比例約為8.8%，且其中的重度肝損傷患者均考慮與其有關(guān)[10]。本次調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，55例患者中，14例患者的重度肝損傷與丙硫異煙胺有關(guān)。因此，在應(yīng)用丙硫異煙胺過程中需特別關(guān)注重度DILI的發(fā)生與否。

本次調(diào)查顯示，約50%患者重度DILI發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療開始后2周以內(nèi)。因此，建議使用含肝損傷藥物方案治療的結(jié)核病患者在治療初期2周內(nèi)復(fù)查肝功能。有87.3%的患者重度DILI發(fā)生在8周之內(nèi)。故建議患者抗結(jié)核藥物治療開始后2個月以內(nèi)每2周復(fù)查其肝功能，以早期及時發(fā)現(xiàn)肝功能異常情況的發(fā)生，及時治療，盡量避免重度甚至是致死性DILI的發(fā)生。7例患者重度DILI出現(xiàn)在治療2個月后，甚至在治療4、5個月時仍有新發(fā)重度DILI患者出現(xiàn)，由此提示，在抗結(jié)核治療全程中均應(yīng)每月監(jiān)測患者肝功能。本次調(diào)查對象發(fā)生重度DILI后均對治療方案進行了調(diào)整，停用了引起肝損傷的藥物，但方案的調(diào)整可能會對結(jié)核病患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，尚需臨床進行系統(tǒng)觀察。

抗結(jié)核藥物DILI的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎樣表現(xiàn)，甚至肝衰竭，約1/3的肝損傷患者可無任何癥狀，甚至有些為嚴(yán)重肝損傷患者[11]。本次調(diào)查顯示，81.8%重度DILI患者出現(xiàn)消化道不適癥狀，但仍有18.2%患者無明顯不適表現(xiàn)，而是在定期例行檢查時發(fā)現(xiàn)已出現(xiàn)重度DILI。因此，結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療期間，不能單純依據(jù)是否出現(xiàn)消化系統(tǒng)不適作為肝功能復(fù)查的指征，建議應(yīng)在開始治療2個月之內(nèi)每2周復(fù)查肝功能，之后每月規(guī)律監(jiān)測肝功能?？菇Y(jié)核藥物可導(dǎo)致重度甚至是致死性肝衰竭的發(fā)生，因此，抗結(jié)核治療方案中可能損傷肝功能藥物時，均應(yīng)考慮重度肝損傷發(fā)生的可能。

雖然大多數(shù)患者經(jīng)停藥保肝治療后均恢復(fù)正常，但多數(shù)患者停藥至少在2周以上，部分停藥超過1個月，且所有患者肝功能恢復(fù)后均對治療方案進行了調(diào)整，如此均會對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。文獻顯示，預(yù)防性保肝治療可減少肝損害的發(fā)生或嚴(yán)重程度[12-13]，建議對含以上可導(dǎo)致重度DILI的抗結(jié)核藥物的治療方案時可選擇保肝等措施以減少或減輕DILI的發(fā)生，但目前對于應(yīng)用抗結(jié)核藥物同時預(yù)防性保肝治療尚存在爭議[14]，仍需進行大規(guī)模前瞻性研究數(shù)據(jù)支持。

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(本文編輯：李敬文)

Clinical analysis of severe hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs in 55 cases

GEQi-ping,DUYa-dong,NIEWen-juan,CAIBao-yun,CHUNai-hui.

TheFirstDepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

CHUNai-hui,Email:dongchu1994@sina.com

Fifty-five tuberculosis patients with drug-induced severe liver injury (DILI) from Jan. 2010 to Dec. 2014 in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University were retrospectively analyzed. The treatment, suspected drugs, time of onset of severe DILI, severity, clinical manifestations and prognosis were analyzed. Of the 55 cases (28 males (50.2%) and 27 females (49.1%) with mean age of (41.4±17.9) years), 14 cases were caused by prothionamide, 9 cases were caused by pyrazinamide, 4 cases were caused by rifampicin, 2 cases were caused by rifapentine, 1 case was caused by amino salicylic acid and 1 case was caused by rifabutin; in addition, 23 cases were caused by pyrazinamide+rifampicin and one was caused by amino salicylic acid+pyrazinamide. After taking anti-tuberculosis drugs, severe DILI occurred in 24 cases (43.6%) within 2 weeks, 36 cases (65.5%) within 4 weeks, and 48 cases (87.3%) within 8 weeks; nausea, decreaced appetite or abdominal distension were found in 45 cases (81.8%). Recovery of liver function occurred in 54 case, after stopping the suspected drugs and protecting liver function, while 1 case died. It suggested that all the tuberculosis patients using drugs, which inducing liver injury, had the risk of severe DILI, therefore, regularly monitoring, early diagnosis and early treatment were needed.

Tuberculosis; Drug therapy; Drug-induced liver injury

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.017

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核一科

初乃惠，Email:dongchu1994@sina.com

2016-02-24)