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血管內(nèi)皮生長因子水平作為評定肺結(jié)核嚴重程度和荷菌量的生物標志物的價值

Kumar NP, Banurekha VV, Nair D, et al. Circulating Angiogenic Factors as Biomarkers of Disease Severity and Bacterial Burden in Pulmonary Tuberculosis. PLoS One, 2016,11(1):e0146318.

背景 血管和淋巴管增生并形成肉芽腫是結(jié)核分枝桿菌感染的重要特征。肉芽腫形成常伴隨組織缺氧，組織缺氧又刺激血管增生，同時增生的血管有利于結(jié)核分枝桿菌由肉芽腫內(nèi)部向遠端播散。目前，已證實血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)是結(jié)核分枝桿菌感染的有效生物標志物，但尚無研究探討VEGF家族的其他因子，包括VEGF-C、VEGF-D，以及血管內(nèi)皮生長因子跨膜受體R1、R2、R3(VEGF-R1，VEGF-R2，VEGF-R3)與結(jié)核分枝桿菌感染的關(guān)系。

方法 印度國家結(jié)核病研究中心的Kumar對42例肺結(jié)核(PTB)患者、44例結(jié)核潛伏感染(LTBI)者、44例無結(jié)核感染者(NTB)進行了前瞻性研究。PTB為初治痰菌陽性的肺結(jié)核病患者；LTB為痰菌陰性，γ-干擾素釋放試驗陽性且結(jié)核菌素皮膚試驗硬結(jié)平均直徑>12 mm者；NTB為γ-干擾素釋放試驗陰性且結(jié)核菌素皮膚試驗硬結(jié)平均直徑<5 mm者。采用ELISA法測定三組人群的血漿中VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D及VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3水平。另外，在PTB組中，治療前分析其與病情(單側(cè)病灶和雙側(cè)病灶，無空洞和有空洞)及荷菌量(痰結(jié)核菌涂片+、++、+++)的關(guān)系，在DOTS監(jiān)測下給予標準抗結(jié)核藥物治療6個月后，復(fù)查上述因子水平，觀察治療后的變化。三組之間的比較采用秩和檢驗；VEGF水平與病灶的關(guān)系采用Mann-Whitney檢驗；與荷菌量的關(guān)系采用線性趨勢；三組患者的VEGF水平比較采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)；抗結(jié)核治療前后的VEGF水平變化采用Wilcoxon檢驗。

結(jié)果 PTB組的VEGF-A、VEGF-C 及VEGF-R2水平明顯高于LTB組及NTB組。ROC曲線顯示，VEGF-A和VEGF-R2可作為生物標志物將PTB與LTB、NTB區(qū)分開(P值均<0.001)。PTB組中，雙側(cè)病灶、空洞病灶者的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-R2水平明顯增高：VEGF-A在雙側(cè)病灶患者檢測平均為9.06 ng/ml，單側(cè)病灶患者檢測平均為2.63 ng/ml，P<0.0001；VEGF-C在雙側(cè)病灶患者檢測平均為1.44 ng/ml，單側(cè)病灶患者檢測平均為0.75 ng/ml，P<0.0001；VEGF-R2在雙側(cè)病灶患者檢測平均為3.56 ng/ml，單側(cè)病灶患者檢測平均為2.37 ng/ml，P<0.0001。VEGF-A在有空洞病灶患者檢測平均為7.72 ng/ml，無空洞病灶患者檢測平均為2.81 ng/ml，P=0.0034；VEGF-C在有空洞病灶患者檢測平均為1.38 ng/ml，無空洞病灶患者檢測平均為0.66 ng/ml，P<0.0001； VEGF-R2在有空洞病灶患者檢測平均為7.72 ng/ml，無空洞病灶患者檢測平均為2.26 ng/ml，P<0.0001。隨著荷菌量的增加，PTB患者的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-R2水平亦明顯增高(P值均<0.05)。在有效的抗結(jié)核藥物治療后，所有的VEGF因子及受體的水平均明顯降低(VEGF-A、VEGF-C、VEGF-R2、VEGF-R3治療前后檢測水平比較，P值均<0.0001； VEGF-D治療前后檢測水平比較，P=0.0005；VEGF-R1治療前后檢測水平比較，P=0.00294)。

綜上所述，VEGF的升高與PTB相關(guān)，提示可能存在血管和內(nèi)皮功能障礙。部分VEGF可作為監(jiān)測肺結(jié)核嚴重程度、荷菌量和評價抗結(jié)核藥物治療療效的有效生物標志物。

同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心

上海市結(jié)核病(肺)重點實驗室

顧瑾 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：薛愛華)

2016-01-21)