張洪

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科研設(shè)計是科學(xué)研究成功的基礎(chǔ)

張洪

【關(guān)鍵詞】評論 Comment；研究設(shè)計 Research design；骨關(guān)節(jié)炎 Osteoarthritis；前瞻性研究 Prospective studies；多中心研究 Multicenter study

“海蘭 G-F20 治療癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎有效性與安全性：前瞻性單臂多中心研究”，是國內(nèi) 10 家醫(yī)院對 237 例癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了連續(xù)3 周，每周2ml 膝關(guān)節(jié)內(nèi)海蘭 G-F20 注射，隨訪 6 個月的臨床療效觀察[1]。該研究結(jié)果顯示海蘭 G-F20 治療癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎是安全有效的，能夠緩解疼痛，降低關(guān)節(jié)的僵硬程度，有利于機(jī)體的功能恢復(fù)。

海蘭 G-F20（商品名：欣維可?）是一種高分子量透明質(zhì)酸衍生物聚合物注射劑。透明質(zhì)酸鹽早在 1997年，就經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)作為通過增加關(guān)節(jié)滑液黏滯度的新的方法用于治療骨關(guān)節(jié)炎。在 2001年由 Moskowitz 等主編的《骨關(guān)節(jié)炎-診斷與治療》教科書中 Neustadt[2]對該藥物的作用機(jī)制有下述描述：抑制炎癥因子，如細(xì)胞因子和前列腺素，刺激軟骨基質(zhì)的合成和抑制軟骨的退變，保護(hù)細(xì)胞避免被有活性的氧自由基破壞，直接作用在受到傷害的神經(jīng)末梢，并能夠刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸的形成。如果使用“黏彈性補(bǔ)充療法（viscosupplementation）”作為關(guān)鍵詞檢索文獻(xiàn)（Pubmed）會顯示 600 余條相關(guān)文獻(xiàn)，使用“透明質(zhì)酸治療膝骨關(guān)節(jié)炎（hyaluronic acid for knee osteoarthritis）則顯示的文獻(xiàn)數(shù)量超過 1500 篇。盡管有如此豐富的臨床和基礎(chǔ)研究，但美國骨科學(xué)會 AAOS 2008年出版的第1版“膝骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南”中認(rèn)為透明質(zhì)酸治療療效不確定[3]，而 2013年第2版“膝骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南”則強(qiáng)烈不建議使用透明質(zhì)酸治療膝骨關(guān)節(jié)炎（第9條推薦）[4]。在對第2版指南中改變對透明質(zhì)酸治療意見的說明中 Jevsevar 指出：盡管很多研究表明，與對照組相比，使用高分子量透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎的效果有統(tǒng)計學(xué)差異，但該差異達(dá)不到最小臨床意義改善值（minimum clinically important improvement，MCII）標(biāo)準(zhǔn)，因此不具有臨床差異。AAOS 認(rèn)為最小臨床意義改善值是評估這類研究的最佳方法，因此通過分析 14 篇采用最小臨床意義改善值來衡量黏度補(bǔ)充治療法的高、中質(zhì)量研究，均未發(fā)現(xiàn)該治療方法具有臨床顯著性差異。通過仔細(xì)審核那些支持透明質(zhì)酸療效的系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)這些系統(tǒng)回顧在進(jìn)行證據(jù)分析時犯了很多錯誤。如：這些研究中大部分沒有排除發(fā)表者偏差和研究間異質(zhì)性，在給出最終建議時沒有評估臨床療效差異性。第2版 AAOS“膝骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南”的出版已經(jīng)對臨床上使用透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎帶來了很大的理念沖擊。

除了如此快速更新第2版 AAOS“膝骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南“對透明質(zhì)酸的治療意見以外，英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所（National Institute For Health And Care Excellence，NICE）2014年”成人骨關(guān)節(jié)炎保健與治療指南[5]，“2012年ACR（Arthritis Care Research）[6]均不推薦使用透明質(zhì)酸治療膝骨關(guān)節(jié)炎。2007年中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的”中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南“中推薦使用透明質(zhì)酸作為控制癥狀的藥物，目前尚無修訂版發(fā)表。

“海蘭 G-F20 治療癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎有效性與安全性：前瞻性單臂多中心研究”一文，是國內(nèi) 10 家綜合醫(yī)院進(jìn)行的多中心臨床研究，組織并實施這樣的多中心臨床研究非常不易，應(yīng)該鼓勵。該研究結(jié)果顯示：海蘭 G-F20治療癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎是安全有效的，能夠緩解疼痛，降低關(guān)節(jié)的僵硬程度，有利于機(jī)體的功能恢復(fù)。然而，海蘭G-F20 早在 2001年即已在中國上市。按照我國《藥品管理法》，藥物注冊前應(yīng)該進(jìn)行針對中國人群的相關(guān)臨床實驗。在國內(nèi)已經(jīng)使用 10 余年的藥物，進(jìn)行多中心的臨床研究，因此本研究的目的并不明確。作為多中心的研究，本研究的質(zhì)量控制有諸多不足：樣本量偏小，對膝骨關(guān)節(jié)炎患者來說，入組年齡偏?。?30 歲以上），缺少對照組，沒有采用盲法，研究中干擾因素混雜（如：不控制消炎鎮(zhèn)痛藥物的使用）等。雖然得到陽性結(jié)果，還要請讀者對這一結(jié)果謹(jǐn)慎解讀。

本世紀(jì)以來，國外已開展前瞻性臨床研究注冊登記，顯然對前瞻性的臨床研究要求越來越嚴(yán)格。為此，不少學(xué)者為使其研究工作更加嚴(yán)謹(jǐn)、周密，在科研設(shè)計階段，便征求各方意見，力求減少設(shè)計方面的疏漏，甚或請本專業(yè)以外的專家協(xié)助把關(guān)。對于生物醫(yī)學(xué)的科研工作而言，聽聽統(tǒng)計學(xué)、循證醫(yī)學(xué)方面專家的意見，是有利而無弊之舉，這種嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的態(tài)度值得借鑒。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]宣梁,王炳強(qiáng),楊惠林,等.海蘭 G-F20 治療癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎有效性與安全性的前瞻性單臂多中心臨床研究.中國骨與關(guān)節(jié)雜志,2016,5（4）:310-315.

[2]Neustadt DH.Intra-articular Injection.In Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management.Ed3.Moskowitz.Saunders.2001: 317-330.

[3]American Academy of Orthopaedic Surgeons.Treatment of Osteoarthritis of the Knee （Non-Arthroplasty）: Full Guideline.[2015-11-28] http://www.revivestudio.com.au/media/content_posts/35/Treatment-of-Osteoarthritis-of-the-Knee-（Guideline）.pdf.

[4]American Academy of Orthopaedic Surgeons.Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-Based Guideline,Ed2.[2015-11-28] http://www.aaos.org/research/guidelines/TreatmentofOsteoarthritisoftheKneeGuideline.pdf.

[5]National Institute For Health And Care Excellence: Osteoatrhritis: Care and management in adults.[2015-11-28] https://www.nice.org.uk/guidance/cg177/resources/osteoarthritis-care-and-management-35109757272517.

[6]Hochberg MC,Altman RD,April KT,et al.American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and Pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand,hip,and knee.Arthritis Care Res （Hoboken）,2012,64（4）:465-474.

（本文編輯：李貴存）

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2016.04.016 中圖分類號：R684

作者單位：100048 北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨科

收稿日期：（2015-12-09）