李翊 馮帆 蔡林

非甾體類抗炎藥物對(duì)骨折愈合影響的研究進(jìn)展

李翊 馮帆 蔡林

消炎藥，非甾類；骨折愈合；骨折，不愈合；綜述

非甾體類抗炎藥（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDS），最早從含水楊酸的植物中提取，是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的藥物［1］，其共同作用機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶（Cox）活性從而抑制局部前列腺素（prostaglandin，PG）的產(chǎn)生，發(fā)揮藥理作用。Cox 包括 3 種同工酶：Cox1、Cox2、Cox3。Cox1 屬于結(jié)構(gòu)型，廣泛參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流等正常生理功能的調(diào)節(jié)；Cox2 屬于誘導(dǎo)型，各種損傷性的物理、化學(xué)、生物因子均可誘導(dǎo)其產(chǎn)生［2-3］；而 Cox3 是 Cox1 的一種剪接異構(gòu)體，被認(rèn)為可能是對(duì)乙酰氨基酚的作用靶點(diǎn)［4］。一般認(rèn)為NSAIDS 對(duì) Cox2 的抑制是發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的基礎(chǔ)，而對(duì) Cox1 的抑制則會(huì)導(dǎo)致副作用的發(fā)生［3］。臨床應(yīng)用過(guò)的NSAIDS 包括非選擇性 Cox 抑制劑阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、酮洛酸、萘普生及選擇性較低的吡羅昔康、美洛昔康等，選擇性 Cox2 抑制劑如塞來(lái)昔布、尼美舒利等，NSAIDS 廣泛應(yīng)用于骨折患者的鎮(zhèn)痛［5］。

一般骨折 3 個(gè)月左右即可愈合，超過(guò) 3 個(gè)月為延遲愈合，6 個(gè)月后仍不愈合即為骨不連［6］。骨折后發(fā)生骨不連并不罕見(jiàn)，有研究報(bào)道脛骨干骨折后骨不連發(fā)生率高達(dá) 12%［7］。骨不連的治療較為棘手，很多患者需要再次手術(shù)。發(fā)生骨不連的主要病因有：嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、局部血供破壞、斷端接觸不良、反復(fù)手法復(fù)位、骨缺損、感染、藥物等全身和局部因素［8］。

NSAIDS 在骨折患者的鎮(zhèn)痛治療中應(yīng)用廣泛。但有研究發(fā)現(xiàn)［9-12］，NSAIDS 會(huì)增加骨折后骨不連的發(fā)生率，但也有研究表明 NSAIDS 不會(huì)對(duì)骨折愈合產(chǎn)生不利影響［13-15］。這些矛盾的研究結(jié)果使臨床醫(yī)生在骨折患者是否使用 NSAIDS 鎮(zhèn)痛這一問(wèn)題上較為困惑。這些研究可以大致分為：體外研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究。以下就幾類研究的重要結(jié)果進(jìn)行綜述并評(píng)價(jià)，以期為臨床上骨折患者 NSAIDS 的應(yīng)用提供一定的參考建議。

一、體外研究

正常骨折愈合是由多種細(xì)胞和信號(hào)通路參與的一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)過(guò)程。骨折后形成的血腫及組織的損傷引發(fā)局部無(wú)菌性炎癥，大量的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子被釋放，誘導(dǎo)骨母細(xì)胞的成骨效應(yīng)，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）向軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞增殖分化［16］，逐漸形成骨痂（包含膜內(nèi)成骨及軟骨內(nèi)成骨兩種形式），骨痂最終在應(yīng)力作用下改建并恢復(fù)骨的生物力學(xué)性能。體外研究主要基于上述正常骨折愈合過(guò)程的細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)制，研究 NSAIDS 對(duì) MSC、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等的增殖、分化的影響，但研究的結(jié)果不盡一致。Chang 等［17］研究 NSAIDS 對(duì)人成骨細(xì)胞的增殖、細(xì)胞毒性及細(xì)胞死亡的影響，發(fā)現(xiàn)非選擇性 Cox 抑制劑吲哚美辛、酮洛酸、雙氯芬酸鈉、吡羅昔康，選擇性 Cox2 抑制劑塞來(lái)昔布均可抑制成骨細(xì)胞的增殖潛能，劑量越大，抑制效應(yīng)越明顯，Yoon 等［18］的實(shí)驗(yàn)也證明，在炎性環(huán)境下，MSC 的成骨分化潛能被高劑量的塞來(lái)昔布或萘普生抑制，這些結(jié)果與先前的很多報(bào)道一致［19-20］。

而 Pountos 等［21］則發(fā)現(xiàn)在較大的濃度范圍內(nèi)（10-3～100 μg / ml）7 種 NSAIDS（雙氯芬酸鈉、酮洛酸、酮洛芬、吡羅昔康、帕瑞昔布、氯諾昔康、美洛昔康）并不影響MSC 的增殖，對(duì) MSC 向成骨細(xì)胞的分化抑制效應(yīng)也不明顯，但顯著影響其向軟骨分化的潛能，非選擇性 NSAIDS這一效應(yīng)更強(qiáng)，提示 NSAIDS 抑制骨形成可能是通過(guò)抑制MSC 向軟骨細(xì)胞分化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而 MSC 向軟骨分化是軟骨內(nèi)成骨的重要中間過(guò)程。

還有研究發(fā)現(xiàn)正常血漿濃度（模擬人的用藥劑量）的布洛芬和塞來(lái)昔布并不影響 MSC 的增殖及骨形成，但高劑量時(shí)抑制效應(yīng)顯著［22-23］。有的研究甚至發(fā)現(xiàn)低劑量時(shí)塞來(lái)昔布、美洛昔康對(duì) MSC 的增殖有促進(jìn)作用，而高劑量時(shí)則呈抑制效應(yīng)［24］。

這些研究結(jié)果的差異可能是由于細(xì)胞來(lái)源、種類、培養(yǎng)條件各不相同，而 NSAIDS 的種類、劑量、應(yīng)用時(shí)間也有所差異，其對(duì)細(xì)胞的各種信號(hào)通路的影響也尚未完全明確。

二、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究大多采用兔子及嚙齒類動(dòng)物，制作骨折模型，通過(guò)影像學(xué)、組織學(xué)、機(jī)械性能測(cè)試、骨密度等方法觀察 NSAIDS 對(duì)骨折愈合的影響。與體外研究一樣，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也存在著一定爭(zhēng)議，但大部分的研究顯示 NSAIDS 的應(yīng)用對(duì)骨痂形成、骨折愈合、骨密度及骨的機(jī)械性能等指標(biāo)造成負(fù)面影響，增加骨不連的發(fā)生率。O’Connor 等［25］用安慰劑、羅非昔布、布洛芬分別處理雙側(cè)腓骨截骨術(shù)后的新西蘭白兔，于不同時(shí)點(diǎn)檢測(cè)骨折愈合情況（組織形態(tài)學(xué)及機(jī)械扭轉(zhuǎn)測(cè)試），發(fā)現(xiàn)兩種藥物處理后動(dòng)物骨折處的骨痂均有異常，骨折愈合受到影響，選擇性 Cox2 抑制劑羅非昔布對(duì)骨折愈合的影響更大，而布洛芬延遲骨折愈合可能與骨痂中持續(xù)存在軟骨有關(guān)。另一項(xiàng)研究中，Dimmens 等［26］用帕瑞昔布、吲哚美辛、安慰劑分組處理以髓內(nèi)釘固定的閉合性脛骨骨折的 Wistar 大鼠，分別于 2 周和 3 周后測(cè)試骨折處骨密度、機(jī)械性能，結(jié)果顯示帕瑞昔布、吲哚美辛降低了骨折處的骨密度、彎曲硬度和彎曲力矩。然而，有學(xué)者推測(cè)上述結(jié)果可能并非藥物的直接影響［27］，而是由于骨折后應(yīng)用 NSAIDS 降低了動(dòng)物的疼痛感，從而使其能更早、更頻繁地用患肢負(fù)重，繼而導(dǎo)致骨折后再損傷及愈合障礙，即“疼痛緩解理論”［28］，但隨后的研究則顯示這一推測(cè)不能完全解釋 NSAIDS 對(duì)骨折愈合的負(fù)面影響［29］。

基因敲除動(dòng)物研究證明 Cox2 對(duì)骨折的愈合十分重要，從而間接支持 NSAIDS 可能通過(guò)抑制 Cox2 的作用對(duì)骨折愈合產(chǎn)生不利影響。Zhang 等［30］用基因敲除的方法，發(fā)現(xiàn) Cox2-的小鼠骨折修復(fù)過(guò)程中膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨都受到不良影響。另一項(xiàng)基因敲除動(dòng)物骨移植的研究中，研究者制作野生型小鼠與 Cox2-小鼠之間的股骨干互相移植模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠之間的互相移植導(dǎo)致正常的軟骨內(nèi)成骨愈合，Cox2-小鼠之間的互相移植使骨形成減少了 96%，而野生型小鼠的股骨移植給 Cox2-小鼠則導(dǎo)致了骨形成減少了 87%，反之則成骨可以恢復(fù)［31］，這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí) Cox2 對(duì)骨折愈合過(guò)程非常關(guān)鍵。

與以上結(jié)果相反，也有少量研究顯示 NSAIDS 的應(yīng)用并不會(huì)對(duì)骨折（尤其是穩(wěn)定固定的骨折）愈合過(guò)程產(chǎn)生顯著影響。Cappello 等［13］研究酮洛酸對(duì)幼鼠脛骨穩(wěn)定骨折愈合的影響，發(fā)現(xiàn)在骨折最初的 21 天內(nèi)應(yīng)用酮洛酸并不影響骨痂的硬度、強(qiáng)度和組織學(xué)特征。Hak 等［14］分別以羅非昔布、安慰劑處理脛骨骨折并用動(dòng)力加壓鋼板固定的兔子，4 周后進(jìn)行機(jī)械測(cè)試，發(fā)現(xiàn)骨折后即刻開(kāi)始應(yīng)用選擇性 Cox 抑制劑并不會(huì)影響骨折愈合。此外，先前的兩項(xiàng)分別以山羊和狗為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究也顯示酮洛芬、吲哚美辛不會(huì)對(duì)骨折愈合產(chǎn)生影響，這與很多兔子、小鼠模型的研究結(jié)果不同，研究者推測(cè)動(dòng)物種屬、體型大小可能也是造成結(jié)果差異的原因［32-33］。但這些研究均不同程度的存在測(cè)定指標(biāo)較為單一，測(cè)定時(shí)間點(diǎn)有限等不足。

分析以上眾多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方法，大量的研究得出不同甚至相反的結(jié)論，可能是由于以下影響骨折愈合的因素未能保持一致：動(dòng)物的種屬、年齡、性別、甚至個(gè)體大?。凰幬锓N類、劑量、應(yīng)用時(shí)間、藥代動(dòng)力學(xué)差異（不同的動(dòng)物之間，動(dòng)物與人之間）；骨折部位、類型、軟組織損傷程度、骨折固定的穩(wěn)定性等。而不同的研究之間測(cè)定的指標(biāo)差別較大，部分實(shí)驗(yàn)指標(biāo)較為單一，選取的時(shí)間點(diǎn)有限，也可能造成結(jié)論的不一致。

三、臨床研究

鑒于體外研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性，很多學(xué)者進(jìn)行了臨床研究，主要包括病例對(duì)照、隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、Meta 分析等。回顧性病例對(duì)照及隊(duì)列研究的結(jié)果大多顯示 NSAIDS 應(yīng)用與骨不連的發(fā)生有關(guān)，但其中很多研究不能排除選擇偏倚、回憶偏倚、混雜偏倚的存在，證據(jù)級(jí)別不高。Hernandez 等［9］利用英國(guó)全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫(kù)的資料，進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的大樣本病例對(duì)照研究，采用回歸分析的方法分析骨愈合障礙的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn) NSAIDS 使用與增高的骨折愈合障礙風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Park 等［10］分析 88 例脊柱融合術(shù)后患者鎮(zhèn)痛藥物使用與骨不連風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)酮洛酸復(fù)合芬太尼組比單純芬太尼組有更高的骨不連發(fā)生率。Bhattacharyya 等［11］在一項(xiàng)包含9995 例股骨干骨折患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)骨折后的 61～90 天時(shí) NSAIDS 使用與骨不連的發(fā)生有關(guān)。而Sandberg 等［12］發(fā)現(xiàn)吲哚美辛對(duì)穩(wěn)定的干骺端骨折影響較小，但對(duì)不穩(wěn)定的骨干骨折影響較大。

目前臨床上尚缺乏研究 NSAIDS 應(yīng)用與骨不連風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。已有的一些類似研究顯示NSADIS 應(yīng)用并不對(duì)骨折愈合產(chǎn)生不利影響。Sculean 等［15］的一項(xiàng)對(duì) 20 例的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，在試驗(yàn)中所采用的劑量下，羅非昔布沒(méi)有對(duì)牙周骨內(nèi)的骨缺損愈合產(chǎn)生影響，而本研究的局限在于樣本量過(guò)少，牙周骨缺損與四肢骨折愈合的過(guò)程也不完全一致。

Emily 等［34］對(duì)既往的病例對(duì)照和隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Meta 分析的結(jié)果顯示對(duì)于長(zhǎng)骨骨折，NSAIDS（主要是非選擇性 Cox 抑制劑雙氯芬酸鈉、酮洛酸、吲哚美辛等）暴露與骨不連風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而對(duì)于脊柱融合則沒(méi)有足夠證據(jù)表明 NSAIDS 暴露會(huì)增加骨不連風(fēng)險(xiǎn)；作者還發(fā)現(xiàn)低質(zhì)量的原始研究和增加的報(bào)道的骨不連風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。但該Meta 分析的結(jié)果受納入的原始研究（全部為病例對(duì)照及隊(duì)列研究）質(zhì)量的影響，尚需要更多的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

此外，臨床上應(yīng)用 NSAIDS 治療創(chuàng)傷或手術(shù)部位的異位骨化已有多年，被認(rèn)為有效［35］，有學(xué)者認(rèn)為這可能與NSAIDS 抑制成骨活動(dòng)相關(guān)，并據(jù)此推測(cè) NSAIDS 對(duì)骨折愈合不利。然而，異位骨化發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其與正常骨折愈合過(guò)程也并非一致［36］。

綜上所述，體外研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示 NSAIDS 可能對(duì)骨折愈合產(chǎn)生不利影響，增加骨不連的風(fēng)險(xiǎn)，但這些研究的結(jié)果尚存在一定爭(zhēng)議，同時(shí)，臨床研究及循證醫(yī)學(xué)也沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)表明 NSAIDS 會(huì)影響骨折愈合，將來(lái)尚需要更多的基礎(chǔ)研究闡明 NSAIDS 作用于骨折愈合過(guò)程的確切機(jī)制，以及設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究 NSAIDS 對(duì)骨折愈合的影響。因此，在現(xiàn)有的證據(jù)條件下，骨折不應(yīng)被認(rèn)為是 NSAIDS 應(yīng)用的禁忌證，但是，從臨床的角度考慮，應(yīng)將 NSAIDS 作為可能影響骨折愈合（甚至導(dǎo)致骨不連）的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用，充分考慮患者的全身及局部情況，注意控制其劑量和使用時(shí)間；而對(duì)于骨不連危險(xiǎn)因素較多（如局部血供破壞嚴(yán)重、吸煙、感染、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等）的患者，則須十分謹(jǐn)慎甚至避免使用。

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（本文編輯：王永剛）

Research progress of NSAIDS’ impact on the bone healing

LI Yi， FENG Fan， CAI Lin. Department of Orthopedics，Zhongnan Hospital of Wuhan University， Wuhan， Hubei， 430071， PRC

CAI Lin， Email： guke3559@aliyun.com

Non-steroid anti-inflammatory drugs（NSAIDS）have been ubiquitously used in the analgesia treatment of patients with bone fractures. However， many studies suggested that these drugs wound affect the normal bone healing process and even lead to nonunion， while others contradicted these results. This review focuses on the in-vitro， in-vivo and clinical studies on NSAIDS’ impact on the bone healing and tries to give a critical analysis of the literature.

Anti-inflammatory agents， non-steroidal； Fracture healing； Fractures， ununited； Review

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.08.010 中圖分類號(hào)：R683

430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院骨科

蔡林，Email: guke3559@aliyun.com

（2015-11-23）